Deel 2: Nefroprotectieve planten: een overzicht van het gebruik bij pre-renale en post-renale ziekten

Voor meer informatie. contacttina.xiang@wecistanche.com

4. De rol van planten in nierpathofysiologie

4.1.Pre-renale factoren

4.1.1.Diabetes mellitus

suikerziektemellitus (DM) is een ziekte die wordt gekenmerkt door hyperglykemie en insulineresistentie. Bij type 1-diabetes worden de p-cellen van de pancreas die verantwoordelijk zijn voor de insulineproductie aangetast en veroorzaken ze een verhoging van de glucosespiegel. Type 2-diabetes is een lage respons van insuline die wordt uitgescheiden naar de doelweefsels [72,73]. Na verloop van tijd is DM een risicofactor voor CKD, en diabetische nefropathie is de meest voorkomende oorzaak van eindstadiumnierziekte[45,79]. De pathofysiologie veroorzaakt door DM ontwikkelt zich in multifactoriële vormen en kan zelfs andere renale risicofactoren veroorzaken.

Diabetes veroorzaakt glomerulaire hyperfiltratie en verhoogt de intraglomerulaire druk vanwege de grote hoeveelheden glucose die moeten worden gefilterd. De natrium-glucose transporteiwitten (SLGT) en glucosetransporter (GLUT) transporters in de proximale ingewikkelde tubuli moeten overbelasten, wat leidt tot renale hyperperfusie. De tubuli kunnen de hoeveelheid glucose niet aan en de uitscheiding ervan via de urine veroorzaakt osmotische diurese. Bovendien kan dit geleidelijk ook microalbuminurie, macroalbuminurie, nefrotisch syndroom en chronisch nierfalen veroorzaken. Hyperglykemie veroorzaakt ook cellulaire uitdroging door de osmotische druk van de extracellulaire vloeistof te verhogen. Daarom kan een hypovolemische toestand worden bereikt vanwege het verlies van urine, als gevolg van enkele reabsorpties, en intracellulaire dehydratie. Denier, detecteert via baroreceptoren lage druk en activeert continu het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS), wat leidt tot hypertensie [80-82]. Aan de andere kant veroorzaakt insulineresistentie mitochondriale superoxide-overproductie, waardoor proteïnekinase C(PKC)-routes worden geactiveerd via aldosesorbitolaccumulatie en de vorming van geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's). De reactieve zuurstofsoort (ROS) veroorzaakt ernstige schade door lipideperoxidatie, waarbij lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) wordt geoxideerd. ROS activeert ookontstekingsreactiehet activeren van de signaalroute met de transcriptiefactoren Bcl2, NF-kB die de expressie van inflammatoire cytokines (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 en IL bevordert -18, TNF- en MCP1) en apoptosecascade[45,80]. Ten slotte treedt glomerulaire hypertrofie op met de verdikking van het basaalmembraan en mesangiale expansie, wat kan leiden tot glomerulosclerose, hemodynamische ontregeling en tubulo-interstitiële fibrose (Figuur 2) [45,79].

