Polyfenolen gericht op MAPK-gemedieerde oxidatieve stress en ontsteking bij reumatoïde artritis, deel 2

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

4.1. Antioxidantkenmerken van polyfenol

Extreme ROS-generatie kan weefselbeschadiging veroorzaken, wat een ontstekingsreactie kan veroorzaken. De chemische structuren van polyfenol beïnvloeden hun antioxiderende werking op de cel [92]. Het aantal hydroxylbundels heeft een fundamentele invloed op verschillende celantioxidantsystemen, waaronder revolutionair zoeken en het vermogen om metaaldeeltjes te cheleren [93]. De antioxidantbeweging van polyfenol is verbonden met het vermogen om te zoeken naar een breed scala aan ROS. Het ROS-mengsel onderdrukken door verbindingen te onderdrukken die betrokken zijn bij hun generatie, zoeken naar ROS, opregulatie of ervoor zorgen dat celantioxidant-bewakers over het algemeen componenten zijn die betrokken zijn bij de activiteit van polyfenolen bij kankerpreventie [94].

Polyfenolen kunnen de synergetische werking van verbindingen die verband houden met het genereren van ROS onderdrukken.Polyfenolenbeschermen tegenoxidatiefschade toebrengen door waterstofperoxide (H2O2) te produceren, dat helpt bij het in stand houden van immuunreacties zoals celgroei [95]. Door waterstof te verminderenperoxidaseen het produceren van responsieve hydroxylradicalen, is ROS getoond om vrije metaaldeeltjes te bouwen. Als gevolg van hun vermogen om metaaldeeltjes (ijzer, koper, enz.) en vrije radicalen te cheleren, kunnen polyfenolen met een lager redoxpotentiaal thermodynamisch uitzonderlijk oxiderende vrije revolutionairen verminderen.Quercetineheeft bijvoorbeeld ijzerchelerende en ijzerbalancerende acties [96].

Klik hier om meer te weten

4.2. Polyfenolen en hun interacties met vrije radicalen

Polyfenolen kunnen reageren met niet-polaire atomen in het hydrofobe interne laver van het plasmamembraan, waardoor veranderingen in het oxidatietempo van lipiden en eiwitten ontstaan. Een paar flavonoïden die in het hydrofobe centrum van het wasvat worden aangetroffen, kunnen helpen om oxidanten buiten te houden en de rechtopheid en capaciteit van de laag te beschermen. Deze cycli kunnen ook worden overwogen bij het begrijpen van de essentiële activiteitssystemen van polyfenolen, zoals celhechting en signaaltransductie [97].

De verbinding van polyfenolen met de beweging van stikstofoxidesynthasen (NOS) kan de NO-productie beheersen. Een paar flavonoïden, bijvoorbeeld quercetine, stilbenen en luteoline, bleken de werking van xanthine-oxidase (XO), een basisgenerator van vrije radicalen, te verstikken. Flavonoïden kunnen eveneens de opkomst van deze vrije radicalen door neutrofielen en de activering van deze cellen door 1-antitrypsine voorkomen, net zoals ze de beweging van peroxidase verminderen [98].

4.3.Enzymremming opgenomen in oxidatie

Verschillende polyfenolen beheren de werking van arachidon-enzymen (zoalscyclo-oxygenase (COX), lipoxygenase (LOX) en NOS), door de aanmaak van prostaglandinen, leukotriënen en NO, die meestal fungeren als boodschappers en verergering, en worden verminderd wanneer deze chemicaliën worden gehinderd door de inflammatoire arachidon-corrosieve route [99].

Endotoxinen van bacteriën en inflammatoire cytokinen kunnen macrofagen stimuleren, wat leidt tot uitgebreide iNOS-articulatie en NO-leeftijd, evenals oxidatieve schade. Polyfenolen kunnen oxidatieve schade verminderen door (LPS) geïnitieerde iNOS-kwaliteitsarticulatie en gerelateerde beweging in geraffineerde macrofagen [100] te beperken.

COX en LOX zijn enzymatische cycli die metabolieten produceren die oxidatieve verwondingen in weefsels kunnen versterken. Sommige polyfenolen kunnen de werking van COX en LOX onderdrukken. Metabolieten, vooral die geproduceerd in de XO-kuur, kunnen de oxidatieve schade aan het weefsel verergeren [101]. Tijdens ischemie kan de beweging van xanthine dehydrogenase (XDH) overgaan in XO-actie, waardoor de ontwikkeling van ROS wordt gestimuleerd. Het is bewezen dat polyfenolen de werking van XO verminderen door oxidatieve schade te verminderen [102].

