Deel 2: Cardiovasculaire en nierresultaten met finerenon bij patiënten met type2 diabetes en chronische nierziekte: de FIDELITY-gepoolde analyse

Voor meer info. contacttina.xiang@wecistanche.com

Resultaten

Van september 2015 tot oktober 2018 werden 33 292 patiënten uit 48 landen gescreend en 13 171 patiënten gerandomiseerd (Aanvullend materiaal online, figuur S3). Kritieke GCP-schendingen met betrekking tot de locatie of wangedrag van de patiënt resulteerden in de prospectieve uitsluiting van 145 patiënten (zie Aanvullend materiaal online, bijlage), waardoor een populatie van 13026 patiënten overbleef op wie statistische analyses werden uitgevoerd.

Patiëntkenmerken, medicijnen en demografie bij baseline waren in evenwicht tussen patiënten gerandomiseerd naar finerenon en placebo (tabel2 en aanvullend materiaal online, tabel S1; eerder gepubliceerd). De gemiddelde eGFR was 57,6 ml/min/1,73 m² en de mediane UACR was 515 mg/g. In totaal hadden 10,2%, 41,0% en 48,3% van de patiënten matige, hoge en zeer hogeNierziekteVerbetering van de risicoscores van global outcomes (aanvullend materiaal online, figuur S4). Een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten werd gemeld bij 45,6% van de patiënten. Bloedglucose (gemiddelde geglyceerde hemoglobine 7,7%) en bloeddruk (gemiddelde systolische bloeddruk 136,7±14,2) waren matig goed onder controle. Baseline cardiovasculaire medicijnen omvatten statines, anti-bloedplaatjes en diuretica bij respectievelijk 72,2%, 56,0% en 51,5% van de patiënten, en remming van het renine-angiotensinesysteem bij 99,8% van de patiënten. Glucagon-achtige peptide-1 receptoragonisten (GLP-1RA's) en natrium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) remmers werden gebruikt door respectievelijk 7,2% en 6,7% van de patiënten. Medicijnen die zijn gestart na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel worden samengevat in Aanvullend materiaal online, tabel S2. De mediane follow-upperiode was 3,0 jaar [interkwartielbereik (IQR) 2,3-3,8 jaar].

Klik hier om te leren waar cistanche voor wordt gebruikt

Het composietcardiovasculaire uitkomst(tijd tot cardiovasculaire dood, niet-fatale M,niet-fatale beroerte,of HHF) trad op bij 825 (12,7%) patiënten die finerenon kregen en 939(14,4%) patiënten die placebo kregen(HR,0,86;95%Cl,0,78-0,95); P=0,0018; Figuren 1 en 2). Significant lagere incidenties van HHF traden op met fijner-geen vs.placebo(HR,0,78;95% Cl,0,66-0,92[P=0,0030], figuren2 en 3). Cardiovasculaire sterfte en niet-fatale Ml-incidenties waren directioneel consistent met de cardiovasculaire samengestelde uitkomst; niet-fatale beroerte was vergelijkbaar met finerenon en placebo (figuren 2 en 3). Op basis van een risicoverschil tussen de groepen van 2,2% na 3 jaar,46 (95% Cl,29-109) zouden patiënten moeten worden behandeld met finerenon om één samengestelde cardiovasculaire uitkomstgebeurtenis te voorkomen. Consistente resultaten werden waargenomen in vooraf gespecificeerde subgroepen (inclusief die met SGLT-2-remmer of GLP-1RA baseline gebruik; Aanvullend materiaal online, figuur S5) en een vooraf gespecificeerde 'gevoeligheidsanalyse tijdens de behandeling' (inclusief alle voorvallen van randomisatie tot 30 dagen na de laatste inname van het onderzoeksgeneesmiddel) bevestigden de resultaten van de hoofdanalyse (aanvullend materiaal online, tabel S3). Resultaten voor elk van de cardiovasculaire en renale eindpunten per individuele studie in FIDELITY, inclusief P-interactiewaarden, worden gepresenteerd in Aanvullend materiaal online, figuur S6.

De incidentie van de samengestelde nieruitkomst (tijd tot het eerste begin van nierfalen, aanhoudende>57% afname van eGFR ten opzichte van de basislijn gedurende ≥4 weken, of nierdood) was significant lager met fijner-enon versus placebo (figuren 1 en 2), optredend bij 360 (5,5%) patiënten die finerenon kregen en 465 (7,1%) patiënten die placebo kregen (HR,0,77;95% Cl, 0.67-0.88; P=0,0002); het aantal dat nodig was om te behandelen op basis van een risicoverschil tussen de groepen van 1,7% na 3 jaar was 60 (95% Cl, 38-142). Analyse van de aanhoudende daling van de eGFR-component met ≥57% toonde een risicoreductie van 30% (HR, 0,70;95% Cl, 0,60-0,83; P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">

Het samengestelde nierresultaat van nierfalen, aanhoudende ≥40% eGFR-afname, ofnierdoodtrad op bij 854 (13,1%) en 995 (15,3%) patiënten die respectievelijk finerenon en placebo kregen (HR, 0,85;95%Cl,0,77-0,93; P=0,0004; Figuren1 en 2). Incidenties van mortaliteit door alle oorzaken (figuren 1 en 2) en ziekenhuisopname om welke oorzaak dan ook (figuur 2) met finerenon verschilden niet significant van placebo (respectievelijk P = 0,051 en P = 0,087). De gemiddelde verandering in UACR van baseline naar 4 maanden was 32% lager met finerenon versus placebo (verhouding van de kleinste kwadraten gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, 0,68;95% Cl,0,66-0,70), een effect dat gedurende het hele onderzoek werd gehandhaafd (Aanvullend materiaal online, figuur S7A).