Klik hier voor meer informatie over biologische cistanche

Cacaopoeder kan helpen hyperglykemie tegen te gaan door de glucosehomeostase en insulineresistentie te reguleren. Het 10 procent cacaodieet voor Zucker-diabetische vette ratten herstelde de glucosetransporters (SGLT-2 en GLUT-2) en voorkwam de inactivering van de glycogenese die de GSK-3(glycogeensynthasekinase 3) reguleert. /GS(glycogeensynthase)route en fosforylering(G-6-PASE: glucose-6-fosfatasen).Bovendien keert cacao de verlaging van de gefosforyleerde niveaus van tyrosine-gefosforyleerde insuline om [58]. Waterig extract van Coffea arabica-pulp, rijk aan polyfenolen, voorkomt op efficiënte wijze hyperglykemie, insulineresistentie en stoornissen in het vetmetabolisme. Het koffiepulpextract verhoogde de niveaus van de lever-antioxidant-enzymen katalase (CAT) en koper-zink superoxide dismutase (Cu-Zn SOD), waardoor de stressgevoelige signaalroute werd geblokkeerd door de expressieniveaus van p-PKCo/PKCo te verlagen en de kationische vervoer. Dergelijke effecten werden waargenomen met het koffie-extract dat als supplement werd toegediend met 1000 mg/kg lichaamsgewicht (LG) in een model van type 2 diabetes bij ratten, geïnduceerd door een vetrijk dieet, en het effect werd vergeleken met metformine als antidiabetische behandeling ( 30 mg/kg lg), en een gecombineerde behandeling van koffiepulpextract/metformine (1000/30 mg/kg lg)[59]. Evenzo, bij Wistar-ratten met nierschade veroorzaakt door diabetes en het nefrotoxische medicijn streptozotocine, keert het gebruik van waterig bladextract van Anchomanes difformis weefselbeschadiging van mesangiale cellen, glomerulaire hypertrofie en membraanbeschadiging om. Op moleculair niveau verlaagde het extract de serumconcentratie van ureum, verminderde oxidatieve stress door de niveaus van CAT en SOD te verhogen, en had ontstekingsremmende effecten door de expressie van NF-kB en Bdl2 te verminderen, waardoor de IL{{ 23}}, IL-18 en TNF-, IL-18-niveaus. In dit werk werd geen significant verschil gevonden tussen de twee geteste concentraties: 200 en 400 mg/kg LG, en het effect was niet specifiek geassocieerd met fytochemicaliën [45]. Daarentegen vergelijkbare antioxiderende effecten van Hibiscus sabdariffa-infusie bij het metabool syndroom ratmodel zijn toegeschreven aan het hoge gehalte aan antioxidanten, fytochemicaliën zoals polyfenolen, anthocyanines, flavonoïden en fenolzuren. Naast verbeterde fysiologische antioxidantroutes, nemen fenolische verbindingen deel aan het neutraliseren van ROS door een waterstofatoom of een elektron te doneren. Het gunstige effect op lichaamsgewicht, lipidenmetabolisme, insulinehomeostase en nierfunctie werd verkregen met een behandeling van 2 procent H. sabdariffa-infusie in drinkwater [61]. Bovendien zijn geïsoleerde flavonoïden van Eysenhardtia polystachya getest op hun antidiabetische en nefroprotectieve effecten bij diabetische muizen met nierschade veroorzaakt door streptozotocine. De resultaten lieten zien dat 20 mg/kg LG van het gezuiverde extract de oxidatieve schade in zowel de nieren als de lever significant verminderde, en een dergelijk effect is gerelateerd aan de hoge antioxidantcapaciteit van de gekarakteriseerde fytochemicaliën [60]. Naast polyfenolen werden antioxidatieve effecten en vermindering van serumlipide-afwijkingen waargenomen bij diabetische Wistar-ratten die werden behandeld met extracten van Agave lechuguilla-bijproducten, toegeschreven aan de saponinen (triterpenoïde glycosiden), en de effectieve concentratie werd vastgesteld op 300 mg/kg lichaamsgewicht [ 83].

Het gebruik van planten als aanvullende behandeling voor diabetes en nierbescherming wordt ondersteund door de beoordeelde onderzoeken. Een gemeenschappelijke factor van de planten om de effecten van diabetesgerelateerde pathologieën tegen te gaan, zijn hun antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen. Dergelijke biologische activiteiten zijn meestal toegeschreven aan fenolische verbindingen. Andere fytochemicaliën kunnen echter ook verantwoordelijk zijn voor de waargenomen effecten en verdere gerichte studies zijn nodig om hun therapeutisch potentieel op te helderen. Anderzijds moeten dosis-responsonderzoeken worden uitgevoerd om de dosering vast te stellen.

4.1.2. Hypertensie

Hypertensie is een ziekte die wordt gekenmerkt door permanente of continue hoge druk; volgens internationale richtlijnen voor hypertensie moet de systolische bloeddruk hoger zijn dan 140 mmHg en de diastolische bloeddruk hoger dan 90 mmHg. Farmacologische behandelingen zijn echter afhankelijk van de leeftijd en comorbiditeiten van de patiënt [84-87]. De nier heeft zelfregulerende mechanismen om fluctuaties in de systemische bloeddruk te dempen om een ​​verhoging van de intraglomerulaire druk te voorkomen. Bij een constante hoge bloeddruk falen deze niermechanismen echter omdat de binnenkomende bloedvaten zwakker, stijver of dunner worden en er een fenomeen optreedt dat myogene reflex wordt genoemd. Tijdens de eerste compenserende respons veroorzaakt de depolarisatie van het membraan, door de intracellulaire calciumflux door de L-type kanalen te verhogen, een verandering in kaliber (contractie) in de afferente arteriole. Wanneer dit eerste mechanisme faalt, is er een toename van de intraglomerulaire filtratie en druk, ook geassocieerd met een toename van de natriumchloridebelasting. Ter compensatie wordt een ander autoregulerend mechanisme genaamd tubuloglomerulaire feedback ingeschakeld, dat door de macula densa-cellen in de distale tubulus wordt gedetecteerd. Het falen in compenserende zelfregulerende mechanismen eindigde in glomerulonefritis, de ontwikkeling van glomerulosclerose en een breuk van de fenestra, wat leidde tot de filtratie van grotere moleculen zoals eiwitten, wat leidt tot proteïnurie. Als eiwitten zich ophopen in de tubuli, activeren ze profibrotische, pro-inflammatoire en cytotoxische routes, waardoor tubulo-interstitiële schade en nierlittekens ontstaan ​​(Figuur 3) [88-90].

