Deel een Fibroblastgroeifactor 23 en osteoporose: bewijs van bank tot bed

Abstract

Osteoporose is een chronische slopende ziekte die wordt veroorzaakt door onevenwichtige botremodelleringsprocessen die de structurele integriteit van het bot aantasten. In de afgelopen tien jaar is het verband tussen fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) en osteoporose bestudeerd in zowel preklinisch als klinisch onderzoek. FGF23 is een van het bot afgeleide endocriene factor die de homeostase van mineralen reguleert via de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR's)/Klotho-complex. Deze receptoren komen tot uiting in de nier en de bijschildklier. Preklinische studies hebben het verband ondersteund tussen de lokale werking van FGF23 op de botremodelleringsprocessen. Bovendien suggereert klinisch bewijs met betrekking tot de effecten van FGF23 op botmassa en fragiliteitsfracturen mogelijke diagnostische en prognostische toepassingen van FGF23 in klinische contexten, met name bij ouderen en patiënten met chronische nierziekte. Er zijn echter inconsistente bevindingen en er zijn gebieden van onzekerheid die moeten worden onderzocht. Dit overzicht geeft een uitgebreide samenvatting en bespreekt preklinische en klinische rapporten over de rol van FGF23 bij osteoporose, met de nadruk op de lokale werking, in tegenstelling tot de systemische werking, van FGF23 op het bot. Huidige hiaten in kennis en toekomstige onderzoeksrichtingen worden ook voorgesteld om verder rigoureus onderzoek op dit belangrijke gebied aan te moedigen.

Trefwoorden

FGF23; osteoblast; osteoclast; biochemische merkers; botremodellering; osteoporose

Klik hier om te weten wat Cistanche is

Invoering

Osteoporose is een chronische slopende ziekte die wordt veroorzaakt door een onevenwichtigheid in botremodelleringsprocessen die botresorptie verkiezen boven botvorming. De structurele integriteit van het bot wordt gehandhaafd door ingewikkelde en onderling gerelateerde activiteiten van botvormende osteoblasten, botresorberende osteoclasten, fysisch-chemische omstandigheden die lokale matrixmineralisatie moduleren, en systemische minerale homeostase. De afgelopen tien jaar is het verband tussen fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) en osteoporose bestudeerd [1–4]. FGF23 is een van het bot afgeleide endocriene factor die de homeostase van fosfaat en vitamine D reguleert via de fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR's)/Klotho-complex. Deze receptoren komen tot expressie in de nier en de bijschildklier [5-7]. Het FGF{10}}gemedieerde mechanisme werkt samen met de klassieke calcium/fosfaat regulerende processen die worden aangestuurd door parathyroïdhormoon (PTH) en calcitriol (actieve vitamine D). Naast de systemische effecten van FGF23, hebben preklinische studies mechanistische inzichten onthuld in de lokale werking van FGF23 op botremodelleringsprocessen [8,9]. Bovendien rapporteerde steeds meer bewijs uit klinische onderzoeken het verband tussen FGF23, botremodellering en fragiliteitsfracturen bij ouderen, met of zonder achteruitgang van de nierfunctie. Deze recente vooruitgang in de inzichten met betrekking tot de effecten van FGF23 op minerale homeostase en botremodellering suggereren mogelijke klinische toepassingen van FGF23 in de klinische context. Er zijn echter inconsistente bevindingen en er zijn gebieden van onzekerheid die moeten worden onderzocht. Dit overzicht geeft dus een uitgebreide samenvatting van preklinische en klinische rapporten van de rol van FGF23 op osteoporose en chronische nierziekte - mineraal- en botziekte (CKD-MBD), met de nadruk op de lokale acties, in tegenstelling tot systemische acties, van FGF23 op de bot. Het mogelijke gebruik van FGF23 als biomarker voor osteoporose, CKD-MBD en voorspelling van fragiliteitsfracturen wordt ook besproken. Ten slotte worden ook de huidige hiaten in kennis en toekomstige onderzoeksrichtingen voorgesteld om verder rigoureus onderzoek op dit belangrijke gebied aan te moedigen.

