Deel Ⅲ Therapeutische anabole en antikatabole voordelen van natuurlijke Chinese medicijnen voor de behandeling van osteoporose

Voor meer informatie:ali.ma@wecistanche.com

Terug naar deel

In vivo studies met knaagdiermodellen van postmenopauzale door oestrogeendeficiëntie geïnduceerde osteoporose hebben aangetoond dat:Cistanches deserticola-extract(CDE) zou therapeutische voordelen kunnen bieden voor de behandeling van osteoporose (Liang et al., 2011; Liang et al., 2013). Bevindingen wijzen erop datCistanche Deserticola-extractzou dosisafhankelijk de femorale BMD en BMC bij OVX-ratten kunnen verbeteren en de biomechanische femurparameters van belasting en automatische breuk kunnen verbeteren, inclusief maximale belasting, maximale verplaatsing en stress (Liang et al., 2011). In vergelijking met OVX-ratten,Cistanche Deserticola-extract-behandelingsratten vertoonden biochemische verschillen, waaronder verlaagde bloedcalcium-, zink- en koperspiegels (Liang et al., 2011). Verder in vivo onderzoek van de moleculaire mechanismen achter het antiosteoporose-effect van CDE geeft aan dat de verzwakking van botdegeneratie geassocieerd is met de regulatie van genen die betrokken zijn bij botmetabolisme, waaronder Smad1, Smad5, TGF- 1 en TIEG1 (Liang et al., 2013). Bovendien geeft in vivo onderzoek van de effecten van CD-verbinding, Cistanoside, op OVX-ratten aan dat:Cistanche Deserticolakan zowel osteogene als antiosteoclastische eigenschappen bevatten (Xu et al., 2017). Naast het verhogen van de botsterkte, BMD en het verbeteren van de trabeculaire microstructuur,Cistanosidekan ook de activiteit van botresorptiemarkers, waaronder TRAP, DPD en cathepsine K, verminderen (Xu et al., 2017). Deze effecten lijken te worden gemedieerd door neerwaartse regulatie van TNF-receptor-geassocieerde factor 6 (TRAF6), die stroomafwaarts zowel de inactivatie van NF-KB, om osteoclastactiviteit te remmen, als de stimulatie van de PI3K/Akt osteogene route (Xu et al., 2017).

Epimedium brevicornum Maxim

Epimedium brevicornum Maxim (EBM, "Yin Yang Huo") is een zeer populair natuurlijk medicijn dat traditioneel al duizenden jaren wordt gebruikt voor de behandeling van botziekten, zwangerschap en gonadisfunctie in de Chinese geneeskunde. Het kon postmenopauzale symptomen verlichten en osteoporose en andere ziekten van botverlies remmen, terwijl er weinig hyperplastische effecten op de baarmoeder werden gevonden. Deze antiosteoporotische effecten kunnen verband houden met de oestrogene eigenschappen door de intrinsieke fyto-oestrogenen, waaronder enkele van deflavonoïden, lignanen, sterolen, enz. (Wang et al., 2007; Xu et al., 2016). In de systeemfarmacologiestudie zijn er 77 componenten in Epimedium met de analoge structuur als oestrogeen (Xu et al., 2016). Veel van deze fyto-oestrogene verbindingen hebben de gunstige effecten om osteoporose te remmen, waaronder icariin, epimedin A, epimedin B, epimedin C, acaricide II en icariin, epimedoside C, baohuoside I, baohuoside II, enz. (Meng et al., 2005; Huang et al., 2007; Zhai et al., 2013; Liu et al., 2014b; Wang et al., 2016b; Liu et al., 2017b). Van deze ingrediënten is icariin de belangrijkste verbinding van Epimedium brevicornum Maxim. Nu zijn er veel onderzoeken en recensies geweest die zich richtten op de anabole en antikatabole effecten. Bepaalde onderzoeken hebben aangetoond dat icariin betere antiosteoporotische effecten heeft dan andere verbindingen (Ma et al., 2011; Wang et al., 2018). Deze review zou nadrukkelijk de potentiële effecten introduceren van icariin voor de behandeling van osteoporose, vertegenwoordigd voor Epimedium brevicornum Maxim.

Flavonoïde

Klik naar Cistanche NZ

Icariin, een geprenyleerd flavonolglycoside, was een van de belangrijkste effectieve verbindingen in Epimedium. Met het instinct oestrogeen biosynthetische effect (Yang et al., 2013), had het potentiële osteogene en anti-osteoclastogene effecten in vitro en in vivo, en antiosteoporotische effecten in klinische.