In deze context vertoonde tinctuur verkregen van de kruidachtige plant Cichorium intybus veelbelovende cardioprotectieve en nefroprotectieve effecten in het door rat isoprenaline geïnduceerde myocardiale ischemiemodel. Therapeutische effecten werden aangetoond door de verhoogde activiteit van antioxidanten en ontstekingsremmende mechanismen en de verlaagde niveaus van creatininekinase-myocardband (CK-MB), aspartaataminotransferase (AST) en malondialdehyde (MDA). Dergelijke effecten zijn gerelateerd aan de hoge antioxidantcapaciteit die in vitro is bepaald en wordt toegeschreven aan de polyfenolzuren enflavonoïdengekwantificeerd in de uittreksels. Het hogere nefroprotectieve effect werd verkregen met 100 mg/ml in drinkwater in vergelijking met lagere concentraties, wat erop wijst dat hogere concentraties nadelige oxiderende en inflammatoire effecten kunnen hebben [62]. Evenzo is het antihypertensieve effect van polyfenolrijke H. sabdariffa-infusie aangetoond bij mensen met ongecontroleerde hypertensie. Bewijs van effect is verkregen met doses variërend van 10,000 tot 20,000 mg/d, maar de auteurs veronderstelden dat een lagere dosis voldoende zou kunnen zijn, van 2500 tot 5000 mg/d, en zou kunnen helpen om de kans op maagzuur, dat in zeer weinig gevallen als bijwerking is waargenomen, te minimaliseren [46]. Het mechanisme van bloeddrukregulatie is verder beschreven bij spontaan hypertensieve ratten en Wistar-Kyoto-ratten, aangevuld met 360 mg/kg LG van Gardenia jasminoides ethanolische extracten of 25 en 50 mg/kg LG van de gezuiverde actieve verbindingen geniposide (terpeen-iridoïde glycoside). Dit werk toonde aan dat geniposide de linker ventriculaire eind-diastolische diameter (LVEDD) en linker ventriculaire eind-systolische diameter (LVESD) verminderde en de systolische functie verbeterde door de linker ventrikel-ejectiefractie (LVEF) en linkerventrikelfractieverkorting (LVFS) te vergroten. . Op moleculair niveau onthulde de analyse van biomarkers voor myocardletsel dat behandeling met geniposide de hartfunctie verbeterde door de energiemetabolische route (AMPK/SirT1/FOXO1) te activeren en de apoptosesnelheid verlaagde door de p38/Bcl2/BAX-route te reguleren [63]. De effecten van G.jasminoides zijn slechts gedeeltelijk verklaard door de genocide; dus moeten andere bioactieve verbindingen ook cardioprotectieve voordelen hebben en moeten worden gekarakteriseerd. Vanuit een ander perspectief zou het synergetische effect van fytochemicaliën op plantenextracten het therapeutische effect kunnen versterken.

De goede resultaten die zijn verkregen, met name in de proef bij mensen, moedigen verder onderzoek aan naar de antihypertensieve eigenschappen van planten om effectieve doses te bepalen, de bioactieve fytochemicaliën te karakteriseren, de mogelijke bijwerkingen te evalueren en hun gebruik in verband te brengen met nefroprotectieve effecten.

4.1.3. Leverletsel

De lever is het belangrijkste orgaan dat verantwoordelijk is voor het metaboliseren van xenobiotica en metabolische processen zoals hydroxylering, conjugatie, acylering, reductie, oxidatie, sulfonering en glucuronideringen [50]. De belangrijkste oorzaken van leverschade zijn hoge doses niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, alcoholgebruik, leptospirose, infecties, paracetamolvergiftiging, antibiotica en virale hemorragische koorts [91,92].