Regulatie van FGF23-expressie

FGF23 wordt voornamelijk geproduceerd door osteoblasten en osteocyten [10-12]. In die celtypen wordt FGF23-expressie gestimuleerd door calcitriol (via de vitamine D-receptor [VDR]-signaalroute) en hyperfosfatemie (via de detectie van extracellulaire fosfaatniveaus gemedieerd door type III natriumafhankelijke fosfaattransporter [PiT2]) [9, 13] en FGFR1c [14]. Er zijn twee mogelijke mechanistische koppelingen van hoog extracellulair fosfaat (Pi) die de FGF23-secretie reguleren via FGFR1c- en PiT2-acties. Voor het eerste veronderstelde mechanisme kan Pi-afhankelijke stimulatie van de ERK / MAPK-route via FGFR1c GALANT3-expressie bevorderen, waardoor intacte FGF23 (iFGF23) -splitsing door O-glycosylering wordt voorkomen [14]. De mechanismen van FGFR1c-activering door extracellulair fosfaat blijven echter onduidelijk. Een andere studie stelde het mechanisme voor waarbij hoog extracellulair fosfaat inwerkt op osteocyten/osteoblasten via de PiT2-sensoren, waardoor iFGF23-niveaus in FAM20C worden verhoogd (bevorderen van FGF23-splitsing door fosforylering op de splitsingsplaats) en GALANT3-onafhankelijke mechanismen [13]. Bovendien was er geen significante verandering in Pi-afhankelijke FGF23-secretie wanneer de ERK/MAPK-route werd geremd. Het is mogelijk om te concluderen dat de fysiologische link tussen Pi-afhankelijke activering en FGF23-secretie grotendeels afhankelijk is van PiT2-actie via andere stroomafwaartse signaalroutes dan ERK/MAPK. Zoals besproken, moet het mechanistische begrip van Pi-afhankelijke FGF23-regulatie via PiT2-detectie nog worden onderzocht.

Cistanche-supplement

FGF23 effecten op minerale homeostase

Circulerend FGF23 werkt in op het FGFR's/Klotho-complex (in het bijzonder die welke de FGFR-subtypen 1, 3 of 4 bevatten) op proximale tubulaire niercellen [6] en bijschildkliercellen [7,15]. In de nier veroorzaakt het verhogen van de FGF23-spiegels hypofosfatemie en verlaagde calcitriolspiegels. In de proximale tubuli vermindert FGF23 de reabsorptie van fosfaat door de expressie van natriumafhankelijke fosfaat-cotransporter type II a (NaPi-2a) te onderdrukken [5,6,9]. Het metabolisme van vitamine D wordt ook streng gereguleerd door FGF23, dat 1 -hydroxylase omlaag reguleert en 24-hydroxylase omhoog reguleert in de proximale tubulaire cellen [5,6,9]. Dientengevolge remmen hypofosfatemie en verlaagde calcitriolspiegels de uit het bot afkomstige FGF23-secretie als een negatieve feedbackcontrole door VDR en extracellulaire fosfaatsignalering in het bot te verminderen. In de bijschildklier is PTH-regulatie een andere belangrijke route voor homeostase van botmineralen. De onderdrukking van PTH door FGF23 wordt voornamelijk gemedieerd door een Klotho-afhankelijk mechanisme via de MAPK/ERK-signaleringsroute [7,15] en een Klotho-onafhankelijk mechanisme via de calcineurine-signaleringsroute [16]. Hoewel FGF23 de productie en secretie van PTH aanzienlijk remt, blijven de dominante regulatoren van PTH-niveaus op circulerende vrije (geïoniseerde) calcium- en calcitriolniveaus, die worden gecontroleerd door de calcium-sensing receptor (CaSR) en de VDR in de bijschildklier [17, 18]. Vervolgens stimuleren lage calcitriolspiegels en hypocalciëmie veroorzaakt door toenemende FGF23-spiegels indirect de PTH-synthese en -afgifte in de bijschildklier via VDR en CaSR, waardoor de remmende werking van FGF23 wordt opgeheven. Verhoogd PTH kan dus het calciumverlagende effect van FGF23 compenseren door de calciumresorptie uit bot te verhogen [5]. De fysiologische acties van FGF23 op minerale homeostase zijn samengevat in figuur 1 en aanvullende materialen, tabel S1.

Figuur 1. FGF23-regulatie en zijn interactie met het traditionele paradigma van minerale homeostase FGF23 wordt voornamelijk geproduceerd door osteoblasten en osteocyten, die worden gestimuleerd door calcitriol via de VDR-signaalroute en hyperfosfatemie via detectie van extracellulaire fosfaatniveaus gemedieerd door PiT2 (dominante route) en FGFRlc. In proximale tubulaire cellen veroorzaakt de binding van FGF23 met het theaKlotho/FGFR-complex hypofosfatemie door NaPi{5}}a te remmen en de calcitriolspiegels te verlagen door het activeringsproces van vitamine D te onderdrukken. Verminderde calcitriol vermindert ook de opname van calcium en fosfaat uit het maagdarmkanaal. In bijschildkliercellen wordt de PTH-secretie dominant gecontroleerd door calcium te laten circuleren via CaSR, wat het remmende effect van FGF23 opheft. Verhoogd PTH induceert calciumresorptie uit het bot en veroorzaakt ook hypofosfatemie door de activiteit van NaPi te remmen. Bijgevolg zullen hypofosfatemie en verlaagde calcitriolspiegels fungeren als de negatieve feedbackcontrole van FGF23-productie door VDR-, PiT2- en FGFRlc-signalering te verminderen. Dit cijfer is gegenereerd met publicatie onder licentie van BioRender, Toronto, ON, Canada (overeenkomstnummer: VZ237SO181, 19 november 2021). Afkortingen: CaSR, Calcium-sensing receptor; EP, ExtracellulairaKlotho; ERK1/2, extracellulaire signaalgereguleerde kinasen; FL, aKlotho van volledige lengte; FGF23, fibroblastgroeifactor 23; FGFR, fibroblastgroeifactorreceptor; GALNT3, polypeptide N-acetyl.