Vergelijkbare incidenties van door de onderzoeker gerapporteerde bijwerkingen bij de behandeling werden waargenomen tussen behandelingsgroepen (tabel 3 en aanvullend materiaal online, tabel S4). Ernstige bijwerkingen traden op bij 31,6% van de patiënten in de finerenongroep en 33,7% van de patiënten in de placebogroep. Niergerelateerde bijwerkingen, waaronder acuut nierletsel, traden op bij vergelijkbare percentages patiënten tussen groepen. Hyperkaliëmie-gerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor met finerenon (14,0%) versus placebo (6,9%), maar geen hyperkaliëmie-gerelateerde bijwerkingen waren fataal en slechts een klein deel leidde tot permanente stopzetting van de behandeling [respectievelijk 1,7% (incidentie 0,66 per 100 patiëntjaren) en 0,6% (incidentie 0,22 per 100 patiëntjaren) of ziekenhuisopname (respectievelijk 0,9% en 0,2%). Na de vierde maand van de behandeling was de verandering in serumkalium ten opzichte van baseline +0,21 mmol/l [standaardafwijking(SD)0,47 mmolL] met finerenon en +0,02 mmol L(SD 0,43mmol/L)met placebo; het gemiddelde serumkalium was daarna stabiel in de tijd (aanvullend materiaal online, figuur S7B).

Hypokaliëmie kwam minder vaak voor met finerenon (1,1%) versus placebo (2,3%), terwijl gynaecomastie vergelijkbaar was in de finerenongroep (0,1%) en de placebogroep (0,2%). Patiënten die finer-none kregen, hadden een bescheiden verlaging van de gemiddelde systolische bloeddruk in vergelijking met patiënten die placebo kregen [verandering in de gemiddelde systolische bloeddruk na 4 maanden was-3,2mmHg (SD 15,0mmHg) met fine-none en +0,5 mmHg (SD 14,6mmHg) met placebo; Aanvullend materiaal online.

Discussie

De gepoolde analyse van twee complementaire studies met 13 026 patiënten met een breed spectrum vanCKDendiabetes type 2, allemaal behandeld met een geoptimaliseerde dosis van een ACEi of ARB,7.10 biedt robuust bewijs van zowel cardiovasculaire als nierbescherming met finerenon versus placebo. Op basis van de fidelio-DKD-onderzoeksresultaten is het momenteel geïndiceerd dat finerenon het risico op aanhoudende eGFR-afname, ESKD, cardiovasculaire sterfte, niet-fatale Ml en HHF vermindert bij volwassen patiënten met CKD geassocieerd met type 2 diabetes.7·16 In de FIDELITY-populatie was de relatieve risicoreductie 14% voor de samengestelde cardiovasculaire uitkomst en 23% voor de samengestelde nieruitkomst; cardiovasculaire uitkomsten in subgroepen naar baseline demografie en klinische kenmerken waren over het algemeen consistent. De resultaten van deze analyse bieden geruststelling met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van finerenon in een breed spectrum van patiënten met CKD en type 2 diabetes met een mate van precisie die voorheen niet mogelijk was om te verkrijgen door de twee onderzoeken afzonderlijk te beschouwen.

MRA's zijn geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met chronisch-symp-automatisch hartfalen met verminderde ejectiefractie18 - dergelijke patiënten werden uitgesloten van de FIDELIO-DKD- en FIGARO-DKD-studies710 - maar gegevens die het gebruik van MRA's ondersteunen om het risico op hartfalen bij patiënten met CKD en type 2 diabetes te verminderen, zijn beperkt. De FIDELITY-analyse levert bewijs dat finerenongebruik bij patiënten met CKD en diabetes type 2, een populatie met een hoog risico op het ontwikkelen van hartfalen, HHF voorkomt. In de FIDELITY-analyse was HHF de belangrijkste aanjager van het cardiovasculaire voordeel met finerenon, met een relatieve risicoreductie van 22% vs.placebo(P=0,0030), in een populatie die patiënten met chronisch symptomatisch hartfalen uitsloot met verminderde ejectiefractie bij het inloopbezoek.710Deze bevinding is belangrijk omdat hartfalen een belangrijke bron van morbiditeit en zorgkosten is bij patiënten met CKD en diabetes type 21-21; daarom kan preventie van dergelijke gebeurtenissen de resultaten voor patiënten verbeteren en mogelijk de kosten van de gezondheidszorg verlagen. Bovendien benadrukt het feit dat finerenon het HHF-risico in het hele CKD-spectrum verlaagt, de noodzaak om alle patiënten met diabetes type 2 te screenen op deze risicofactor.