Recente in vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat icariin de ALP-activiteit, osteogene differentiatie en de rijping en mineralisatie van MSC's en osteoblasten, waaronder hFOB 1.19-cellen, MC3T3-E1, UMR 106-cellen, zou kunnen verbeteren (Chen et al., 2007b; Mok et al., 2010; Fan et al., 2011; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012). Icariin zou ook een uitgesproken vermogen kunnen hebben om de differentiatie van osteoblasten te bevorderen, zelfs bij afwezigheid van dexamethason (Ma et al., 2013). Dienovereenkomstig was de mRNA-expressie van osteogenese-gerelateerde genen, waaronder COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 en OPG/RANKL-verhouding significant verhoogd (Xiao et al., 2005; Zhao et al., 2008; Hsieh et al., 2010; Ma et al., 2011; Bian et al., 2012; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012; Li et al., 2013b). Uit extra onderzoeken bleek dat behandeling met icariïne de activering van ERK-, JNK- en p38-kinase aanzienlijk zou kunnen induceren, en dat hun respectievelijke remmers de door icariïne gestimuleerde osteogene effecten dramatisch zouden verzwakken. Je et al. ontdekte dat uitputting van TAZ (de transcriptionele co-activator met PDZ-bindend motief) de bevorderende proliferatie en osteogene differentiatie veroorzaakt door icariin-behandeling significant zou kunnen blokkeren (Ye et al., 2017). Deze onderzoeken wezen op de betrokkenheid van Wnt/-catenine-BMP2, Notch, MAPK en RhoA-TAZ-signaalroutes bij de osteogene effecten van icariin (Song et al., 2013; Wu et al., 2015a; Ye et al., 2017 ). Bovendien zou het osteogene differentiatievermogen van BMSC's van OVX-ratten aanzienlijk worden verminderd in vergelijking met dat in de schijnoperatiegroep. Terwijl behandeling met icariin zou kunnen werken om de osteogene differentiatie en mineralisatie via de oestrogeenroute te beschermen en te verhogen (Luo et al., 2015). Icariin zou ook de celcyclus van osteoblasten kunnen beschermen en hun apoptose, veroorzaakt door oxidatieve stress, kunnen onderdrukken. Er was minder productie van reactieve zuurstofsoorten en malondialdehyde, en meer superoxide-dismutase-activiteit bij de behandeling van icariin (Liu et al., 2012a). Daarom zou icariin potentiële osteogene differentiatie van de cellen in hypoxische omstandigheden effectief kunnen behouden, met de verhoogde niveaus van RUNX-2, OSX en BMP-2 genexpressie, en de functies van ALP-activiteit en gemineraliseerde knobbeltjes (Liu et al., 2012a).

Icariin stimuleerde niet alleen osteogene differentiatie, maar onderdrukte ook de osteoclastogenese en remde de activiteit van botresorptie in vivo. Er werd gevonden dat icariin de proliferatie en differentiatie van hemopoëtische cellen, die zich tot osteoclasten zouden kunnen ontwikkelen bij een concentratie van 10 mM, effectief kon beheersen. Met de blootstelling aan icariin bleken de TRAP-positieve multinucleaire cellen minder te zijn. De gevormde botresorptieputten werden geremd en de osteoclastogenese-gerelateerde expressies van TRAP-, RANK- en CTR-genen werden gecontroleerd door icariin (Chen et al., 2007a). Huang rapporteerde dat icariin de botresorptiefuncties van osteoclasten zou kunnen onderdrukken via de aandoening op cytosolisch vrij calcium, actineringen en het genereren van superoxide (Huang et al., 2007). De positieve activiteiten van TRAcP en de activiteiten van osteoclastenvorming en botresorptie gestimuleerd door LPS werden verminderd door icariin. Dienovereenkomstig werden de synthese van cyclo-oxygenase type -2, prostaglandine E2, hypoxie-induceerbare factor -1 en de activering van p38 en JNK geremd (Hsieh et al., 2011). Bovendien zou icariin door Ti-deeltjes gestimuleerde toename van RNA-expressies van de RANKL, CTSK, TRAcP en MMP9 in RAW264.7-cellen kunnen remmen. De expressies van IL-1 en TNF- waren verhoogd, geïnduceerd door Ti-deeltjes van RAW264.7-cellen waren ook geremd (Cui et al., 2014). Deze experimenten wijzen op de mogelijke remmende effecten van icariin op de preventie van inflammatoire botverliesziekten.