Gezien het feit dat menselijke minerale homeostase grotendeels afhankelijk is van het nierverlies van nierfunctie bij CKD en ESRD, heeft het een significante invloed op minerale homeostase, waaronder hyperfosfatemie, hypocalciëmie en verlaagd calcitriol. Vervolgens stijgen de FGF23-spiegels vroeg en gestaag met de progressie van de nierfunctie in de vroege stadia van CKD als een fysiologische compensatie om de normale fosforbalans te behouden door de urinaire fosfaatuitscheiding te verbeteren in combinatie met indirect verhoogde parathyroïdhormoonspiegels en afnemende darmfosfor- en calciumabsorptie door verminderde calcitriol synthese. In de late stadia kan dit compensatiemechanisme onaangepast worden door het verlies van nierfuncties, wat resulteert in een progressief verhoogd FGF23-niveau, verlaagde calcitriolspiegels, hypocalciëmie en bijbehorende gevolgen zoals CKD-MBD van secundaire hyperparathyreoïdie. Overtollige FGF23-niveaus bij CKD/ESRD dragen ook rechtstreeks bij aan botremodellering en -mineralisatie. De details van de effecten van FGF23 op de pathogenese van CKD-MBD zullen later worden besproken.

Cistanche-poeder

Lokale effecten van FGF23 op osteoblast- en botvorming

Eerdere experimentele studies hebben aangetoond dat bot-afgeleide FGF23 botremodellering beïnvloedt. Onder fysiologische omstandigheden toonde een in vitro onderzoek van muisosteoblasten aan dat verhoogde FGF23-eiwitexpressie geassocieerd was met piekende osteoblastische activiteit en verhoogde ALP-botknobbeltjes. In dezelfde periode werd ook een verhoogde OPN-expressie waargenomen die mogelijk verband houdt met een verhoogde FGF23 [10]. Deze studie toonde ook aan dat toenemend calcitriol op een dosisafhankelijke manier FGF23-upregulatie en matrixmineralisatieremming veroorzaakte. Dit resultaat verhoogt de mogelijkheid dat FGF23 botmineralisatie reguleert door OPN-expressie te regelen. Deze bevindingen kwamen overeen met de resultaten van een andere in vitro studie die aantoonde dat het behandelen van MSC's van muizen met een fysiologische concentratie van FGF23 de differentiatie en activiteit van osteoblasten bevorderde door OC en ALP en OPN op een dosisafhankelijke manier te reguleren [12]. Remming van de FGF{12}}FGFRs-Klotho-route veroorzaakte verminderde vorming van osteoïdknobbels, verminderde expressie van osteoblastmarkers en OPN. Deze bevinding ondersteunt het bestaan ​​van een auto-/paracrien effect van FGF23 via het FGFRs-Klotho-complex.