Leverziekte kent 4 verschillende stadia; stadia 1 en 2 behoren tot de compenserende fase die wordt gekenmerkt door asymptomatisch zijn, terwijl stadia 3 en 4 behoren tot de decompensatoire fase, gekenmerkt door ascites, varicesbloedingen en hepatische encefalopathie, eindigend in de laatste fase in sepsis en nierfalen. Cirrose is representatief voor het laatste stadium van chronische leverziekte, gewoonlijk cirrose genoemd, gekenmerkt door regeneratieve knobbeltjes, progressieve fibrose en chronische ontstekingsreactie, leidend tot hypertensie. Er zijn meerdere mechanismen waargenomen die acute nierschade veroorzaken, in de tweede plaats cirrose. Een verandering in de bloedsomloop van de lever als gevolg van chronische ontsteking en hypertensie resulteert in een overmatige afgifte van vaatverwijders zoals koolmonoxide (CO) en stikstofmonoxide (NO). Het voorgaande vermindert de vasculaire weerstand die hartfalen veroorzaakt, wat aanvankelijk wordt gecompenseerd door een verhoging van de hartslag. Naarmate de ziekte vordert, neemt de GFR af, wat leidt tot de activering van endogene vaatvernauwende systemen zoals het sympathische zenuwstelsel (SNS), endotheline (ET), arginine-vasopressine (AT), RAAS, tromboxaan A2 en leukotriënen, wat op zijn beurt oedeem en ascites (Figuur 4).

Secundair aan het bovenstaande is er een toename van de darmpermeabiliteit, wat bacteriële translocatie, systemische ontsteking en oxidatieve stress veroorzaakt [91,93].

Het model van leverschade geïnduceerd door tetrachloorkoolstof (CCl) wordt gekenmerkt door lipideperoxidatie en daaropvolgende MDA. Bovendien interageert het CCl3O2·-radicaal met de meervoudig onverzadigde vetzuren van het endoplasmatisch reticulum, wat tot uiting komt in hoge concentraties van bilirubine, serumglutamine-pyruvaattransaminase (SGPT), serumglutamine-oxaalacetaattransaminase (SGOT) en alkalische fosfatase (ALP). Na verloop van tijd genereert een dergelijke metabole verandering necrose van leverweefsel. In het door CCl4-geïnduceerde Wistar-rattenmodel matigde methanolextract van de medicinale plant Tinospora crispa de verhoging van alle biomarkers significant en verbeterde de antioxidantrespons, waardoor de niveaus van SOD werden verhoogd. De maximale hepatoprotectieve activiteit werd waargenomen bij 400 mg/kg lichaamsgewicht, wat de hoogste concentratie was die in het onderzoek werd getest. Van de fytochemicaliën die in het extract worden gekarakteriseerd, suggereerde de in silico-voorspelling van activiteitsspectra voor stoffen dat het diterpenoïde tinocrisposide het hoogste hepatoprotectieve potentieel heeft. De computerondersteunde farmacodynamische analyse onthulde echter dat deze verbinding geen geschikte kandidaat-medicijn is, in feite verscheen alleen de flavonoïde genkwanine als een veilig hepatoprotectief natuurlijk productgeneesmiddel. Deze studie benadrukte de paradox tussen therapeutische eigenschappen en potentiële toxiciteit van de fytochemicaliën [50]. In hetzelfde model vertoonden niet-polaire extracten van de bloemen Cirsium vulgare en Cirsium ehrenbergi vergelijkbare hepatoprotectieve effecten met een dosis-afhankelijk responsbewijs tussen 250 en 500 mg/kg LG. Het belangrijkste molecuul dat in de extracten wordt gevonden, is lupeolacetaat (triterpenoïde), dus namen ze aan dat dit het beschermende middel is. De studie suggereerde dat lupeolacetaat antioxiderende eigenschappen heeft en schade veroorzaakt door oxidatieve stress voorkomt; het remt pro-inflammatoire enzymen en voorkomt glycogeenuitputting [51]. Hoewel dergelijke therapeutische eigenschappen moeten worden bevestigd door het geïsoleerde effect van lupeolacetaat in vivo te evalueren of de activiteit ervan te voorspellen door middel van in silico PASS en farmacodynamische analyse. Het waterig-ethanolische extract van de eetbare halofytplant Suaeda vermiculata, met een hoog gehalte aan antioxidante flavonoïden, bleek vrije radicalen te vangen die door CCl werden gegenereerd. Dit extract zorgde voor een afname van AST en ALT bij mannelijke Sprague Dawley-ratten. Naast de hepatoprotectieve, nefroprotectieve en cardioprotectieve effecten die werden aangetoond bij 250 mg/kg LG, werd de veiligheid van het extract bevestigd bij 5 g/kg LG en werd de IC50 vastgesteld op 56,19 en 78,40 ug/ml door in vitro assay. Verder was de IC50 van het cytotoxische medicijn doxorubicine 277- keer omgekeerd bij gelijktijdige toediening met de S.vermiculata-extracten, dit effect werd gedefinieerd als synergetisch [52]. Evenzo beschermde curcuminepoeder (polyfenolverbinding verkregen uit de wortelstok van de Curcuma longa) de nier tegen schade veroorzaakt door doxorubicine bij Wistar-ratten bij 200 mg/kg LG. De analyse van biomarkers onthulde dat curcumine antioxidanten verhoogt

enzymactiviteit (GPx(glutathionperoxidase), CAT en SOD), voorkomt lipideperoxidatie, vermindert ontstekingen door cytokineniveaus te moduleren (TNF-, NF-kB, IL-1 , iNOS en COX-2) en vermindert de toxiciteit door apoptose-activering te beperken (caspase 3) [65].

