Abstract

Volgens relevante studies is cistanche een veel voorkomend kruid dat bekend staat als "het wonderkruid dat het leven verlengt". Het hoofdbestanddeel iscistanoside, wat verschillende effecten heeft, zoalsAntioxidant, ontstekingsremmend, Enbevordering van de immuunfunctie. Het mechanisme tussen cistanche enbleken van de huidligt in de antioxiderende werking vancistanche glycosiden. Melanine in de menselijke huid wordt geproduceerd door de oxidatie van tyrosine gekatalyseerd doortyrosinase, en de oxidatiereactie vereist de deelname van zuurstof, dus de zuurstofvrije radicalen in het lichaam worden een belangrijke factor die de melanineproductie beïnvloedt. Cistanche bevat cistanoside, dat een antioxidant is en zo de vorming van vrije radicalen in het lichaam kan verminderenremming van de productie van melanine.

Klik op Cistanche Tubulosa-supplement

Voor meer informatie:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Invoering

De spatiotemporele dynamiek van dierenpopulaties, inclusief fluctuaties en correlaties in amplitudes en fasen, is al tientallen jaren een belangrijk onderzoeksgebied in ecologie en natuurwetenschappen. Empirische observaties van patronen in populatiedynamiek hebben de theorie vooruit gestuwd, wat heeft geleid tot een beter begrip van de predator-prooi-interacties [1,2], Allee-effecten [3] en de interacties tussen deterministische en stochastische elementen van systemen [4,5]. Hoewel er rijke literatuur bestaat over de synchronisatie van systemen en hun oorzaken [6], is er weinig empirisch bewijs voor periodieke oscillaties of fluctuaties in ruimtelijke synchronie, met name in de epidemiologie, waar identificatie van langetermijnpatronen in de dynamiek van infectieziekten cruciaal zou kunnen zijn voor de succes van gezondheidsinterventies. Als we bijvoorbeeld weten wanneer de populatieniveaus van ziekteverwekkers tegelijkertijd bijzonder laag zijn in een regio, biedt dat betere mogelijkheden voor de eliminatie van ziekteverwekkers [7]. Evenzo kan het anticiperen op wereldwijde epidemieën helpen bij de gestructureerde toewijzing van middelen, zoals vaccins, over ruimte en tijd. Hoewel regelmatige ruimtelijke synchronie bij andere diersoorten is beschreven (bijv. [8-12]), heeft minder aandacht gekregen hoe de mate van synchronie in de loop van de tijd kan variëren [13-15]. Hier beschrijven we regelmatige periodieke synchronisatie in de dynamiek van dengue hemorragische koorts (DHF) in Thailand gedurende een 51-interval van een jaar.

Het denguevirus (DENV) is een door muggen overgedragen virus dat naar schatting jaarlijks 100 miljoen mensen infecteert [16,17]. Er bestaan ​​vier virale serotypen (DENV1–4). Primaire infectie met een specifiek serotype verleent langdurige immuniteit tegen daaropvolgende infecties van datzelfde serotype, en er is sterke empirische ondersteuning voor tijdelijke, tijdelijke bescherming tegen andere serotypen [18-21]. Bovendien mediëren andere mechanismen, zoals antilichaamafhankelijke versterking, mogelijk ook de dynamiek van incidentie [22-24].

Meerjarige patronen in dengue die op elke locatie worden waargenomen, ontstaan ​​als resultaat van een complex samenspel van verschillende factoren, waaronder de volgende: klimaat, door het effect ervan op de vector en transmissie-efficiëntie; predator-prooi dynamiek tussen het virus en de gastheer (gekenmerkt door faseverschoven fluctuaties in de roofdier- en prooi-abundanties); de interacties tussen verschillende serotypen en denguestammen; ruimtelijke patronen in gastheerstructuur, dynamiek en beweging; en virale factoren [25-28]. Er is veel werk gestoken in het ontwarren van de rol van extrinsieke drijfveren, zoals het klimaat, en intrinsieke factoren bij het vormgeven van de dynamiek in veel ziektesystemen en het gebruik van een reeks benaderingen [29-34]. Bij het toeschrijven van drijfveren aan interjaarlijkse patronen in dengue-dynamiek, hebben onderzoeken vaak extrinsieke factoren en intrinsieke factoren, met name de dynamiek van immuniteit, gezien als concurrerende alternatieve hypothesen [26,35-41]. Immuniteit zorgt echter voor negatieve feedback waarbij een toename van de transmissie als gevolg van gunstige klimatologische omstandigheden kan leiden tot een afname van de transmissie in toekomstige perioden door de beschermende effecten van immuniteit, wat leidt tot meerjarige dynamiek in veel systemen [30,42].