In vivo-onderzoeken met OVX-ratten, deflavonoïdenbehandeling met Epimedium Brevicornum zou de serum-osteocalcinespiegel kunnen verhogen en de TRAcP kunnen verlagen in vergelijking met onbehandelde ratten. Het micro-CT-resultaat gaf aan dat de parameters van BMD, BV/TV, Conn.D en andere vergelijkbare indicatoren inflavonoïden-behandelde OVX-ratten waren duidelijk beter. De histomorfometrische botparameters van OS/BS, MAR en BFR/BS waren verbeterd. Bij mechanisch testen zou de OVX de reductie van de faalkracht induceren. Het werd echter effectief geremd door:flavonoïdenbehandeling. Hoewel er geen toename van het baarmoedergewicht werd gevonden tijdens de voortgang van de behandeling (Zhang et al., 2006; Peng et al., 2009; Liang et al., 2012). Uit de experimenten in vivo met C57BL/6-muizen bleek dat icariin verminderde BMD en botsterkte in het dijbeen kon voorkomen door oestrogeendeficiëntie na ovariëctomiechirurgie (Mok et al., 2010). De verhouding van OPG/RANKL-expressie in het scheenbeen is verbeterd (Mok et al., 2010). In het OVX-rattenexperiment verbeterden oraal behandelde ratten met icariin in een concentratie van 125 mg/kg lichaamsgewicht de activiteit van botmineralisatie en -vorming, waardoor hogere BMD, biomechanische en histopathologische parameters werden verkregen. En de verlaagde concentraties van Ca2 plus, P en E2 in het serum werden voorkomen (Nian et al., 2009). In de glucocorticoïd-geïnduceerde osteoporose (GIOP) modelstudie, verminderde icariin significant de botverslechtering, minder BMD, hypocalciëmie en hypercalciurie van de glucocorticoïd-positieve groep. Het niveau van botvorming van ALP, calcium, OCN en fibroblastgroeifactor-23 in serum was verhoogd. De botresorptiemarkers van carboxyterminale collageenverknopingen, C-terminaal telopeptide van type I collageen en TRAP waren verminderd (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). De antiosteoporotische effecten van icariin werken mogelijk via betrokkenheid van de ERK, PI3K/Akt/GSK3b/-catenine geïntegreerde signaalroutes (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Liu et al. ontdekte dat icariin gunstige effecten had op osteoporotische ratten via de remming van peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor (PPAR) en Notch2-mRNA-expressie (Liu et al., 2017a). En Ma et al. ontdekte dat icariin een therapeutisch medicijn lijkt te zijn om door glucocorticoïden geïnduceerd botverlies te beheersen via de activering van microRNA-186-gemedieerde onderdrukking van cathepsine K (Ma et al., 2018). Bovendien zou icariin de door deeltjes geïnduceerde botresorptie aanzienlijk kunnen verminderen door de vorming van osteoclasten te onderdrukken (Shao et al., 2015). Orale toediening van icariin verbeterde het vermogen tot botvorming met een hogere BMD in het geregenereerde botgebied tijdens de distractieosteogenese van de onderkaak, wat aangeeft dat icariin een potentieel geneesmiddel zou kunnen zijn dat het beloop zou kunnen verkorten en de activiteit van distractieosteogenese zou kunnen verbeteren (Wei R. et al., 2011).

Klinisch toonde een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie aan dat deflavonoïdenbehandeling (met de verbindingen icariin, daidzeïne en genisteïne in Epimedium) bezat het gunstige vermogen om ernstig botverlies bij postmenopauzale vrouwen te remmen. Met behandeling kon de BMD na 12 en 24 maanden worden gehandhaafd. Er werden echter geen significante veranderingen in serumoestradiol of baarmoederweefsel gevonden, wat wijst op de veiligheid van het endometrium tijdens de toepassing (Zhang et al., 2007a).

Daarom zou icariin, het hoofdbestanddeel van E. brevicornum, kunnen werken als een potentieel nuttig geneesmiddel om de onbalans van het botmetabolisme te beïnvloeden door osteogenese te verhogen en botresorptie te remmen. Wat nog belangrijker is, ondanks het lage aantal klinische onderzoeken met verbindingen in de Chinese geneeskunde, en drie soorten:flavonoïdenin de met Epimedium behandelde groep heeft het effectief de antiosteoporotische effecten van Epimedium Brevicornum Maxim klinisch aangetoond. Talrijke studies in deze review, gebaseerd op osteoporotische diermodellen, osteoblasten en osteoclastencellen, hebben diepgaand en consequent de mogelijke effecten en mechanismen bevestigd waarmee icariin het botmetabolisme reguleert om osteoporose te behandelen. Bovendien is klinisch onderzoek van hoge kwaliteit nodig om de antiosteoporotische effecten van de enkelvoudige verbinding te testen en hun representatieve effecten te vergelijken.