Een ander type hepatotoxiciteit is door paracetamol geïnduceerde toxiciteit (APAP), die het gevolg is van de productie van de reactieve metaboliet N-acetyl-p-benzochinon-imine (NAPQI) via sulfaterings- en glucuronideringsmetabolische routes. Bij hoge concentraties wordt het GSH van de lever overweldigd en reageert NADQI, dat niet wordt weggevangen, met mitochondriale eiwitten van de hepatocyten. Mitochondriale schade verhoogt de oxidatieve stress en leidt vervolgens tot hepatocytnecrose [92]. Bovendien stijgen de niveaus van stikstofmonoxide (NO) in de proximale gekronkelde tubuli van de nier, de glomerulus en distale gekronkelde tubuli; deze vasodilatator verandert de bloedsomloop van de nieren. In een Zwitserse albino-muizenstudie met door paracetamol veroorzaakte schade, was de gelijktijdige toediening van Descurainia Sophia-zaadextract met 300 mg/kg significant beschermd tegen nefrotoxiciteit. De proximale ingewikkelde tubulusstructuur bleef behouden, ontsteking, zwelling en necrose werden verminderd en er werden lagere niveaus van urinezuur, creatinine en bloedureumstikstof (BUN) waargenomen [53].

In een ander toxiciteitsmodel zorgt thioacetamide (TAA) voor acuut leverletsel en cirrose, vergelijkbaar met CCL4 en APAPA. Wanneer het wordt gemetaboliseerd, wordt het zeer reactieve thioacetamide-S-dioxide geproduceerd met daaropvolgende verhoging van oxidatieve stress en inflammatoire cytokines [94]. Bij mannelijke Sprague-Dawley-ratten werden door thioacetamide geïnduceerde hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit met succes verzacht door een kruidenextract. Het hoge gehalte aan antioxidante polyfenolen in Euphorbia para las-extracten verbeterde de redoxstatus van het nierweefsel, verminderde het serumcreatinine en serumureum en verhoogde CAT- en SOD-niveaus. Uit de histologische analyse bleek dat het extract, toegediend in een dosering van 200 mg/kg lichaamsgewicht, op efficiënte wijze schade aan de nefron van bloedvatcongestie en glomerulaire schade verhinderde [67].

Hepatotoxiciteit en daaropvolgende nefrotoxiciteit kunnen ook worden geïnduceerd door niet-steroïde anti-inflammatoire (NSAID) geneesmiddelen zoals paracetamol, een van de meest gebruikte analgetica ter wereld. In een onderzoek naar het door paracetamol geïnduceerde toxiciteitsmodel bij Wistar-ratten die werden behandeld met Eurycoma longifolia, werd bescherming waargenomen door verlaging van de niveaus van creatinine, ureum, albumine en totaal serumeiwit. Op weefselniveau zorgde het voor het behoud van glomeruli, interstitium en tubuli in de nieren. Het geneeskrachtige kruidenextract vertoonde een effect bij 200 mg/kg LG, met een dosisafhankelijk effect waargenomen bij verhoging tot 400 mg/kg LG [54]. Evenzo handhaafde extract van passievrucht (Passiflora spp.) de biomarkers van de nierfunctie in het serum, zoals ureum en creatinine, op normale niveaus bij gelijktijdige toediening met paracetamol bij albinoratten. De auteurs wezen ook op een dosisafhankelijke nefroprotectieve activiteit van 150 tot 500 mg/kg lichaamsgewicht. Dit effect is in verband gebracht met het antioxidantpotentieel van flavonoïden en tannines als de belangrijkste fytochemicaliën die in de extracten worden aangetroffen [66].

Wanneer pre-renale ziekten hun eindstadium bereiken, is de schade onomkeerbaar en zijn orgaantransplantaties vereist. Cyclosporine-A wordt gebruikt als een immunosuppressivum om het transplantatiesucces te verbeteren, hoewel overdoseringen van dit molecuul orgaanschade veroorzaken. Bij albino mannelijke Wistar-ratten met cyclosporine-A-geïnduceerde nefrotoxiciteit, verminderde het bladextract van medicinale plant Costus na, bij 200 mg/kg LG, serumkalium- en bloedureumstikstofniveaus, remde de verhoging van MDA, verhoogde antioxidantafweer en voorkwam elke structurele verandering (glomerulaire en tubulaire histologie) [69].