Volgens recent preklinisch bewijs zijn auto-/paracriene effecten van FGF23 op botmineralisatie ontdekt in Klotho en op een calcitriol-onafhankelijke manier [19]. FGF23-actie op FGFR3 reguleerde indirect botmineralisatie door weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase (TNAP) te onderdrukken, terwijl calcitriol-VDR-actie OPN-transcriptie in osteoblasten direct verhoogde. Deze studie onthulde het mechanistische inzicht van de effecten van FGF23 op botmineralisatie via twee belangrijke spelers: pyrofosfaat (PPi) en anorganisch fosfaat, maar niet rechtstreeks via OPN-transcriptie. Volgens algemeen bewezen bewijs wordt PPi intracellulair gesynthetiseerd door ectonucleotide pyrofosfatase/fosfodiësterase 1 en 3 (ENPP1 en ENPP3) [20], vervolgens getransporteerd naar de extracellulaire matrix (ECM) via het transmembraaneiwit ANK [21]. PPi kan de vorming van hydroxyapatietkristallen remmen en afzetten op collageen type I [22,23]. Verhoogde niveaus van PPi in de ECM remmen daarom botmineralisatie via hetzelfde mechanisme als OPN-activiteit [24]. Bijgevolg wordt PPi in de ECM gehydrolyseerd tot anorganisch fosfaat door niet-weefselspecifieke alkalische fosfatase (TNAP) [25]. Anorganisch fosfaat is een hoofdbestanddeel van hydroxyapatietkristallen en een gevestigde stimulator van OPN-secretie door een onbekend mechanisme [26]. In deze studie vertoonde de suprafysiologische concentratie van FGF23 een remmend effect op de TNAP-activiteit via de FGFR{21}}ERK-route, waardoor de extracellulaire PPi toenam en de extracellulaire anorganische fosfaatconcentratie afnam, waardoor de OPN-expressie afnam ongeacht de Klotho-status. Bovendien werd de ALP-activiteit van gedifferentieerde osteoblasten van zowel wildtype als Klotho knock-out muizen significant onderdrukt door FGF23 op een dosisafhankelijke manier. Desalniettemin werd de Klotho-onafhankelijke FGF23-actie alleen gevonden onder de suprafysiologische toestand (20 keer het fysiologische FGF23-niveau). De bovengenoemde studie toonde aan dat het behandelen van MSC's van muizen met fysiologische concentraties van FGF23 osteoblastdifferentiatie en -activiteit bevorderde door dosisafhankelijk opwaartse regulering van OC en ALP, terwijl het knock-outmodel van Klotho de expressie van osteoblastische biomarkers in hetzelfde experiment niet veranderde [12 ]. Deze tegenstrijdige resultaten van de effecten van FGF23 op de differentiatie en activiteit van osteoblasten kunnen worden verklaard door de volgende verklaringen. Verhoogde osteoblastdifferentiatie en -activiteit op fysiologische FGF23-niveaus kan een reactie zijn op het verschuiven van de hermodelleringsbalans naar botvorming als gevolg van verminderde botmineralisatie. Een andere mogelijkheid is dat FGF23 bimodale effecten heeft in fysiologische en suprafysiologische omstandigheden. In fysiologische omstandigheden kan FGF23 werken via het FGFRs-Klotho-complex om osteoblastdifferentiatie en -activiteit te bevorderen, terwijl suprafysiologische FGF23-niveaus botvorming verminderen door botmineralisatie en osteoblastactiviteiten in een Klotho-onafhankelijke route te remmen. Deze resultaten suggereren mogelijke rollen van FGF23 bij botvorming, zoals geïllustreerd in figuur 2 en samengevat in aanvullende materialen, tabel S2.

Figuur 2. Regulatie van FGF23 en zijn autocriene/paracriene effecten op botvorming. In suprafysiologische omstandigheden werkt FGF23 rechtstreeks op FGFR3 op een Klotho-onafhankelijke manier, waardoor botvorming wordt geremd. Verhoogde FGF23 onderdrukt gedifferentieerde osteoblastactiviteit en TNAP-transcriptie, die vervolgens PPi-accumulatie in de ECM veroorzaakt en matrixmijnwerkers remt. realisatie. Onder fysiologische omstandigheden verlagen de acties van FGF23 op canonieke receptoren (FGFR's-Klothocomplex) ook TNAP, waardoor matrixmineralisatie afneemt. De opwaartse regulatie van osteoblastische markers bij deze aandoeningen kan echter worden veroorzaakt door de verschuiving van de hermodelleringsbalans naar botvorming of de directe werking van FGF23 via canonieke receptoren. Het symbool "?" en stippellijnen geven respectievelijk controversiële kwesties en onbekende mechanismen aan. Dit cijfer is gegenereerd met publicatie onder licentie van BioRender, Toronto, ON, Canada (overeenkomstnummer: VC237SOKSX19 november 2021). Afkortingen: BALP, specifieke bot alkalische fosfatase; FGF23, fibroblastgroeifactor 23; Pi, anorganisch fosfaat; PPi, Pyrofosfaat; Runx2, Runt-gerelateerde transcriptiefactor 2; TNAP, Weefsel niet-specifieke alkalische fosfatase; OC, osteocalcine.

