Deel 2: Schatting van de nierfunctie bij patiënten met primaire neuromusculaire aandoeningen: is serumcystatine Ca een betere marker voor de nierfunctie dan creatinine?

Voor meer informatie. contacttina.xiang@wecistanche.com

Resultaten

Studie deelnemers

De klinische en biochemische kenmerken van de deelnemers aan het onderzoek (n=145) worden weergegeven in Tabel 1. De algemenenierfunctie(gemeten klaring) was 81±19(38-134)ml/min/1,73m² zonder verschil tussen mannen en vrouwen (niet getoond). Slechts 18 patiënten hadden een gemeten klaring van minder dan 60 ml/min/1,73 m². Niet-geïndexeerde nierfunctie (gemeten klaring) en eGFR's worden weergegeven in aanvullende tabel 1.

Klik hier voor meer informatie over Herba-cistanches en hun voordelen

Correlaties tussen gemeten klaring en geschatte glomerulaire filtratiesnelheden (eGFR's)

De correlaties tussen BSA-geïndexeerde gemeten klaring en eGFR's worden weergegeven in Tabel 2. Alle eGFR's correleerden met gemeten klaring (p=0.41-0.64) en de sterkste correlatie werd gevonden tussen de op cystatine C gebaseerde eGFR(eGFR CysC)(p=0.64) gevolgd door de gecombineerde op cystatine C en creatinine gebaseerde eGFR(eGFR CysC plus CKD-EPI)(p=0.61) en de op creatinine gebaseerde eGFR(CKD-EPI)(p=0,48). De correlaties voor deze drie vergelijkingen bleven significant na correctie voor leeftijd, geslacht, rookstatus en SMI (p=0.52,p=0.46 en p=0.45). De MDRD-vergelijking vertoonde de grootste verandering na aanpassing en de correlatie met de gemeten klaring was aanzienlijk verminderd van p=0.41 tot p=0.11(NS). Wanneer niet-geïndexeerde gemeten klaring en GFR-schattingen (ml/min) werden gebruikt, waren de correlaties vergelijkbaar, behalve voor niet-gecorrigeerde MDRD die duidelijk verminderd was (p=0.12) en niet significant was. Na correctie verbeterde de MDRD licht tot p=0.12 en werd significant (zie aanvullende tabel 2).

Bias voor geschatte glomerulaire filtratiesnelheden (eGFR's)

Tabel 3 vergelijkt de bias en nauwkeurigheid van BSA-geïndexeerde eGFR's volgens het niveau van de nierfunctie (klaring). Met betrekking tot de algehele bias overschatten alle vergelijkingen de nierfunctie, van 22 tot 60 ml/min/1,73m², waarbij eGFR CysC de kleinste bias heeft(22), gevolgd door CKD-EPI (27), MDRD(32) en eGFR CysC plus CKD-EPI(26)(allp<0.05). when="" comparing="" bias="" at="" different="" kidney="" function="" levels="" different="" patterns="" were="" found="" for="" the="" equations.egfr="" cysc="" had="" the="" lowest="" bias="" at="" all="" levels="" of="" kidney="" function="" (clearance)="" and="" overall="" egfr="" cysc="" had="" a="" significantly="" lower="" bias="" than="" mdrd="" and="" egfr="" cysc+ckd-epi.="" all="" equations="" had="" a="" larger="" bias="" in="" patients="" with="" reduced="" kidney="" function,="" ie.="" measured="" clearance="" below="" 60="">

De nauwkeurigheid werd geëvalueerd als gemeten speling ±10 procent (P10) en ±30 procent (P30) en de algehele nauwkeurigheid voor de verschillende vergelijkingen varieerde, P10 van 5,6 tot 21 procent en P30 van 20 tot 49 procent. Over het algemeen had eGFR CysC een significant hogere algemene P10 dan MDRD en eGFR CysC plus CKD-EPI. Bij het vergelijken van de nauwkeurigheid op verschillende niveaus van nierfunctie MDRD en eGFR CysChad een lage P10 bij patiënten met verminderde nierfunctie (respectievelijk 5,6 en 5,9 procent).

Op P30 verbeterden alle op creatinine gebaseerde vergelijkingen hun prestaties in het algemeen, maar de 95 procent CI's waren breed. Van de op creatinine gebaseerde vergelijkingen had MDRD de beste prestatie bij patiënten met een verminderde nierfunctie (22 procent) en CKD-EPI bij patiënten met een normale nierfunctie (56 procent). eGFR CysC had de beste nauwkeurigheid bij patiënten met een normale nierfunctie, significant hoger dan zowel MDRD als eGFR CKD-EPI, maar de P30 bij patiënten met verminderde nierfunctie was slechts 12 procent. Niet-geïndexeerde nierfunctie (gemeten klaring) en eGFR's worden weergegeven in aanvullende tabel 3 en hieronder besproken.