Veel van dezelfde factoren die betrokken zijn bij het genereren van meerjarige dynamiek kunnen ook leiden tot synchronisatie tussen locaties [6]. Nogmaals, zowel intrinsiek (met name gastheerbewegingen tussen locaties) als extrinsiek (omgeving; het "Moran-effect", waarbij correlaties tussen geografisch gescheiden populaties worden aangestuurd door correlaties in hun respectievelijke omgevingen) hebben het potentieel om niet alleen de dynamiek in de ruimte te synchroniseren, maar ook variatie in de mate van synchronie in de tijd [13-15]. Empirische studies hebben de neiging zich te concentreren op het klimaat [40,41]. van Panhuis en collega's [40] ontdekten bijvoorbeeld synchrone dengue-uitbraken in Zuidoost-Azië van 1997 tot 1998, een periode van verhoogde temperaturen en een sterke El Niño-gebeurtenis.

Er wordt a priori verwacht dat de omgeving, en vooral de temperatuur, een belangrijke rol speelt bij het vormgeven van de dynamiek van dengue [43-45]. Door het effect op de stofwisselingssnelheid heeft temperatuur een sterke invloed op veel kenmerken van de levensgeschiedenis van muggen (bijv. Bijtsnelheid, bevolkingsgroei, sterftecijfers; [28,44]) en daarmee op hun populatiedynamiek [46]. Prognoses suggereren dat stijgende temperaturen het bereik waarin dengue efficiënt wordt overgedragen kunnen vergroten [47-49]. De impact van veranderende temperatuurregimes op dengue op locaties waar de ziekteverwekker al endemisch is, is echter minder goed bestudeerd, en deze gebieden vormen, zelfs in prognoses tot 2050 of 2080, een meerderheid van de wereldbevolking die risico loopt op dengue [47-49 ].

Hier onderzoeken we de spatiotemporele dynamiek van dengue in Thailand tussen 1968 en 2018. We karakteriseren meerjarige cycli en ontdekken een interessant ruimtelijk fenomeen waarin Thailand periodieke synchronisaties van dengue-incidentie heeft ervaren. In tegenstelling tot eerdere studies, die de neiging hadden zich te concentreren op ofwel extrinsieke of intrinsieke drijfveren om waargenomen patronen te verklaren, veronderstellen we dat immuniteit een sterk dynamisch filter vormt dat nodig is om de effecten van temperatuur op dengue te begrijpen. Om deze reden gebruiken we een mechanistisch, temperatuurafhankelijk 4-serotype dengue-model om te ontwarren hoe temperatuur en dynamiek van immuniteit op elkaar inwerken om periodieke synchronisaties te genereren. We richten ons op tijdelijke kruisbescherming tussen serotypen vanwege de duidelijke empirische onderbouwing, hoewel er andere mechanismen zijn, zoals antilichaamafhankelijke versterking, die mogelijk ook een rol kunnen spelen.