Lokale effecten van FGF23 op osteoclasten en botresorptie

Twee studies evalueerden de associatie tussen FGF23 en osteoclasten [9,27]. Uit de eerste studie [9] resulteerde het stimuleren van VDR-signalering door calcitriol toe te voegen aan de kweekmedia in het VDR knock-out muis chondrocyt/osteoblast co-cultuurmodel in verlaagde FGF23 en een afwezigheid van RANKL-expressie zonder enige wijziging van andere osteoblastmarkers (OC , Runx2 en OPG). Daarentegen resulteerde het wild-type model in hetzelfde experiment in verhoogde RANKL-expressie en niet-significante verhoogde FGF23. FGF23-expressie was onveranderd in de wildtype of VDR knock-out osteoblastkweek. Deze bevindingen suggereren dat chondrocyten VDR-signalering FGF23-expressie reguleert, niet osteoblast VDR. Een afname van osteoclastogenese als gevolg van het ontbreken van VDR-signalering, resulterend in een toenemende verhouding tussen totaal botvolume en trabeculair bot in deze studie, zou kunnen worden gemedieerd door FGF23. De hypothese dat FGF23 mogelijk een stroomafwaartse effector is van de chondrocyten VDR-signaleringsroute die de RANKL-expressie beïnvloedt, vereist echter verdere bevestiging. De tweede in-vitro studie onderzocht rechtstreeks de associatie tussen FGF23 en osteoclasten in van menselijke monocyten afgeleide osteoclastculturen behandeld met FGF23 [27]. Deze studie toonde aan dat bifasische fysiologische FGF23-effecten via FGFR de vroege stadia van osteoclastogenese in menselijke monocyten remden, maar de osteoclast-gemedieerde botresorptie marginaal verhoogden. Het mechanistische verband tussen lokale FGF23-acties op de osteoclastbiologie blijft echter onduidelijk. Deze resultaten suggereren mogelijke rollen van FGF23 bij botremodellering door het reguleren van osteoclastogenese en osteoclast-gemedieerde botresorptie, zoals geïllustreerd in figuur 3 en samengevat in aanvullende materialen, tabel S2. De mechanistische link tussen verhoogde FGF23 en botremodellering die in deze preklinische onderzoeken werd gerapporteerd, leidde tot klinisch onderzoek naar de associatie tussen FGF23 en osteoporose bij ouderen, CKD of terminale nierziekte (ESRD) patiënten, die gewoonlijk verhoogde niveaus van FGF23 hebben, zoals later besproken.

Figuur 3. Regulatie van FGF23 en zijn autocriene/paracriene effecten op osteoclast- en botresorptie. Een afname van osteoclastogenese door downregulatie van RANKL-expressie kan worden gemedieerd door FGF23 via een onbekend mechanisme. De bifasische fysiologische effecten van FGF23 via FGFR op van menselijke monocyten afgeleide osteoclastkweken remmen de vroege stadia van osteoclastogenese van osteoclastvoorlopers, maar remden in aanzienlijke mate de door osteoclast gemedieerde botresorptie. De hypothese dat FGF23 de RANKL-expressie, osteoclastogenese en osteoclast-gemedieerde botresorptie kan beïnvloeden, vereist echter verdere bevestiging. Het symbool "?" en stippellijnen geven respectievelijk controversiële kwesties en onbekende mechanismen aan. Dit cijfer is gegenereerd met publicatie onder licentie van BioRender, Toronto, ON, Canada (Overeenkomstnummer: NS237SOEQK, 19 november 2021). Afkortingen: FGF23, Fibroblastgroeifactor 23; RANK, Receptoractivator van nucleaire factor-KB; RANKL, Receptoractivator van nucleaire factor-KB-ligand.

Cistanche-extract

De rol van FGF23 bij de pathogenese van postmenopauzale en leeftijdsgebonden osteoporose

Osteoporose wordt voornamelijk veroorzaakt door een onbalans in het remodelleringsproces. In de vroege stadia van postmenopauzale osteoporose veroorzaakt een tekort aan oestrogeen een toename van de RANKL-expressie, wat resulteert in een groter aantal en activiteit van osteoclasten, evenals gelijktijdige onderdrukking van osteoblastfuncties. Vervolgens veroorzaakte een snellere netto botresorptie dan botvorming een snel verlies van voornamelijk trabeculaire botmassa. Zoals eerder besproken, remt FGF23 botmineralisatie door TNAP te onderdrukken en resulteert dit in PPi-accumulatie in zowel fysiologische als suprafysiologische omstandigheden. Verhoogde FGF23 zou dus de netto negatieve hermodellering kunnen accentueren door botvorming te remmen. Hoewel sommige onderzoeken hebben aangetoond dat de fysiologische concentratie van verhoogde FGF23 geassocieerd was met verhoogde osteoblastdifferentiatie en vorming van botknobbels, zijn dit mogelijk geen directe acties van FGF23 op osteoblasten, maar kunnen ze een compenserende reactie zijn op de remming van botvorming. Het auto-/paracriene remmende effect van FGF23 wordt ook bevestigd door de studie die aangaf dat overmatige niveaus van FGF23 de ALP-activiteit in gedifferentieerde osteoblasten verlagen, terwijl de afwezigheid van FGF23-signalering resulteert in een Klotho-onafhankelijke, cel-autonome toename van ALP-activiteit. Bovendien kan FGF23 de botremodelleringsbalans reguleren door de vroege stadia van osteoclastogenese van osteoclastvoorlopers te remmen en door osteoclast gemedieerde botresorptie te bevorderen.