Bland-Altman-diagrammen voor geschatte glomerulaire filtratiesnelheden (eGFR's)

De bias voor verschillende vergelijkingen wordt ook geïllustreerd door Bland-Altman-diagrammen weergegeven in Fig. 2a-d.eGFR CysC, CKD-EPI, eGFR CysC plus CKD-EPI en MDRD overschatte nierfunctie; GFR (gemeten klaring) gemiddeld respectievelijk 22 ± 18,35 ± 33,30 ± 21 en 88 ± 174 ml/min/1,73 m². MDRD vertoonde dus de grootste vooringenomenheid. De grootste overschattingen met eGFR's werden gevonden bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Cijfers met behulp van een niet-geïndexeerde nierfunctie (gemeten klaring) en eGFR's zijn te vinden in aanvullende figuur 2a-d.

Samenvatting van vergelijkingen tussen BSA-geïndexeerde en niet-geïndexeerde waarden die bias en nauwkeurigheid evalueren

Overall, only minor changes were observed when unindexed measured clearances, ie. absolute values (ml/min)were used instead of BSA-indexed and eGFRs,i.e.relative values（ml/min/1.73m²）. Important to note is that the use of unindexed measured clearances and eGFRs also resulted in a change in a number of subjects in the different kidney function-level categories, in 30-59 ml/min 18 to 16, in 60-89 ml/min 79-61 and in>90 ml/min 48-67. Bij gebruik van niet-geïndexeerde gemeten klaring en eGFR's, is het algehele verschil in bias tussen eGFR CysC en eGFR CKD-EPI en de verschillen in nauwkeurigheid tussen respectievelijk P10 eGFR CysC en eGFR CysC plus CKD-EPI en P30 eGFRCys en eGFR CysC plus CKD-EPI, significant geworden. Cijfers en tabellen met niet-geïndexeerde gemeten spelingen en eGFR's zijn te vinden in de aanvullende sectie.

Discussie

In deze studie laten we zien dat we een op cystatine C gebaseerde vergelijking gebruiken om de nierfunctie te schatten bij patiënten met primaireneuromusculaire ziekteresulteert in een betere precisie, nauwkeurigheid en lagere bias in vergelijking met schattingen op basis van creatinine. Maar het belangrijkste is dat we laten zien dat alle op creatinine en cystatine C gebaseerde vergelijkingen die in deze studie zijn geëvalueerd, de nierfunctie overschatten bij deze patiëntenpopulatie en vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Bovendien, en in tegenstelling tot andere patiëntenpopulaties, is een gecombineerde vergelijking gebaseerd op de gemiddelde waarden van creatinine en cystatine Cis niet nauwkeuriger en nauwkeuriger dan een schatting op basis van cystatine C [30].

Eerdere studies hebben het potentiële nut van cystatine C als marker van nierfunctie aangetoond bij patiënten met Duchenne spierdystrofie [13,14], amyotrofische laterale sclerose [15] en myotone dystrofie 1[16], maar in een onderzoek bij kinderen en adolescenten met spinale dysrafie, concludeerden de auteurs dat een licht tot matig verminderde nierfunctie nog steeds niet gediagnosticeerd kon blijven [31]. Interessant is dat in een recent onderzoek bij thuiswonende oudere volwassenen met sarcopenie enchronische nierziekteeGFR-creatinine was niet significant gecorreleerd met spiervolume en spierkracht, integendeel, eGFR-cystatine C was positief gecorreleerd met deze parameters [32]. De bevindingen in onze studie ondersteunen richtlijnen die een op cystatine C gebaseerde schatting van de nierfunctie aanbevelen wanneer op creatinine gebaseerde vergelijkingen onnauwkeurig zou kunnen zijn. Een zwak punt van de huidige richtlijnen is echter dat ze niet specificeren in welke populaties dit moet gebeuren [3,4]. Hoewel een op cystatine C gebaseerde vergelijking een betere nauwkeurigheid kan bieden, varieert deze in ons onderzoek binnen een groot bereik, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie (35-67 procent). Bovendien is er een bias van 22 en een lage P30 van 49 procent zou waarschijnlijk niet als "goed genoeg" kunnen worden beschouwd voor het gebruik van deze schattingen in de klinische praktijk, vooral bij patiënten bij wie een verminderde nierfunctie wordt vermoed. Daarom stellen wij dat de nierfunctie moet worden gemeten en niet alleen moet worden geschat bij patiënten bij wie een betere nauwkeurigheid vereist is, dat wil zeggen wanneer de dosering van geneesmiddelen belangrijk is en vooral wanneer ze echt worden uitgescheiden en mogelijk toxische geneesmiddelen en contrastmiddelen worden toegediend.