Pueraria montana (Lour.) Merr

Het Chinese kruid van Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") wordt al sinds de oudheid gebruikt voor de dagelijkse voeding en medicijnen in China en andere Aziatische landen. Omdat het een klassiek en antioxidant middel is, had het recenter voordelen voor de behandeling van angina pectoris en hypertensie (Yang et al., 2010b; Tan et al., 2017), neurologische gezondheid (Gao et al., 2009), bloedglucose homeostase (Prasain et al., 2012) en botmetabolisme (Manonai et al., 2008).

Puerarin is een actieve en beroemde isoflavonverbinding die wordt gewonnen uit de klassieke Chinese geneeskunde P. Montana. Puerarin-behandeling met intragastrische toediening beschermde tegen de verlaagde niveaus van BMD en BMC, en de slechte structuur van femur-trabeculair bot bij ovariëctomie ratten werd verbeterd (Wang et al., 2012a). In de in vivo studie met een osteoporotisch model met orchidee-ectomie (ORX) was de BMD van het dijbeen significant verlaagd. PM-behandeling van dieetinname verminderde effectief de verminderde BMD, en de analyse van de femorale metafyse gaf aan dat PM de niveaus van BV / TV en trabeculair aantal significant verlaagde. En de verbetering van trabeculaire scheiding in ORX-muizen werd hersteld (Wang et al., 2005; Yuan et al., 2016). In het experiment met natuurlijke menopauzale apen kon de behandeling van 1000 mg/kg lichaamsgewicht Puerarin-poeder gedurende 16 maanden het verlies van corticaal bot aanzienlijk verlichten. En de botomzettingsniveaus van serum ALP en osteocalcine waren verlaagd (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-xyloside (PXY), een van de belangrijkste isoflavonen van de P. Montana, had de gunstige effecten om de niveaus van calcium, fosfor, ALP-activiteit en OPG te verbeteren die waren afgenomen na OVX-chirurgie bij ICR-muizen serum. De destructieve dijbeenbeenweefsels van vergrote beenmergholte en dun trabeculair bot werden verlicht met PXY-behandeling. Dienovereenkomstig verbeterde PXY de proliferatie van osteoblasten effectief via de verbetering van de expressie van de OPG / RANKL-verhouding (Li et al., 2016b).

In de vitro-studie zou Puerarin de proliferatie en differentiatie van osteoblastcellen kunnen stimuleren en verbeteren (Wang et al., 2013a; Wang et al., 2014). De stimulatie van osteoprotegerine en remming van de productie van RANKL en interleukine-6 kan werken via de klassieke oestrogeenresponselement (ERE)-route in MG-63-cellen (Wang et al., 2014). En de expressie van OPG-mRNA werd verhoogd door Puerarin in MC3T3-E1-osteoblastcellen (Yuan et al., 2016). Puerarin in een dosis van 2.5-100 µM zou de groei van menselijke BMSC's concentratieafhankelijk verhogen (Lv et al., 2015). De osteoblastische rijping zou worden gestimuleerd met de verhoogde ALP-activiteit, evenals de vorming van gemineraliseerde knobbeltjes door Puerarin (Wang et al., 2012a; Lv et al., 2015; Zeng et al., 2018). De signaalroutes van klassieke ER, MAPK en Wnt/-catenine waren betrokken bij de osteogenese en botvormingseffecten gestimuleerd door Puerarin-behandeling (Wang et al., 2012a). Lv, et al. ontdekte dat de osteogenese-markerexpressies van Runx2, osterix en osteocalcine werden verbeterd via de verhoogde productie van stikstofmonoxide en het gehalte aan cyclisch guanosinemonofosfaat in hBMSC's (Lv et al., 2015). En Zeng et al. meldde dat de expressie van tijdelijk receptorpotentieel Melastatine 3 (TRPM3) en miR‐204 waren verminderd en de activering van Runx2 werd bevorderd na behandeling met puerarin in MC3T3‐ E1 osteoblastische cellen (Zeng et al., 2018). Bovendien verzette Puerarin zich tegen de apoptose van menselijke osteoblastcellen, geïnduceerd door cisplatine of in serumvrije omstandigheden. De expressie van Bcl-xL en Bcl -2 was opwaarts gereguleerd en Bax is afgenomen via de activering van MEK / ERK en PI3K / Akt-signalering (Liu et al., 2013; Wang et al., 2013a).