In de tweede langere fase (leeftijdsgebonden osteoporose) is de verminderde botkwaliteit het geleidelijke verlies van mineralen uit botten met veroudering, die ook worden beïnvloed door andere leeftijdsgerelateerde aandoeningen, zoals deconditionering of kwetsbaarheid, vitamine D-tekort en secundaire hyperparathyreoïdie. Een onevenwichtigheid van systemische mineraalhomeostase bij ouderen, met name verminderde nierfunctie, hyperfosfatemie, en leidde bovendien tot een toename van FGF23-secretie, resulterend in een progressieve afname van botmineralisatie. Desalniettemin worden botfragiliteit en fragiliteitsfracturen bij osteoporose beïnvloed door meerdere risicofactoren, waaronder genetische kenmerken, het niveau van gewichtdragende fysieke activiteit, voeding, roken, body mass index (BMI), gelijktijdige ziekten en medicijnen. Het gerapporteerde klinische bewijs voor een onafhankelijk verband tussen FGF23 en botfragiliteit bij postmenopauzale en leeftijdsgebonden osteoporose is hieronder uitgebreid samengevat.

Cistanche-capsules

De associatie tussen FGF23 en botfragiliteit bij ouderen

Zoals eerder besproken, hebben preklinische rapporten het mogelijke effect van FGF23 op de pathogenese van osteoporose aangetoond. Hoewel verhoogde FGF23 een veelbelovend remmend effect op botmineralisatie vertoonde in preklinische studies, was er onvoldoende ondersteunend klinisch bewijs om een ​​robuust oorzakelijk verband vast te stellen tussen FGF23 en BMD, wat een belangrijke voorspeller is van botfragiliteit. Het grote cohort mannen met osteoporose onthulde slechts een zwak verband tussen FGF23 en botmineraaldichtheid (BMD) dat afnam bij correctie voor mogelijke confounders, waaronder leeftijd, lengte, gewicht en roken [2]. Een andere studie bij mannen met osteoporose toonde ook aan dat de BMD van de femurhals niet significant veranderde in verschillende FGF23-kwartielen [28]. De studies bij postmenopauzale vrouwen vonden daarentegen dat FGF23 een sterke negatieve correlatie had met BMD [1] en een significante associatie met femorale BMD na correctie voor PTH, 25(OH)D en leptine [4]. Bovendien toonde een andere cross-sectionele studie bij osteoporosepatiënten, waarbij de meerderheid vrouwen zijn, een zwak onafhankelijk verband aan tussen hoge FGF23 en overleden microarchitectuur van het trabeculaire bot, maar niet corticaal bot [3]. Dit bewijs was echter onvoldoende om te bewijzen dat het verhogen van FGF23 een klinisch significant effect had op het verlagen van de BMD bij vrouwen. Het gebrek aan een onafhankelijke associatie tussen FGF23-niveau en leeftijdsgebonden osteoporose suggereert dat een autocrien/paracrien effect van FGF23 geen significante rol speelt in de pathogenese van leeftijdsgebonden osteoporose.

Referenties

1. Shen, J.; Fu, S.; Song, Y. Relatie van fibroblastgroeifactor 23 (FGF-23) serumniveaus met lage botmassa bij postmenopauzale vrouwen. J. Cel. Biochem. 2017, 118, 4454-4459. [Kruisreferentie] [PubMed]

2. Marsell, R.; Mirza, MA; Mallmin, H.; Karlsson, M.; Mellström, D.; Orwoll, E.; Ohlsson, C.; Jonsson, KB; Ljunggren, O.; Larsson, TE Relatie tussen fibroblastgroeifactor-23, lichaamsgewicht en botmineraaldichtheid bij oudere mannen. Osteoporose. Int. 2009, 20, 1167-1173. [Kruisreferentie] [PubMed]

3. Rupp, T.; Butscheidt, S.; Vettorazzi, E.; Oheim, R.; Barvencik, F.; Amling, M.; Rolvien, T. Hoge FGF23-waarden worden in verband gebracht met een verminderde microarchitectuur van het trabeculaire bot bij patiënten met osteoporose. Osteoporose. Int. 30, 2019, 1655-1662. [KruisRef]

4. Bilha, SC; Bilha, A.; Ungureanu, MC; Matei, A.; Florescu, A.; Preda, C.; Covic, A.; Branisteanu, D. FGF23 Beyond the Kidney: een nieuwe botmassaregulator in de algemene bevolking. Horm. metab. Res. 2020, 52, 298-304. [Kruisreferentie] [PubMed]

5. Shimada, T.; Kakitani, M.; Yamazaki, Y.; Hasegawa, H.; Takeuchi, Y.; Fujita, T.; Fukumoto, S.; Tomizuka, K.; Yamashita, T. Gerichte ablatie van Fgf23 toont een essentiële fysiologische rol aan van FGF23 in het fosfaat- en vitamine D-metabolisme. J Clin. Onderzoeken 2004, 113, 561-568. [Kruisreferentie] [PubMed]