Een klinisch belangrijke bevinding in deze studie is dat zowel op creatinine als op cystatine C gebaseerde vergelijkingen de nierfunctie systematisch overschatten bij patiënten met primaire neuromusculaire aandoeningen, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De reden voor deze overschatting bij gebruik van op cystatine C gebaseerde schattingen is niet helemaal duidelijk, aangezien eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat cystatine C minder gecorreleerd is aan spiermassa en voeding dan creatinine [33,34]. Eerder geïdentificeerde niet-GFR-gerelateerde factoren zoals ontsteking, obesitas [17], insulineresistentie [35,36],roestschade[37], groeihormoon [38], schildklierhormoon [39] en glucocorticoïden [10] zijn in plaats daarvan allemaal in verband gebracht met een verhoogde productie van cystatine C en dus een onderschatting van de GFR. Een mogelijke verklaring voor de overschatting van de nierfunctie bij het gebruik van op cystatine-C gebaseerde vergelijkingen zou kunnen zijn dat lichaamsvet een bepalende factor is voor cystatine C[12] en dat patiënten met spierdystrofie niet alleen een vermindering van spiermassa zouden hebben, maar ook van vet massa. Dit zou waar kunnen zijn, maar is misschien niet de volledige verklaring, aangezien veel patiënten met spierdystrofie daadwerkelijk een absolute of een relatieve toename van lichaamsvet hebben [18,19]. Voor zover wij weten, is er geen factor gerapporteerd die leidt tot een werkelijk verminderde productie van cystatine C, en dus tot een overschatting van de nierfunctie.

De conventie om de glomerulaire filtratiesnelheid te indexeren op BSA probeert de nierfunctie te normaliseren bij populaties van verschillende lichaamsgroottes, maar kan ongepast zijn wanneer een nauwkeurigere schatting van de nierfunctie nodig is of bij patiënten met extreme lichaamsgroottes. Naast de complexiteit is er een onevenredig verband tussen extracellulair volume (ESV) en BSA [40], en een hogere ECV bij vrouwen kan worden verborgen door te schalen naar BSA [41]. Het is aangetoond dat het gebruik van absolute waarden de prestatie van de schatting van de individuele nierfunctie verbetert [42]. We hebben daarom het gebruik van zowel geïndexeerde als niet-geïndexeerde metingen en schattingen van de nierfunctie onderzocht bij deze proefpersonen met spierafbraakziekten. In onze studie werden slechts kleine veranderingen waargenomen wanneer niet-geïndexeerde waarden werden gebruikt in plaats van BSA-geïndexeerde waarden. Een mogelijke reden is dat de patiëntenpopulatie in deze studie, ondanks spierverspillende aandoeningen, geen extreme lichaamsgrootte vertoonde. Ze hadden ook een relatief normaal lichaamsoppervlak (1,88 m²) dat dicht in de buurt kwam van het lichaamsoppervlak dat wordt gebruikt voor normalisatie van de nierfunctie van 1,73 m².

Een zwak punt bij het gebruik van op cystatine C gebaseerde schattingen van de nierfunctie was voorheen het ontbreken van een internationale kalibrator, wat resulteerde in analytische bias en het onvermogen om cystatine C-analyse uitgevoerd met verschillende assays te vergelijken. Onlangs is een internationale cystatine C-kalibrator gebruikt om een ​​assay-onafhankelijke op cystatine C gebaseerde vergelijking te ontwikkelen voor de schatting van GFR(CAPA)[26]. Het is echter de moeite waard erop te wijzen dat CAPA geen geslachtscoëfficiënt heeft en de mogelijke impact vanseksis in dit onderzoek niet geëvalueerd. In deze studie werd cystatine, C gekalibreerd en de bijbehorende CAPA-vergelijking gebruikt. Dit is niet eerder gedaan in onderzoeken met patiënten met een lage spiermassa. Interessant is dat in deze populatie een gecombineerde vergelijking gebaseerd op de gemiddelde waarde van op creatinine en cystatine C gebaseerde schattingen niet nauwkeuriger en nauwkeuriger was dan een op cystatine C gebaseerde schatting; iets dat is aangetoond in andere populaties [30]. Een plausibele verklaring voor deze bevinding is de overschatting van de nierfunctie voor zowel creatinine- als cystatine C-gebaseerde schattingen. Van de op creatinine gebaseerde vergelijkingen die werden geëvalueerd, had MDRD de beste nauwkeurigheid bij patiënten met een verminderde nierfunctie, zowel voor P30 als in mindere mate ook voor P10. MDRD is momenteel de meest gebruikte op creatinine gebaseerde vergelijking bij personen met een verminderde nierfunctie.