PM zou ook de vorming van osteoclasten in vitro kunnen remmen. Pueraria Montana-extract (PME) zou dosisafhankelijk differentiatie en vorming van osteoclasten uit de voorlopercellen kunnen remmen. Consistent werd de expressie van osteoclastdifferentiatiemarkers, waaronder c-Fos- en NFATc1-genen, gedownreguleerd (Park et al., 2017). MAPK-activiteit geïnduceerd door RANKL was ook effectief geremd door PME-behandeling (Park et al., 2017). In het vitro-experiment met RAW 264.7-cellen verminderde PM de vorming van TRAP-positieve cellen, geïnduceerd door de stimulatie van RANKL. Dienovereenkomstig werd de mRNA-expressie van RANKL geremd (Yuan et al., 2016)

Deze resultaten suggereren sterk dat P. Montana zou kunnen werken als zowel effectieve promotors van osteogenese als remmer van RANKL-geïnduceerde osteoclastogenese, en het lijkt erop dat de isoflavonverbindingen van Puerarin en PXY de osteogenese sterk bevorderen in de in vivo en in vitro studies. Zelfs Pueraria Montana kan een potentieel therapeutisch middel zijn voor de behandeling van ziekten van botverlies, terwijl de definitieve extracten van PM om osteoclastogenese te remmen nog niet goed bekend en bestudeerd waren. Verder onderzoek is nodig om de bioactieve verbindingen van CM te karakteriseren die anti-katabolische of anabole voordelen hebben voor de behandeling van osteoporose, en hun moleculaire mechanismen die de antiosteoporotische effecten verschaffen.

Salvia miltiorrhiza Bunge

Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, "Dan Shen") is algemeen en klassiek gebruikt in de klinische praktijk en in de klinische praktijk voor de behandeling en preventie van vaatziekten in de lever en het hart, evenals algemeen gebruikt voor de behandeling van traumawonden en fracturen en het corrigeren van bloed stasis in TCM vanwege zijn antioxiderende eigenschappen (Chen et al., 2017b; Zhang et al., 2017a; Chen et al., 2019b). De toepassing van Salvianolaat, Salvianolzuur B op de behandeling van osteoporose is diepgaand bestudeerd (Guo et al., 2014).

Salvianolaat zou het metabolisme van botten kunnen reguleren bij met glucocorticoïden behandelde lupus-gevoelige muizen. Lupus-muizen hebben meestal een duidelijk botverlies en verslechtering als gevolg van een onbalans in botvorming en -resorptie. Behandeling met glucocorticoïden zou hun botvorming sterk beperken. Na de behandeling verhoogde Salvianolaat de trabeculaire eigenschappen van BV/TV, Conn.D en Tb. Th, en verlaagde het SMI-getal in zowel de onbehandelde als met GC behandelde lupusmuizen. De mechanische parameters van uiteindelijke botbelasting, vloeibelasting en stijfheid bij behandelde lupusmuizen waren significant verbeterd (Liu et al., 2016). Dienovereenkomstig was de botresorptiemarker van serum-TRAcP neerwaarts gereguleerd en was het OPG-niveau verhoogd. De expressie van RANKL, IL-6, ROS en PPAR werd geremd, terwijl de Runx2-expressie bij de muizen was verhoogd. Deze resultaten gaven aan dat behandeling met salvianolaat het botmetabolisme significant beïnvloedde om botverlies bij lupusmuizen te remmen (Liu et al., 2016). De verbinding van salvianolzuur B zou door glucocorticoïden geïnduceerde verminderde BMD, botsterkte en ernstige architectuur kunnen voorkomen en zou de botvormingssnelheid en de lokale microcirculatie effectief kunnen verbeteren met meer capillaire dilatatie (Cui et al., 2012).