Leverbeschadigingen zijn voornamelijk te wijten aan de inname van giftige stoffen, en hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit zijn nauw verwant. Het beschermende effect van de plantaardige producten wordt gemeld vanaf 200 mg/kg LG met een dosisafhankelijke respons. Een dergelijk therapeutisch potentieel van planten, in verschillende toxiciteitsmodellen en gecombineerd met veelgebruikte geneesmiddelen, ondersteunt het gebruik ervan om pre-renale aandoeningen te behandelen en om secundaire nierschade te voorkomen. Het genoemde werk onderstreepte de werkingsmechanismen van plantaardige producten, hoewel verdere analyse nodig is om het waargenomen effect met fytochemicaliën nauwkeurig te relateren, wat zou kunnen zijn door gerichte in vivo analyse of nieuwe in silico-benaderingen.

4.1.4. Schade door antibiotica

Bijkomende risicofactoren zijn infecties die ook kunnen worden veroorzaakt door multiresistente bacteriën; in deze gevallen moet het gebruik van bepaalde antibiotica zoals polymyxines en colistine als laatste redmiddel worden overwogen. Planten worden algemeen erkend als een bron van antibacteriële middelen en zijn van belang omdat ze actief zijn tegen antibioticaresistente stammen. Zo zijn ruwe extracten en oplosmiddelfracties van bladeren en stengels van de medicinale plant Arbutus Bavaria geëvalueerd op methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-stammen. Uit de in vitro-testen bleek dat alle extracten en fracties bacteriostatische en bacteriedodende effecten hadden. De metabolietprofilering suggereerde dat fenolzuren en flavonoïden, als de belangrijkste fytochemicaliën in de extracten en fracties, verantwoordelijk zijn voor de antibacteriële activiteit [55]. De antimicrobiële eigenschappen van planten zijn op grote schaal gerapporteerd. Het grootste deel van het onderzoek wordt echter in vitro uitgevoerd en de resultaten moeten verder worden bevestigd door middel van in vivo-assays om het gebruik ervan bij de behandeling van infectieziekten aan te bevelen. Dat zou kunnen verklaren waarom antibiotica nog steeds grotendeels wordt gebruikt.

Antibiotica kunnen leiden tot hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit. Het toxische effect wordt gegenereerd door verankering in het membraan van de proximale tubulus; aan de rand van de borstel zijn er negatieve ladingen en deze antibiotica hebben een polykationische ring in hun structuur, voor daaropvolgende internalisatie en cellulaire schade. Bovendien reguleert het de biosynthese van cholesterol en verhoogt het het cholesterolgehalte in de urine. De nefrotoxiciteit van gentamicine volgt een verankering in hetzelfde gebied van de proximale tubulus, daaropvolgende internalisatie door endocytose, breuk in de cel, de afgifte van proteasen en schade aan de organellen, vorming van ROS, eindigend in necrose [56,95]. Sommige antibiotica kunnen AKI veroorzaken door mitochondriaal letsel met daaropvolgende ROS-productie en verandering in de metabole energieconsumptieroute, veranderingen in de niercirculatie op micro- en macroniveau en weefselbeschadiging [13]. Het gebruik van antibiotica is essentieel in het dagelijks leven om infecties te bestrijden die, indien niet behandeld, sepsisshock kunnen veroorzaken; hier kan worden waargenomen dat het bestrijden van deze ziekten met antibiotica ook hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit veroorzaakt. In vivo hebben planten hun potentieel bewezen bij het herstellen van door antibiotica veroorzaakte schade in lever- en nierweefsels. Bij Wistar-ratten die werden behandeld met gentamicine en Atlas-mastiekboom (Pistacia Atlantica), vertoonden bladextracten tegelijkertijd een lagere door antibiotica geïnduceerde nefropathie met een dosisafhankelijke respons die werd aangetoond tussen 200 en 800 mg/kg lichaamsgewicht. Het beschermende effect werd toegeschreven aan de antioxiderende en ontstekingsremmende werking van de fenolzuren en flavonoïden. De vermindering van ontsteking blijkt uit een verlaging van het lipidenprofiel in het serum en een verhoging van het niveau van high-density lipoproteïnen (HDL). Beschermende effecten tegen oxidatieve schade werden weerspiegeld in de vermindering van de MDA-prevalentie door de plasma-antioxidantcapaciteit te vergroten met een hogere activiteit van CAT en SOD en hogere vitamine C-spiegels [68]. Evenzo verlaagde in hetzelfde door gentamicine geïnduceerde nefropathiemodel het bladextract van Punica granatum (granaatappel) de serumcreatinine-, ureum- en albuminespiegels evenals urine-albumine. Bovendien elimineerde dit extract hydroxylradicalen en singletzuurstof, verhoogde het aantal antioxidante enzymen zoals CAT, SOD en GSH, verminderde MDA en expressie van TNF-, en ten slotte verbeterde het in het weefsel morfologische veranderingen zoals tubulaire atrofie, necrose, vascularisatie en congestie van peritubulaire bloedvaten. Een dergelijk effect werd aangetoond bij 200 en 400 mg/kg LG, terwijl bij 100 mg/kg LG onvolledige nefroprotectie werd verkregen |56]. Daarentegen vertoonde 100 mg/kg LG granaatappelfruitschil-extract effectieve hepatoprotectieve en nefroprotectieve eigenschappen bij gelijktijdige behandeling met hoge doses van het antibioticum vancomycine, en betere bescherming werd benadrukt wanneer het werd toegediend voorafgaand aan de vancomycinebehandeling 57]. Dit resultaat suggereert een antagonistisch effect van het antibioticum en het plantenextract.