Resultaten

Empirische patronen in meerjarige cycli en synchronie

Meerjarige cycli in dengue.Fig. 1A toont een heatmap van het maandelijkse aantal gevallen van dengue per provincie gedurende de 51 jaar, waarin seizoensuitbraken duidelijk zijn, maar waarin sommige jaren (bijv. 1998 tot 1999 of 2001) grotere uitbraken door het hele land hadden dan andere jaren. Het zijn deze laatste meerjarige patronen waarin we hier geïnteresseerd zijn. We richten ons met name op cyclische patronen met tijdschalen tussen 1,5 en 5 jaar (d.w.z. patronen waarin jaren met meer dan gemiddelde uitbraken 1,5 tot 5 jaar uit elkaar liggen) omdat dit bereik de tijdschalen omvat die eerder zijn gerapporteerd voor de dynamiek van dengue (zie sectie "Materialen en methoden" voor een meer gedetailleerde redenering). Om meerjarige cycli te karakteriseren, hebben we continue wavelet-transformaties (WT's) toegepast. WT's kwantificeren het belang van verschillende tijdschalen in een tijdreeks in de loop van de tijd, en daarmee kunnen tijdreeksen alleen worden gereconstrueerd met behulp van de meerjarige componenten van waargenomen patronen. Reconstructies van de dengue-tijdreeks bevestigen de aanwezigheid van verschillende meerjarige patronen (figuur 1B). We kwantificeren welke meerjarige tijdschaal het belangrijkst is bij het karakteriseren van dengue-dynamiek in elke provincie en voor elk tijdstip (de "dominante tijdschaal"), waaruit blijkt dat de dominante meerjarige tijdschaal de neiging heeft om in de loop van de tijd te veranderen (variërend tussen 1,5 en 4,5 jaar) en dat op een bepaald moment kunnen de dominante tijdschalen aanzienlijk verschillen tussen provincies (S8b Fig in S1 Appendix). De aanwezigheid van meerjarige tijdschalen is eerder waargenomen [27,40], maar hier, met het voordeel van langere tijdreeksen, laten we zien dat deze in tijd en ruimte veranderen.

Synchronie bij dengue.We schatten ruimtelijke synchronie in gevallen van dengue met behulp van een reeks methoden; we concentreren ons hier op één benadering, wavelet mean fields (WMF's; [50,51]), maar geven details en resultaten voor de andere in de sectie "Perspectieven op synchronie" in bijlage S1. WMF's meten synchronie als functie van zowel tijdschaal als tijd; ze geven tijdschalen en tijdstippen aan waarop beide fasen (de positie in de tijd op een cyclus) en de omvang van oscillaties consistent (of meer synchroon) zijn tussen provincies. De WMF voor DHF-gevallen in heel Thailand beschrijft een systeem dat in en uit synchroon lijkt te fluctueren (figuur 2B), resultaten die consistent zijn met de voortschrijdende golven waargenomen in heel Thailand [27] en Zuidoost-Azië [40]. De synchronie in dengue is te allen tijde statistisch significant, wat betekent dat zelfs wanneer de synchronie lager is (de wittere gebieden in figuur 2B), de mate van synchronie nog steeds groter is dan zou worden verwacht in een asynchroon systeem. Bovendien vinden momenten van grotere synchronie plaats op verschillende tijdschalen. Terwijl bijvoorbeeld de synchronie-gebeurtenis van eind jaren tachtig plaatsvindt met een tijdschaal van ≈2,2 jaar, heeft degene die rond het jaar 2000 plaatsvindt een tijdschaal van ≈4,1 jaar. Deze resultaten worden verder bevestigd met behulp van 4 aanvullende benaderingen om synchronie te schatten (figuur 3); alle methoden beschrijven een systeem dat in en uit synchroon lijkt te fluctueren (sectie "Perspectieven op synchroon" in bijlage S1). In alle gevallen lijken perioden van grotere synchronie samen te vallen met grotere uitbraken (bijv. vergelijking S8a en S8c Fig in bijlage S1), zoals ook eerder werd waargenomen [40,52].

Synchroon in temperatuur.Met behulp van het Global Historical Climatology Network versie 2 en het Climate Anomaly Monitoring System (GHCN CAMS) hebben we een temperatuur-tijdreeks voor elke provincie geëxtraheerd en de temperatuur WMF over provincies berekend voor dezelfde periode als de dengue passieve bewakingsgegevens (1968 tot 2018) . Zoals verwacht was de synchronie in temperatuur op alle tijdstippen significant. De WMF voor temperatuur beschrijft een systeem dat vergelijkbaar is met dat van dengue, waarbij de temperatuur in en uit synchroon fluctueert op meerjarige tijdschalen (figuur 2A; voor resultaten met alternatieve benaderingen, zie figuren S34 en S35 in bijlage S1). Bovendien lijken de momenten van grotere synchronie op één lijn te liggen, zowel qua timing als tijdschaal, met die van dengue (figuur 2A en 2B).