Er zijn veel verbindingen in S. miltiorrhiza die pro-osteogenese-eigenschappen hebben, waaronder wateroplossing, salvianzuur A, salvianzuur B, tanshinol en tanshinone IIA. De wateroplossing van Salvia miltiorrhiza verbeterde de bothermodellering door de genexpressie van ALP, OCN en OPG te verbeteren (Chin et al., 2011). Salvianolzuur A beschermde het botmetabolisme tegen ernstige stoornissen door de stimulatie van osteogenese en de depressie van adipogenese veroorzaakt door prednison (Cui et al., 2009). Er werd gemeld dat salvianolzuur B de potentie had om de ALP-activiteit van osteoblastische cellen te stimuleren (Liu et al., 2007). Het zou ook de differentiatie van BMSC's kunnen beschermen en de osteoblastactiviteiten kunnen verhogen via de toename van Runx2-mRNA-expressie, zelfs bij blootstelling aan glucocorticoïde. De glucocorticoïde-geassocieerde adipogene differentiatie werd verminderd door de regulatie van PPAR-mRNA-expressie (Cui et al., 2012). In het Vivo-onderzoek met het tibiafractuurmodel bij ratten kon salvianolzuur B de genezing van breuken in een vroeg stadium versnellen, omdat de callusgroei in het gebroken bot significant groter was in de met salvianolzuur B behandelde groep. En het serum ALP-niveau van de fractuurratten was verhoogd in week 1 en 3 na de fractuur. Deze bevindingen geven aan dat salvianolzuur B een potentiële kandidaat is voor de behandeling van botbreuken en osteoporose door effecten op botvorming te bevorderen (He en Shen, 2014). In een ander experiment met zebravissen in vivo, had blootstelling aan dexamethason een reeks ernstige stoornissen in de botvorming, botmassa en osteoblast-specifieke genen. Terwijl Tanshinol de botvorming en botmassa beschermend bevorderde via de remming van oxidatieve stress, en de osteoblast-specifieke genenexpressie van Runx2, osteocalcine, ALP en osterix werden gestimuleerd (Luo et al., 2016). Bovendien blokkeerde Tanshinone IIA de apoptose van osteoblasten geïnduceerd door glucocorticoïden via de remming van de Nox4-afgeleide activiteiten van reactieve zuurstofsoorten tot overexpressie (Li et al., 2015a). En Tanshinone IIA verbeterde de differentiatie van C2C12-cellen tot osteoblasten door de signaalroutes van p38, BMP2 / Smad en Runx2 te activeren (Kim en Kim, 2010). Het zou ook de osteogene differentiatie van menselijke parodontale ligamentstamcellen kunnen verbeteren door de activering van zowel ERK als Runx2 te verbeteren (Liu et al., 2019).

In het in vivo onderzoek waren na SMB-behandeling met een concentratie van 5 g/kg gedurende 14 weken de onevenwichtige niveaus van serum ALP, OPG, TRAcP en RANKL van OVX-ratten verminderd. De verminderde BMD en botsterkte werden geremd en de aangetaste botmicrostructuren werden verbeterd. Bovendien was de verminderde expressie van p‐LRP6, IGF‐1, ALP en OPG verbeterd. Terwijl de verhoogde expressie van RANKL en CTSK in de tibia's en dijbenen van OVX-ratten effectief werd geremd door SMB-behandeling (Liu et al., 2018). Tanshinone VI, gewonnen uit de wortel van S. miltiorrhiza, zou de differentiatie van osteoclasten en botresorptie sterk kunnen remmen door de vorming van de actinering te verstoren. Tanshinone VI lijkt osteoclastdifferentiatie te voorkomen door de downregulatie van RANKL-expressie (Nicolin et al., 2010). Kwak et al. rapporteerde dat Tanshinone IIA de osteoclastdifferentiatie van de voorlopers remde via de neerwaartse regulatie van RANKL-geïnduceerde hoge niveaus van c-Fos en NFATc1 (Kwak et al., 2006). Bovendien, in het natuurlijke drugscreening-experiment, hadden misschien tanshinone 1, cryptotanshinone en 15, 16-dihydrotanshinone I diterpenoïden en andere onbekende verbindingen een synergetisch effect met tanshinone, met de anti-osteoclastogenese-effecten door de vorming en functie van TRAP te verminderen -positieve multinucleaire osteoclasten (Lee et al., 2005; Kim et al., 2008).

Deze studies benadrukken de antiosteoporotische effecten van S. miltiorrhiza in vivo en in vitro. De meeste verbindingen van S. miltiorrhiza, waaronder salvianolaat, salvianzuur A, salvianzuur B, tanshinol en tanshinone IIA, enzovoort, hebben potentiële antiosteoporose-effecten door botvorming te bevorderen via verhoogde expressie van aan osteogenese gerelateerde genen en eiwitten, en door afnemende botresorptieve osteoclastogenese door remming van de activiteit van reactieve zuurstofspecies. Verbindingen in het onderzoek van Kim et al. hebben ook de anti-osteoclastogene effecten die niet verder zijn onderzocht. Er is meer onderzoek nodig om bewijs te leveren van het kruid en zijn krachtige verbindingen om osteoporose aan te pakken in klinische onderzoeken, inclusief hun wijze van toepassing en werkingsmechanismen.

DISCUSSIE

Samenvattend, met de steeds ouder wordende bevolking wereldwijd, is osteoporotische fracturen een belangrijk gezondheids- en sociaal probleem geworden. De bijwerkingen veroorzaakt door hormoontherapie en alendronaat-antiosteoporotische middelen hebben onderzoekers ertoe aangezet om natuurlijke therapeutische verbindingen te bestuderen, die effectief en veilig kunnen zijn voor de behandeling van osteoporose, en met minder nadelige bijwerkingen.