6. Takeshita, A.; Kawakami, K.; Furushima, K.; Miyajima, M.; Sakaguchi, K. Centrale rol van het proximale tubulaire Klotho/FGF-receptorcomplex in FGF{1}}gereguleerd fosfaat- en vitamine D-metabolisme. Wetenschap. Rep. 2018, 8, 6917. [CrossRef]

7. Ben-Dov, IZ; Galitzer, H.; Lavi-Moshayoff, V.; Götz, R.; Kuro-o, M.; Mohammadi, M.; Sirkis, R.; Naveh-Veel, T.; Silver, J. De bijschildklier is een doelorgaan voor FGF23 bij ratten. J Clin. Onderzoeken 2007, 117, 4003-4008. [KruisRef]

8. Kawaguchi, H.; Manabe, N.; Miyaura, C.; Chikuda, H.; Nakamura, K.; Kuro-o, M. Onafhankelijke verslechtering van osteoblast- en osteoclastdifferentiatie bij klotho-muis die osteopenie met lage omzet vertoont. J Clin. Onderzoeken 1999, 104, 229-237. [KruisRef]

9. Masuyama, R.; Stockmans, ik.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Maes, C.; Carmeliet, P.; Bouillon, R.; Carmeliet, G. Vitamine D-receptor in chondrocyten bevordert osteoclastogenese en reguleert de productie van FGF23 in osteoblasten. J Clin. Onderzoeken 2006, 116, 3150-3159. [KruisRef]

10. Yoshiko, Y.; Wang, H.; Minamizaki, T.; Ijuin, C.; Yamamoto, R.; Suemune, S.; Kozai, K.; Tanne, K.; Aubin, JE; Maeda, N. Gemineraliseerde weefselcellen zijn een belangrijke bron van FGF23. Bot 2007, 40, 1565-1573. [KruisRef]

11. Mirams, M.; Robinson, BG; Metselaar, RS; Nelson, AE Bot als bron van FGF23: regulering door fosfaat? Bot 2004, 35, 1192-1199. [Kruisreferentie] [PubMed]

12. Li, Y.; Hij, X.; Olauson, H.; Larsson, TE; Lindgren, U. FGF23 beïnvloedt de bepaling van het lot van mesenchymale stamcellen. Kalk. Weefsel Int. 2013, 93, 556-564. [Kruisreferentie] [PubMed]

13. Bon, N.; Frangi, G.; Bron, S.; Guicheux, J.; Beck-Cormier, S.; Beck, L. Fosfaatafhankelijke FGF23-secretie wordt gemoduleerd door PiT2/Slc20a2. mol. metab. 2018, 11, 197-204. [KruisRef]

14. Takashi, Y.; Kosako, H.; Sawatsubashi, S.; Kinoshita, Y.; Ito, N.; Tsoumpra, MK; Nangaku, M.; Abe, M.; Matsuhisa, M.; Kato, S.; et al. Activering van niet-gebonden FGF-receptoren door extracellulair fosfaat versterkt de proteolytische bescherming van FGF23 door zijn O-glycosylering. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2019, 116, 11418–11427. [Kruisreferentie] [PubMed]

15. Krajisnik, T.; Björklund, P.; Marsell, R.; Ljunggren, O.; Akerström, G.; Jonsson, KB; Westin, G.; Larsson, TE Fibroblast-groeifactor-23 reguleert de expressie van bijschildklierhormoon en 1alfa-hydroxylase in gekweekte bijschildkliercellen van runderen. J. Endocrinol. 2007, 195, 125-131. [Kruisreferentie] [PubMed]

16. Olauson, H.; Lindberg, K.; Amin, R.; Sato, T.; Jia, T.; Götz, R.; Mohammadi, M.; Andersson, G.; Lanske, B.; Larsson, TE Bijschildklierspecifieke deletie van Klotho ontrafelt een nieuwe calcineurine-afhankelijke FGF23-signaleringsroute die PTH-secretie reguleert. PLoS Genet. 2013, 9, e1003975. [Kruisreferentie] [PubMed]

17. Kantham, L.; Quinn, SJ; Egbuna, OI; Baxi, K.; Boters, R.; Pang, JL; Pollak, MR; Goltzman, D.; Brown, EM De calcium-sensing receptor (CaSR) verdedigt tegen hypercalciëmie onafhankelijk van de regulering van de secretie van parathyroïdhormoon. Ben. J. Fysiol. Endocrinol. metab. 2009, 297, E915-E923. [KruisRef]

18. Ferrè, S.; Hoenderop, JGJ; Bindels, RJM Detectiemechanismen betrokken bij Ca2 plus en Mg2 plus homeostase. Nier Int. 2012, 82, 1157-1166. [KruisRef]