Daarom kunnen planten en hun verschillende delen worden gebruikt om antibioticatoxiciteit om te keren, niet alleen in de nieren, maar ook in de lever en darmen, met name als antioxidanten en ontstekingsremmende middelen. De strategie voor complementaire behandeling, zoals de wijze van toediening en doseringen, moet verder worden bestudeerd om het therapeutisch effect van zowel plantaardige producten als antibiotica te garanderen.

4.1.5. De darmmicrobiota

De onderzoeken naar de darmflora zijn belangrijker geworden omdat is bewezen dat de verandering ervan leidt tot de productie van uremische retentie opgeloste stoffen (URS) en direct verband houdt met een verslechtering van de nierfunctie. Een van deze toxische metabolieten is trimethylamine N-Oxide (TMAO) . Het TMA-molecuul wordt geproduceerd door de microbiota uit zijn voedingsprecursoren zoals carnitine, choline en betaïne, voornamelijk verkregen uit inname van dierlijke eiwitten. Later, in de lever, wordt het geoxideerd dankzij mono-oxygenase, vrijgegeven in de bloedsomloop en bereikt het de nieren, in dit deel moeten de nieren werken om de metaboliet uit te scheiden. TMAO verhoogt de endogene ontsteking, bevordert atherogenese en moduleert het lipidenmetabolisme. In vivo-studies en klinische onderzoeken zijn aangetoond dat de inname van plantaardig eiwit de TMAO-spiegels verlaagt [96,97], wat het nut van een plantaardig dieet en het gebruik van plantensupplementen voor de behandeling van pre-renale ziekten ondersteunt.

Antidiabetica, antibiotica, analgetica en antipyretica en andere geneesmiddelen veroorzaken niet alleen lever- en nierschade, maar zijn ook verantwoordelijk voor veranderingen in de darmmicrobiota, die diarree veroorzaken, naast andere fysiologische stoornissen. Bij diarree wordt de afname van probiotica aangetast en is er een overgroei van opportunistische pathogenen. Een van de meest voorkomende toepassingen van planten als aanvullende farmaceutische behandeling is als prebiotica. Verschillende fytochemicaliën hebben al bewezen de darmmicrobiota positief te moduleren, de groei van probiotica te verbeteren en de ontwikkeling van pathogenen te beperken. Onder hen is polyfenol-resveratrol een verbinding die wordt gesynthetiseerd door een grote diversiteit aan planten. Vanwege de lage biologische beschikbaarheid wordt het niet vroeg gemetaboliseerd, waardoor het de dikke darm bereikt en een interactie aangaat met de darmmicrobiota, waardoor de samenstelling van de microbiële gemeenschap verandert. Door de microbiota te veranderen, kunnen tight junctions worden vergroot om een ​​barrière te vormen die voorkomt dat schadelijk metabolisch afval de lever oversteekt en bereikt; deze interactie wordt de darm-lever-as genoemd. Resveratrol (50 mg/kg lichaamsgewicht) repareerde de tight junction bij niet-alcoholische leververvetting veroorzaakt door het vetrijke dieet in het C57BL/6J-muizenmodel. Het verhoogde ook het geslacht Olsenella en Allocaculu, die een gunstige verandering voor de ziekte vertonen [98]. In een C57BL/6-muismodel met lincomycinehydrochloride-geïnduceerde diarree, verschillende geneeskrachtige kruidenresiduen (Dioscorea tegenover wortelstok, Pseudostellaria heterophylla wortelknol, Crataegus pinnatifida fruit, Citrus reticulata pericarp en Hordeum Tulare fruit) gefermenteerd met probiotica (Bacillus subtiliszae en Lactobacillus Plantarum M3) werden getest op hun gunstige effect op de darmflora. Het supernatant van de fermentatie remde significant diarree veroorzaakt door de antibiotica, verbeterde bacteriële diversiteit en herstelde de dominantie van Lactobacillus johnsoni in de darmmicrobiële gemeenschap. Bovendien werden in vitro antioxiderende en antibacteriële eigenschappen aangetoond [99]. In dit laatste werk waarnaar wordt verwezen, moedigen de auteurs het gebruik aan van residuen van geneeskrachtige kruiden die eerder door farmacologische bedrijven zijn verwerkt om nieuwe therapeutische producten te verkrijgen. Dit benadrukt dat het potentieel van planten in de farmacologie nog lang niet volledig wordt benut.