De pathofysiologie van osteoporose is gecompliceerd in termen van voorkomen, ontwikkeling en progressie, waaronder veel meer talrijke mechanismen van mechanistische / zoogdierlijke doelwitten van rapamycine (mTOR), autofagie en inkeping (Shen et al., 2016; Zanotti et al., 2018; Hiraiwa et al., 2019), behalve de hierboven besproken RANKL-, MAPK-, Wnt- en Smad-signaleringsroutes. De natuurlijke Chinese geneeskunde kan verbindingen bevatten die effectief zijn voor de behandeling van osteoporose en deze review documenteert het huidige bewijs met betrekking tot hun potentiële biofarmacologische effecten en mogelijke werkingsmechanismen. Een samenvatting van de in vivo en in vitro antiosteoporose-effecten van de natuurlijke kruiden die in dit artikel worden besproken, wordt respectievelijk weergegeven in tabel 1 en tabel 2. Natuurlijke Chinese geneeskunde lijkt de activiteit van botvorming te bevorderen, inclusief de osteogenese van MSC's en osteoblasten. Sommige medicijnen kunnen hen beschermen tegen oxidatieve schade als gevolg van ROS-activiteit. Bovendien kan de botresorptie-activiteit van osteoclasten aanzienlijk worden geremd door bepaalde kruidenverbindingen, waardoor mogelijk de onbalans tussen botvorming door osteoblasten en botresorptie door osteoclasten wordt verlicht. Figuur 3 vat de signaalroutes samen die de antiosteoporotische effecten van de natuurlijke geneeskunde die in dit artikel worden besproken, lijken te mediëren.

De natuurlijke Chinese medicijnen in deze review zijn klassieke en botspecifieke medicijnen. Zoals we weten, zijn klinische ervaringen erg belangrijk voor de Chinese geneeskunde. Chinese medicijnen werden ingedeeld in verschillende categorieën met speciale functies volgens de rijke praktijken en ervaringen in de kliniek en de Chinese geneeskundetheorieën. Sommigen van hen waren de klassieke en botspecifieke geneesmiddelen voor de behandeling van skeletfracturen en botverliesziekten vanwege hun gunstige verbetering van de botvorming. De meeste van hen hebben de effecten en functies om de "Yang" te versterken in de traditionele Chinese geneeskunde, die een verbetering van de botontwikkeling en het metabolisme heeft. "Yang-tonificerende" medicijnen zijn de meest populaire en klassieke soort natuurlijke medicijnen voor de behandeling van osteoporose in de Chinese geneeskunde (Ju et al., 2014; Li et al., 2015b). Bovendien zijn ze allemaal grondig bestudeerd en hebben ze zowel anabole als antikatabole effecten. Ze hebben potentiële effecten op botvorming door de proliferatie en differentiatie van osteoblasten en BMSC's te verbeteren, waardoor de activiteit van ALP en mineralisatievorming wordt verbeterd. Sommigen van hen zouden osteoblasten en BMSC's kunnen beschermen tegen apoptose veroorzaakt door oxidatieve stress (Liu et al., 2013). Terwijl de osteoclastogenese en botresorptiefunctie van osteoclasten werd geremd door de behandeling van deze geneesmiddelen (Wang et al., 2014). Interessant is dat ze fyto-oestrogene of fytoandrogene effecten hebben die kunnen fungeren als de natuurlijke en potentiële alternatieven voor hormoonvervangende behandelingen of alendronaattherapieën om botverlies significant te remmen en de skeletontwikkeling van osteoporotische patiënten te verbeteren. Er is gemeld dat testosteron een essentiële fundamentele en klinische rol speelde in de homeostase van skeletweefsel (Ebeling, 2010). In vivo onderzoek wees uit dat de androgeendeficiëntie significant zou leiden tot een toename van osteopenie bij oudere mannelijke ratten (Erben et al., 2000). Klinisch kan een door androgeentekort veroorzaakte testiculaire storing bij oude mannen osteoporose veroorzaken met toenemende botresorptie (Foresta et al., 1984). Talrijke studies gaven aan dat deze botspecifieke geneesmiddelen fyto-oestrogenen bevatten (Edouard et al., 2014), die zouden kunnen fungeren als een natuurlijk en potentieel alternatief voor testosteronvervangingstherapie (TRT). Ze zouden het niveau van serumtestosteron effectief kunnen herstellen en zo de botgezondheid en fysieke conditie van patiënten aanzienlijk kunnen verbeteren (George en Henkel, 2014). Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat de verbindingen van deze klassieke geneesmiddelen ook fyto-oestrogene effecten kunnen hebben (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), met een vergelijkbare structuur van oestrogeenconformatie en het vermogen om te binden met oestrogeen receptoren. Daarom kunnen ze botremodellering reguleren via de oestrogeenreceptorroute (Wiseman, 2000). Wat nog belangrijker is, is dat de toepassing van deze geneesmiddelen die fyto-oestrogeen- en fyto-oestrogeeneffecten vertonen geen duidelijke of schadelijke bijwerkingen lijken te veroorzaken, waaronder hart- en vaatziekten, prostaatkanker en borstkanker, die kunnen worden veroorzaakt door langdurig en hoog gedoseerd gebruik van testosteron of oestrogeensubstitutietherapie (Wiseman, 2000).