Als de patronen in synchronie in dengue direct zouden worden gekoppeld aan patronen in synchronie in temperatuur, zouden we verwachten dat de magnitudes van de 2 respectievelijke WMF's (in de meerjarige tijdschalen en voor alle tijdstippen exclusief de invloedskegel) correleren positief en significant. We vonden een Pearson-correlatie van 0.21 (P=0.060; zie sectie "Materialen en methoden" voor significantietesten) en een Spearman-correlatie van 0,20 (P {{7 }}.069). Hoewel de correlaties dus positief waren, waren ze niet statistisch significant. Zie echter het resultaat voor WMF's van dengue-gegevens en de uitvoer van een mechanistisch model op basis van de temperatuur in de sectie "Het model besturen met werkelijke temperatuur-tijdreeksen" hieronder.

Om meer in detail na te gaan of de patronen van synchronie in temperatuur consistent waren met die waargenomen in de gevallen van dengue, hebben we de methoden van Sheppard en collega's [50,51] uitgebreid om Cross-wavelet Mean Fields (CWMF's) te berekenen. Cross-wavelets kwantificeren de gelijkenis in 2-tijdreeksen (temperatuur- en denguegevallen), waveletvermogen en fasehoeken op elke tijdschaal en elk tijdstip, dus de CWMF's (de gewogen gemiddelde cross-wavelet over provincies) kwantificeren de consistentie van deze gelijkenis tussen locaties. Resultaten in Fig 2D (waarin donkere kleuren een grotere consistentie betekenen tussen dengue en temperatuur op verschillende locaties) suggereren dat temperatuur een cruciale rol speelt, vooral wanneer de synchronie in dengue hoog was (zoals aangetoond door de statistisch significante consistentie in fasehoeken tussen dengue en temperatuur tijdens synchronie evenementen).

Aan de andere kant verduidelijken de CWMF's niet welke mechanismen een rol spelen tijdens de meer asynchrone perioden. Asynchrone meerjarige dynamiek in temperatuur kan leiden tot vergelijkbare asynchrone meerjarige dynamiek in dengue, of verschillende thermische regimes kunnen intrinsieke meerjarige dynamiek met verschillende periodiciteiten in dengue opwekken, wat ook leidt tot asynchronie. In beide gevallen kan worden verwacht dat de CWMF laag is. Om onderscheid te maken tussen deze 2 hypothesen, correleerden we voor elke provincie het wavelet-vermogen in temperatuur en dengue, afzonderlijk voor perioden met hoge en lage synchronisatie (S15 Fig in bijlage S1). Nadat we het belang van temperatuur tijdens synchrone gebeurtenissen hadden vastgesteld, verwachtten we statistisch significante positieve correlatiecoëfficiënten tijdens hoogsynchrone perioden. Als temperatuur ook de belangrijkste drijfveer was geweest tijdens de asynchrone perioden, hadden we misschien vergelijkbare correlatiecoëfficiënten verwacht. We vonden echter dat correlaties significant lager waren tijdens lage synchronisatie (S16 Fig en S2 Tabel in S1 Bijlage). Dit resultaat op zich sluit niet uit dat temperatuur de belangrijkste oorzaak is van dengue-dynamiek tijdens asynchrone perioden, maar zie het gedeelte "Het model aansturen met actuele temperatuur-tijdreeksen".

Periodiciteit van synchronisatiegebeurtenissen in dengue en temperatuur.Onze analyses beschrijven een systeem dat in en uit synchroon oscilleerde (figuren 2B en 3). Om de periodiciteit van de mate van synchronie zelf te beschrijven, hebben we WMF's samengevouwen in een tijdreeks door de gemiddelde WMF over meerjarige tijdschalen voor elk tijdstip te nemen (rode lijn in figuur 3B). Vervolgens hebben we de resulterende tijdreeks genormaliseerd naar een gemiddelde van 0 en een standaarddeviatie van 1 en WT's toegepast.

Omdat deze tijdreeksen van synchronie maximaal 4 verschillende cycli bevatten (figuur 3), hebben we ervoor gekozen om hun periodiciteit te karakteriseren door het gemiddelde van het wavelet-vermogen in de tijd te nemen, door het gemiddelde wavelet-vermogen per tijdschaal te nemen. De periodiciteit die de tijdreeks van synchronie van dengue en temperatuur in Thailand domineerde, waar synchronie werd gekwantificeerd met behulp van WMF's, was respectievelijk 12,6 en 12,5 jaar (de belangrijkste periodiciteit van de cycli weergegeven in de rode lijn in Fig. 3 is bijvoorbeeld 12,6 jaar ). Ter vergelijking: de periodiciteit van synchronie in dengue, waarbij synchronie wordt geschat met behulp van alternatieve methoden zoals gewogen mediane tijdschalen of spline-correlogrammen met vensters (sectie 'Perspectieven op synchronie' in S1-bijlage) was 12.0 jaar in beide gevallen.