19. Murali, SK; Roschger, P.; Zeitz, U.; Klaushofer, K.; Anddrukhova, O.; Erben, RG FGF23 reguleert botmineralisatie op een 1,25(OH)2D3- en Klotho-onafhankelijke manier. J. Botmineraal. Res. 2016, 31, 129-142. [KruisRef]

20. Mackenzie, NCW; Zhu, D.; Milne, EM; kan niet Hof, R.; Maarten, A.; Quarles, DL; Millan, JL; Farquharson, C.; MacRae, VE veranderde botontwikkeling en een toename van FGF-23-expressie in Enpp1-/−-muizen. PLoS EEN 2012, 7, e32177. [KruisRef]

21. Ho, AM; Johnson, MD; Kingsley, DM De rol van het ank-gen van de muis bij de beheersing van weefselverkalking en artritis. Wetenschap 2000, 289, 265-270. [Kruisreferentie] [PubMed]

22. Russell, RG; Bisaz, S.; Donath, A.; Morgan, DB; Fleisch, H. Anorganisch pyrofosfaat in plasma bij normale personen en patiënten met hypofosfatasie, osteogenesis imperfecta en andere botaandoeningen. J Clin. Onderzoeken 1971, 50, 961-969. [Kruisreferentie] [PubMed]

23. Lieben, L.; Masuyama, R.; Torrekens, S.; Van Looveren, R.; Schrooten, J.; Baatsen, P.; Lafage-Proust, MH; Dresselaers, T.; Feng, JQ; Bonewald, LF; et al. Normocalciëmie wordt gehandhaafd bij muizen onder omstandigheden van calciummalabsorptie door vitamine D-geïnduceerde remming van botmineralisatie. J Clin. Onderzoeken 2012, 122, 1803-1815. [Kruisreferentie] [PubMed]

24. Yuan, Q.; Jiang, Y.; Zhao, X.; Sato, T.; Densmore, M.; Schüler, C.; Erben, RG; McKee, MD; Lanske, B. Verhoogd osteopontine draagt ​​bij aan de remming van botmineralisatie bij FGF{1}}deficiënte muizen. J. Bone Miner. Res. Uit. J. Am. Soc. Bot mineraal. Res. 2014, 29, 693-704. [Kruisreferentie] [PubMed]

25. Murshed, M.; Harmey, D.; Millan, JL; McKee, MD; Karsenty, G. Unieke co-expressie in osteoblasten van breed tot expressie gebrachte genen verklaart de ruimtelijke beperking van ECM-mineralisatie tot op het bot. Genen Dev. 2005, 19, 1093-1104. [Kruisreferentie] [PubMed]

26. Addison, WN; Azari, F.; Sørensen, ES; Kaartinen, MT; McKee, MD Pyrofosfaat remt de mineralisatie van osteoblastculturen door zich te binden aan mineralen, osteopontine opwaarts te reguleren en activiteit van alkalische fosfatase te remmen. J. Biol. Chem. 2007, 282, 15872-15883. [KruisRef]

27. Allard, L.; Demoncheaux, N.; Machuca-Gayet, I.; Georgess, D.; Coury-Lucas, F.; Jurdic, P.; Bacchetta, J. Bifasische effecten van vitamine D en FGF23 op menselijke osteoclastbiologie. Kalk. Weefsel Int. 2015, 97, 69-79. [KruisRef]

28. Laan, NO; Parimi, N.; Corr, M.; Yao, W.; Cauley, JA; Nielson, CM; Ix, JH; Kado, D.; Orwoll, E. Associatie van serum fibroblast groeifactor 23 (FGF23) en incidentele fracturen bij oudere mannen: de Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) studie. J. Bone Miner. Res. 2013, 28, 2325-2332. [KruisRef]

Wachiranun Sirikul 1, Natthaphat Siri-Angkul 2,3,4, Nipon Chattipakorn 2,3,4 en Siriporn C. Chattipakorn 2,4,5,

1 Department of Community Medicine, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailand; wachiranun.sir@cmu.ac.th

2 Neurophysiology Unit, Cardiac Electrophysiology Research and Training Center, Faculteit der Geneeskunde, Universiteit van Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailand; natthaphat.s@cmu.ac.th (NS-A.); nipon.chat@cmu.ac.th (NC)

3 Cardiac Electrophysiology Unit, Afdeling Fysiologie, Faculteit der Geneeskunde, Universiteit van Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailand

4 Centre of Excellence in Cardiac Electrophysiology Research, Chiang Mai University, Chiang Mai 50200, Thailand

5 Afdeling Orale Biologie en Diagnostische Wetenschappen, Faculteit der Tandheelkunde, Universiteit van Chiang Mai, Chiang Mai 50200, Thailand