De bevindingen van onze studie moeten echter worden geïnterpreteerd in het licht van de sterke punten en beperkingen ervan. De sterke punten zijn dat de onderzoekspopulatie groter is dan in eerdere overeenkomstige onderzoeken, de metingen van serumcreatinine en cystatine C werden gedaan met behulp van gestandaardiseerde en gekalibreerde tests en de geanalyseerde bloedmonsters werden gelijktijdig met de metingen van de iohexolklaring genomen. Er zijn echter ook enkele beperkingen. Een daarvan is dat we patiënten met verschillende primaire neuromusculaire aandoeningen die mogelijk verschillende ziektekenmerken hadden, samenvoegden en dat van de eerste 418 patiënten die op de polikliniek werden geïdentificeerd, gegevens overnierfunctiewerd slechts in 145 gevallen verkregen inCKDstadium I-Ia, dus weinig deelnemers hadden ernstig nierfalen of een gevorderde neuromusculaire ziekte met een zeer lage spiermassa. De generaliseerbaarheid naar alle patiënten met verminderde spiermassa moet dus verder worden geëvalueerd. De kalibratie van de gemeten en geschatte nierfunctie door BSA is in twijfel getrokken bij patiënten met een veranderde lichaamssamenstelling, dwz zowel een lage als een hoge body mass index, maar deze zorg is niet specifiek voor deze studie [40,43]maar toch hebben we geprobeerd om dit probleem aan te pakken door zowel geïndexeerde als niet-geïndexeerde metingen en schattingen te berekenen.

Een andere beperking en mogelijke zorg is dat de plasmaklaring van iohexol, gebruikt om de nierfunctie te meten in dit onderzoek, niet specifiek is gevalideerd bij patiënten met primaire neuromusculaire ziekte of bij andere populaties met een lage body mass index en verminderde spiermassa, dwz. sarcopenie, maar er zijn onderzoeken gaande om deze kwestie te beoordelen (persoonlijke communicatie).

Een andere mogelijke verklaring voor een deel van de resultaten in deze studie kan dus zijn dat zowel de MDRD- als de CKD-EPI-vergelijking zijn ontwikkeld met behulp van de urineklaring van iothalamaat als een meting van de nierfunctie; GFR. Dit is in tegenstelling tot onze studie, maar ook in de ontwikkeling van de op cystatine C gebaseerde schatting met CAPA waarbij plasmaklaring van iohexol werd gebruikt. Een recent artikel heeft aangetoond dat er een verschil van ongeveer 15 procent kan zijn tussen de urineklaring voor de twee tracers [44]. Aangezien wordt aangenomen dat de plasmaklaring groter is dan de klaring via de urine, kan de plasmaklaring voor iohexol 5-10 procent lager zijn dan de klaring via de urine voor iothalamaat. Hier moet dus rekening mee worden gehouden.

Er moet ook worden benadrukt dat de correlatiecoëfficiënt van Pearson geen rekening houdt met verschillen in waarden tussen vergeleken groepen en dat de correlatie dus behoorlijk goed kan zijn, zelfs wanneer eGFR-waarden twee keer of meer verschillen van gemeten klaringswaarden. Om het verschil tussen overeenstemming en correlatie uit te leggen, is het daarom belangrijk om bias en de grenzen van overeenstemming weer te geven met behulp van Bland-Altman-diagrammen.

Concluderend geven onze bevindingen aan dat een op cystatine C gebaseerde schatting van de nierfunctie nauwkeuriger kan zijn bij patiënten met primaire neuromusculaire aandoeningen en een lage spiermassa. Hoewel het een betere nauwkeurigheid biedt, varieert het binnen een groot bereik en moet het daarom niet als goed genoeg worden beschouwd voor gebruik bij patiënten bij wie een betere nauwkeurigheid gerechtvaardigd is, bijvoorbeeld wanneer contrastmiddelen en mogelijk toxische geneesmiddelen worden toegediend.

Een andere belangrijke bevinding is dat zowel op creatinine- als op cystatine c gebaseerde vergelijkingen de nierfunctie systematisch overschatten, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Dit is klinisch relevant, aangezien het opsporen en diagnosticeren van patiënten met een verminderde nierfunctie uiterst belangrijk is, aangezien zij een risico lopen op het ontwikkelen van secundaire metabole complicaties en/of nierziekte in het eindstadium, en de vermindering van de nierfunctie de dosering van geneesmiddelen kan beïnvloeden. Verdere studies zijn nodig om de momenteel gebruikte technieken voor het meten van de nierfunctie bij patiënten met een lage body mass index en verminderde spiermassa te valideren en om diagnostische strategieën te evalueren voor het schatten van de nierfunctie bij patiënten met verminderde spiermassa en veranderde lichaamssamenstelling.