4.1.6. Rabdomyolyse

Rabdomyolyse is een syndroom dat wordt gekenmerkt door musculaire sarcolemma-letsels. Er zijn twee routes geïdentificeerd, het falen van de energieproductie door natrium-kalium-AT-Pase- en calcium-ATPase-pompen, en de activering van calciumafhankelijke fosfolipasen en proteasen door een toename van intracellulair calcium. Deze enzymen vernietigen de membraan- en cytoskeleteiwitten en veroorzaken necrose. Door necrose komen elektrolyten en intracellulaire eiwitten zoals myoglobine, creatinekinase, lactaatdehydrogenase, aspartaattransaminase en aldose vrij in de systemische circulatie. Rhabdomyolysesyndroom wordt voornamelijk veroorzaakt door metabole, genetische, structurele, inflammatoire en/of traumatische oorzaken zoals crush-syndroom, spierhypoxie, intensieve inspanning, genetische defecten, drugs- en/of medicatiemisbruik [100,101]. Naast deze factoren is er een verband met antibiotica zoals cefditoren, daptomycine, cefaclor, norfloxacine, erytromycine, claritromycine, azithromycine, meropenem, cefdinir, trimethoprim-sulfamethoxazol, piperacilline-tazobactam, linezolid en cipro].

De rabdomyolyse veroorzaakt vervolgens nierschade door activering van bloedplaatjes en de heemgroep (product van spiernecrose); deze groep interageert met macrofaagantigeen 1 (Mac-1) en bevordert citrullinatie van histonen, ROS-productie en daaropvolgende vorming van extracellulaire macrofaag (MET). Nierbeschadiging treedt op door schade aan cellen van de proximale ingewikkelde tubulus als gevolg van de accumulatie van ROS, lipideperoxidatie en precipitatie van myoglobine met uromoduline (Figuur 5) [100,103].

Omdat deze ziekte zorgvuldig moet worden behandeld, is het belangrijk om extra voor de nieren te zorgen, waarbij eventuele bijwerkingen van medicijnen worden vermeden. Er is bijvoorbeeld onderzocht dat sommige geneeskrachtige kruiden (Pteridium sp.) verantwoordelijk zijn voor rabdomyolyse en meervoudige orgaandisfunctie bij patiënten zonder specifieke medische voorgeschiedenis en bij patiënten met hypertensie. Deze plant bevat flavonoïden, cardialeglycosiden, saponinen enfenolen; de toxiciteit kon echter niet worden toegeschreven aan één fytochemische stof in het bijzonder [104]. Daarentegen zijn de effecten van curcumine gepresenteerd als een veelbelovende optie voor de behandeling van rabdomyolyse. In een door glycerol geïnduceerd rabdomyolysemodel van C57BL/6J-muizen verminderde curcumine de ROS-productie door de activering van de Nrf2/HO-1-as, keerde het de afname van de renale GSH-spiegels om en verminderde het de activering van NF-KB en ERK pro -inflammatoire routes. Bovendien toonde histopathologie aan dat curcumine de tubulaire celdood en lumendilatatie, interstitieel oedeem en verlies van borstelrand verbeterde. Dergelijke effecten werden verkregen met 1000 mg/kg LG curcumine als preventieve behandeling en na rabdomyolyse-inductie. Bovendien werd HO-1 geïdentificeerd als een belangrijke route die betrokken is bij het nefroprotectieve effect van curcumine [64]. Het gebruik van planten om nierbeschadigingen te voorkomen vereist specifieke aandacht wanneer de pre-renale factor rabdomyolyse is vanwege het mogelijke nadelige effect van sommige plantenfytochemicaliën. In deze context hebben gezuiverde extracten en verbindingen de voorkeur boven complexe extracten om negatieve effecten te voorkomen en een therapeutisch alternatief te bieden.