De FIDELITY-analyse toont niet alleen een vermindering van 30% van het risico op een aanhoudende daling van ≥57% in eGFR bovenop geoptimaliseerde ACEi- of ARB-therapie, maar ook een relatieve risicoreductie van 20% in ESKD met finerenon versus placebo (P = 0,0403). De relatieve risico's van alle componenten van de niercomposietuitkomst waren verminderd met fijner-geen versus placebo, behalve de tijd tot nierdood (deze bevinding was waarschijnlijk te wijten aan lage gebeurteniscijfers, hoewel de HR van 0,53 nog steeds de voorkeur gaf aan finerenon boven placebo). Het relatieve risico van een aanhoudende>57% de-crease in eGFR werd verminderd met 30%, ESKD met 20%, aanhoudende de-crease in eGFR tot<15mlmin .73="" m²by="" 19%，="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">

Eerdere onderzoeken naar dual renine-angiotensinesysteemblokkade hebben geen cardiovasculaire of nierbescherming aangetoond bij patiënten met CKD en type2diabetes, wat suggereert dat het renine-angiotensine-aldosteronsysteem belangrijk is.42 De FIDELITYanyse suggereert een sterk effect van MR-overactivatie in de pathogenese van zowel hart- en vaatziekten als CKD-progressie bij patiënten met CKD en type 2 diabetes.

Eerdere studies ter beoordeling van SGLT-2-remmers bij patiënten met CKD en diabetes type 2, zoals CREDENCE of DAPA-CKD, omvatten patiëntenpopulaties die een aanzienlijk kleiner deel van het CKD-spectrum vertegenwoordigden dan de FIDELITYanalysis.27 Omdat de onderzoeken verschilden in populatie, ontwerp en andere eerder beschreven aspecten, kunnen hun resultaten niet direct worden vergeleken met de FIDELITY-analyse.1In FIDELITY, 877 patiënten (6,7%) kregen SGLT-2-remmers en 944 patiënten (7,2%) kregen GLP-1RA's bij baseline, en de cardiovasculaire en niervoordelen van finerenon zijn minstens even groot bij patiënten met SGLT-2-remmers of GLP-1RA's als bij patiënten zonder preklinische gegevens over de initiële combinatie van finerenon en empagliflozine in een rattenmodel van hypertensie-geïnduceerde eindorgaanschade toonde ook aan dat de combinatiebenadering een beschermend effect had op verschillende cardioreense uitkomsten.28Het is mogelijk dat er een additief effect is van de combinatie van finerenon bovenop SGLT-2-remmers of GLP-1RA's, die verband kunnen houden met hun verschillende werkingsmechanismen. Dit was echter geen gerandomiseerde studie van finerenon en SGLT-2-remmer of GLP-1RA combinatietherapie, en de werkzaamheid en veiligheid van deze middelen in combinatie zullen worden bepaald in toekomstige klinische onderzoeken en analyses.

Vanwege het werkingsmechanisme wordt verwacht dat de behandeling met finerenon de serumkaliumconcentratie zal verhogen door MR-antagonisme. Bij FIDELITY kwam hyperkaliëmie vaker voor bij finerenon versus placebo. De incidentie van hyperkaliëmie-gerelateerde bijwerkingen met klinische impact was echter laag, met hyperkaliëmie-gerelateerde permanente stopzetting van de behandeling bij slechts 1,7% van de patiënten die finerenon kregen versus 0,6% met placebo gedurende een mediane follow-up van 3,0 jaar (IQR 2,3-3,8 jaar). Hypokaliëmie kwam minder vaak voor bij met finerenon behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten.

Kaliuminname werd tijdens de onderzoeken niet beperkt, maar finerenon of placebo werd achtergehouden in gevallen waarin kaliumconcentraties >5,5 mmol / L werden gedetecteerd totdat de kaliumconcentraties daalden tot<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">

Hoewel deze vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van twee studies met vergelijkbare protocollen een grote patiëntenpopulatie met CKD en type 2 diabetes omvatte, zijn de beperkingen dat het geen patiënten met niet-albuminurische CKD omvatte en slechts een klein deel van de zwarte patiënten werd geïncludeerd. Sinds het ontwerp van de FIGARO-DKD- en FIDELIO-DKD-studies zijn SGLT-2-remmers naar voren gekomen als therapeutische opties voor patiënten met CKD en diabetes type2.30Sommige patiënten in de fijnere fase I-rials kregen deze nieuwe middelen ook bij aanvang van het onderzoek, en consistente cardiovasculaire voordelen werden waargenomen in deze groepen.

Kortom, finerenon verminderde het risico op klinisch belangrijke cardiovasculaire en nieruitkomsten versus placebo in het hele spectrum van CKD bij patiënten met type 2 diabetes. De resultaten benadrukken het belang van vroege behandeling voordat CKD is gevorderd om de resultaten in deze patiëntenpopulatie te verbeteren.