Simulaties om het mechanisme te verkennen: het samenspel van temperatuur en immuniteit

Mechanistisch dengue-model en simulaties.Hoewel onze resultaten een relatief rechtlijnige statistische relatie tussen gevallen van dengue en temperatuur kunnen suggereren (Fig. 2 en S36 Fig in S1-bijlage), wilden we de mechanismen onderzoeken waarmee temperatuur asynchrone en synchrone dynamiek zou kunnen genereren, rekening houdend met intrinsieke factoren, zoals de interactie tussen serotypen. Immuniteit staat centraal bij het vormgeven van dengue-dynamiek; alleen tijdelijke kruisbescherming tussen serotypen kan aanleiding geven tot een kwalitatief breed scala aan dengue-dynamieken. Alle effecten van temperatuur op de dynamiek moeten daarom noodzakelijkerwijs worden bekeken door de lens van de dynamiek van immuniteit. Hiervoor hebben we een eenvoudig, temperatuurafhankelijk 4-serotype differentiaalvergelijking dengue-model gebruikt (zie sectie "Materialen en methoden"). Het model, dat voortbouwt op dat van Huber en collega's [46], codeert expliciet de temperatuurafhankelijkheid van vectoreigenschappen, wat er op zijn beurt voor zorgt dat de temperatuur transmissie en dengue-dynamiek aandrijft. We hebben hun model uitgebreid om kruisbeschermende interacties tussen serotypen van verschillende gemiddelde tijdsduur mogelijk te maken.

We hebben 3 sets simulaties uitgevoerd om te zien of we beter konden begrijpen hoe temperatuur patronen synchroon zou kunnen sturen, met behulp van zowel echte temperatuurtijdreeksen als vereenvoudigde experimenten (tabel 1). Ten eerste gebruikten we in simulatie 1 de temperatuur-tijdreeksen voor elke provincie als invoer voor het model, om waargenomen spatiotemporele kenmerken te reproduceren. Vervolgens wilden we voor simulaties 2 en 3 dieper ingaan op de specifieke mechanismen waardoor temperatuur asynchrone en synchrone dynamiek kan produceren. Met simulatie 1 kunnen we vaststellen dat temperatuur een minder belangrijke rol speelt bij het produceren van asynchrone dynamiek bij dengue; daarom onderzoeken we of verschillende temperatuurregimes (en dus transmissieregimes) divers genoeg (en dus asynchrone) intrinsieke meerjarige oscillaties tussen locaties kunnen genereren. Daartoe hebben we vereenvoudigde experimenten bedacht op 6 geïdealiseerde hypothetische locaties langs een transect in Thailand, gaande van hoge gemiddelde temperaturen en lage seizoensvariabiliteit tot lage gemiddelde temperaturen en hoge seizoensvariabiliteit (zie S40-S42 figuren in bijlage S1). Voor simulatie 2 gebruikten we seizoensgebonden sinuscurven als temperatuurinvoer (zonder meerjarige cycli) en voerden we simulaties uit voor de 6 locaties. Ten slotte bouwden we voor simulatie 3 voort op simulatie 2 door een enkele meerjarige fluctuatie in de temperatuur-tijdreeksen te introduceren, op hetzelfde moment over de 6 locaties, gesuperponeerd over de seizoenscycli. De meerjarige fluctuatie had verschillende tijdschalen (2 tot 5 jaar) en de amplitude van de meerjarige golf was een deel (10 procent tot 40 procent) van de seizoensamplitude. Het doel van simulatie 3 was om te bepalen of de gemeenschappelijke meerjarige fluctuatie tussen locaties voldoende zou zijn om synchronie te produceren in een anders asynchroon systeem. Door gebruik te maken van geïdealiseerde sinusvormige temperatuurfuncties in simulaties 2 en 3 kunnen we beter identificeren of frequenties die worden gedetecteerd in de resulterende gemodelleerde dengue-dynamiek het gevolg zijn van frequenties die aanwezig zijn in de temperatuur of vanwege immuniteit in de gastheerpopulatie.

Voor meer informatie: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501