5. Ontstekingsremmende polyfenolen

5.1.Polyfenolen hebben modulerende effecten op de cellen die betrokken zijn bij ontstekingen

Dieetpolyfenolen zijn adjuvantia die de globale behandeling van RA kunnen verbeteren vanwege hun immunomodulerende en ontstekingsremmende effecten. Wetenschappelijk bewijs geeft aan dat polyfenolen interfereren met de metabole activiteit van dendritische cellen, interageren met macrofagen, B-cel- en T-celproliferatie bevorderen en Type 1-helper (Th1), Th2-, Th9- en Th17-cellen onderdrukken. Bovendien zijn ze effectief in zowel het adaptieve als het aangeboren systeem, met stimulerende en remmende effecten, afhankelijk van de interacties met de componenten van het immuunsysteem [103].

RSV kan de differentiatie van menselijke dendritische cellen van monocyten veranderen. Deze verklaring wordt ondersteund door een studie die tot doel had de regulerende werking van polyfenolen [104] te beoordelen. EGCG heeft ook een immunosuppressief effect vanwege de downregulatiemechanismen die werken op CD11c, CD80, CD83 en major histocompatibility complex (MHC) klasse I, die nodig zijn voor antigeenpresentatie door dendritische cellen [105]. Bovendien zijn de remmende effecten van polyfenolen ook aangetoond in een preklinische studie met behulp van een muismodel dat fisetine (50 mg/kg) de migratie remde en het stimulerende vermogen van dendritische cellen mogelijk maakte [106].

Macrofagen worden ingedeeld in twee groepen op basis van hun polarisatie: inflammatoire M1- en immunosuppressieve M2-fenotypen. Het effect van cacaopolyfenolisch bioactief molecuul-extract (cafeïne, kininezuur, chrysophanol-hexoside, vanillinezuurderivaat, catechine-3-O-glucoside, theobromine, kaneelzuurderivaat, procyanidine B-dimeer, clo-vamide) op macrofaagpolarisatie heeft zijn geëvalueerd in een experimenteel onderzoek en een fenotypische omschakeling van de M1- naar de alternatieve M2-toestand is gemeld [107].

Cistanche kan de immuniteit verbeteren

Natural killer (NK)-cellen hebben een krachtige cytolytische activiteit en spelen een belangrijke rol in immunologische processen. Perforine en granzyme B zijn cytoplasmatische korrel-geassocieerde eiwitten die worden uitgescheiden door geactiveerde NK-cellen, die apoptose en necrose in doelcellen veroorzaken. Catechinemetabolieten van groene thee hebben immunomodulerende effecten door de cytotoxiciteit van NK-cellen te bevorderen door een toename van hun activiteit [103].

De belangrijkste componenten van het adaptieve immuunsysteem zijn B- en T-cellen, en de medische gegevens suggereren de betrokkenheid van polyfenolen bij de modulatie van deze cellen. Een experimenteel onderzoek in vitro heeft gerapporteerd dat catechinen de B-celproductie van immunoglobuline E(lgE) kunnen onderdrukken, zonder geassocieerd te worden met celnecrose en apoptose [108]. Bovendien zijn de immunoregulerende effecten van polyfenolen ook vastgesteld in een ander experimenteel onderzoek dat hun potentieel heeft aangetoond om de door mitogeen geïnduceerde proliferatie van T-cellen en polyklonale immunoglobulineproductie door B-cellen te remmen, afhankelijk van de toegediende dosis [109].

Treg-cellen zijn een type T-cel met een belangrijke rol bij het moduleren van auto-immuniteitsprocessen. Medisch bewijs verkregen uit een preklinische studie suggereerde dat EGCG Foxp3-expressie kan stimuleren, na de activering van Treg en de onderdrukking van de cytotoxische T-celfunctie [110]. Bovendien is in preklinische onderzoeken gemeld dat RSV de hoeveelheid Th17-cellen vermindert en dat proanthocyanidinen de Th17/Treg-verhouding moduleren [103].

In diermodellen van intense en aanhoudende verergering bleken polyfenolen zoals quercetine, rutine, morin, hesperetine en hesperidine verzachtende eigenschappen te hebben [96. Rutine is nuttig bij voortdurend provocerende ziekten, zoals gewrichtspijn, terwijl flavanonen bovendien levensvatbaar zijn bij door xyleen veroorzaakte neurogene irritatie. Van carrageenaangedreven pootoedeem is aangetoond dat het wordt verminderd door quercetine. Daidzin, glycerine, genisteïne en hun glucosiden kunnen de intense reactie die wordt geproduceerd door LPS-infusie aanpassen [111].