De ontwikkeling van osteoporose is echter zeer complex bij postmenopauzale vrouwen, oudere mannen, patiënten met overmatig gebruik van glucocorticoïden en andere patiënten met stofwisselingsziekten. De werkingsmechanismen van natuurlijke Chinese geneesmiddelen die effectief zijn voor de behandeling van osteoporose zijn nog niet goed onderzocht, wat wijst op de noodzaak van verder onderzoek (Ju et al., 2014). Bovendien vereisen grote doseringen of langdurig gebruik voorzichtigheid en moeten bepaalde methoden in acht worden genomen. Verder onderzoek om de bioactieve antiosteoporotische verbindingen uit de klassieke en botspecifieke geneesmiddelen te isoleren en te karakteriseren, is nodig om verbindingen uitgebreid te profileren voor farmacologisch gebruik, met name hun veiligheid, werkzaamheid en mogelijke chemische interacties met andere geneesmiddelen. Studies om de speciale en gerichte cellulaire en moleculaire mechanismen van natuurlijke Chinese geneeskrachtige stoffen te bepalen, zijn nodig om hun potentiële toepassing voor de behandeling van osteoporose te ontwikkelen, als een effectief, veilig alternatief voor primaire therapeutische strategieën, of in combinatie met de huidige primaire farmacologische behandelingen. Bovendien hebben weinig klinische onderzoeken van hoge kwaliteit de antiosteoporose-effecten gedocumenteerd van bekende verbindingen, bijvoorbeeld van Epimedium afgeleid fyto-oestrogeenflavonoïdenwerden in een klinische studie gebruikt om osteoporose en botverlies bij postmenopauzale vrouwen te behandelen en te remmen (Zhang et al., 2007a). Er zijn nog steeds enkele beperkingen en tekortkomingen van deze klinische bevindingen over geneesmiddelen, die samen met gecombineerde geneesmiddelen in traditionele formules worden bestudeerd, vanwege het potentieel voor onbekende interacties tussen de verschillende geneesmiddelen en niet-specifieke verbindingen in dit geneesmiddel (Wei H. et al., 2011 Wei R. et al., 2011; Shi et al., 2012). Daarom zijn in de toekomst meer hoogwaardige klinische onderzoeken nodig met natuurlijke Chinese medicijnen die de anabole en antikatabole effecten hebben.

CONCLUSIE

Recente in vivo en in vitro bevindingen suggereren dat natuurlijke Chinese geneeskunde potentiële therapeutische voordelen kan bieden voor de behandeling van osteoporose. Verder onderzoek is nodig om de veiligheid, werkzaamheid en specificiteit van de verbindingen in Chinese medicijnen te waarborgen om hun therapeutisch potentieel te ontwikkelen. Er is meer klinisch onderzoek van hoge kwaliteit nodig met deze natuurlijke geneesmiddelen om meer bewijs te leveren voor de kandidaat voor een gunstige en veiligere toepassing van osteoporose.

AUTEURS BIJDRAGEN

JH, XL en ZW droegen in gelijke mate bij aan dit werk. JH en XL bedachten het idee en schreven het manuscript. ZW, SB en KC hielpen bij het aanpassen van de taal en de revisie. ZX verzamelde de literatuur. JX, DL en SW hielpen bij het begeleiden van het onderzoek en droegen bij aan de definitieve versie van het document. We hebben JZ, SC, YH en JC bedankt voor de hulp bij deze beoordeling. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript beoordeeld en goedgekeurd.

FINANCIERING

Dit werk werd ondersteund door de National Natural Science Foundation of China (nr. 81673992), National Natural Science Foundation of China Youth Fund (nr. 81904091) en fundamentele onderzoeksfondsen voor de centrale universiteiten (nr. 21619307).