Polyfenolen kunnen mogelijk provocerende enzymatische en signaalsystemen beïnvloeden, bijvoorbeeld tyrosines en serine-threonine-eiwitkinase. Van de volgende katalysatoren wordt aangenomen dat ze een rol spelen bij de aanmaak van cellen, de vermenigvuldiging van micro-organismen in het immuunsysteem, activering van B-lymfocyten [112] en andere, of het genereren van cytokinen door geactiveerde monocyten. Genisteïne is onderscheiden als een tyrosine-eiwit-specifieke remmer kinase [113.114]. T-celvergroting wordt gevolgd door de fosforylering van tyrosine van specifieke eiwitten; deze laatste stof zou verantwoordelijk kunnen zijn voor een deel van het kalmerende effect. Polyfenolen beïnvloeden bovendien de secretoire cycli van ontstekingscellen. Van luteoline, kaempferol, apigenine en quercetine is aangetoond dat ze effectieve remmers zijn van de chemicaliën - glucuronidase en lysozyme die door neutrofielen worden afgegeven. Bovendien verminderen deze polyfenolen de afgifte van arachidon-corrosieve stoffen uit cellagen aanzienlijk [115].

De resultaten van preklinische studies zijn veelbelovend, maar verder onderzoek is nodig om de resultaten te extrapoleren naar RA-patiënten.

5.2.Mechanisme van ontstekingsremmende effecten van polyfenolen

Polyfenolen kunnen ontstekingsremmende effecten hebben, met name door radicale scavenging, richtlijnen voor celbeweging in ontstekingscellen en actieregelgeving indigestie met arachidonisch corrosief, arginine-vertering (fosfolipase A2, COX) (NOS) en de modulatie van andere generaties pro-inflammatoire atomen. De belemmering van pro-inflammatoire provocerende katalysatoren, zoals COX-2, LOX en INOS, belemmert NF-kB en activeert eiwit-1 (AP-1), waardoor stadium II kankerpreventiemiddel wordt geactiveerd ontgifte chemicaliën en initiërende (MAPK), proteïne kinase-C en nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde subatomaire componenten voor polyfenol-beperkende activiteiten [113]. Solide bewijs komt van een normale fytochemische analyse die de aanpassing van verschillende ontstekingsmediatoren vertoonde, bijvoorbeeld arachidonische bijtende stoffen, verschillende peptiden, exciterende amino-corrosieve cytokinen en zuren, die metabolieten bepalen. Evenzo, in andere berichten over oefeningen (cGMP, cAMP, proteïnekinasen en calcium), bepaalde recordcomponenten, chemicaliën en mengsels (AP-1, NF-fractie en protocolconserveringen), (iNOS, COX{{13 }}), neuropeptiden, proteasen en cytokinen (IL-1, TNF-), in de verergeringsinteractie, zijn bekend als focaal [116]. Een experimenteel onderzoek naar polyfenolverbindingen van granaatappelschillen heeft gerapporteerd dat TNF-, IL-1, IL-6 pro-inflammatoire cytokines, NO en PGE2 inflammatoire mediatoren op lagere niveaus bleken te zijn, vanwege de acties van punicalagin (PA) en ellaginezuur (EA) op iNOS- en COX-2-expressie [117l. Bovendien is gemeld dat PA en EA ook de door LPS geïnduceerde productie van ROS remmen en TLR4 onderdrukken, een eiwit met een significante rol bij ontstekingen [103].

De ontstekingsremmende mechanismen van polyfenolen kunnen een impact hebben op de behandeling van RA en zijn gebaseerd op interacties met verschillende signaalroutes, die verschillende immuunresponsen genereren, als volgt:

Curcumine onderdrukt NF-kB, vermindert IL-1 en stimuleert IL-6 en vasculaire en-.

endotheliale groeifactor (VEGF) door reumatoïde artritis fibroblast-achtige synoviocyten (RA-FLS);

Curcumine stimuleert IL-6 en VEGF door RA-FLS en induceert de apoptose van RA-FLS; · RSV remt Th-17, B-cellen en de MAPK-signaleringsroute en vermindert IL-6 en IL-1;

● EGCG onderdrukt NF-kB en MAPK en remt osteoclastdifferentiatie;

Extra vierge olijfolie polyfenol extract (oleocanthal, oleohars, ligstroside aglycon)

monoaldehyde) vermindert TNF-, IL-1, IL-6 pro-inflammatoire cytokines, COX-1 en NF-kB translocatie [53];

Quercetine verandert de fosfatidylinositol 3-kinase/proteïnekinase B-signaleringsroute en vermindert IL-1 en IL-6 [103].

Medische gegevens suggereren dat polyfenolen RA-patiënten kunnen helpen hun kwaliteit van leven te verbeteren.

6. De rollen van polyfenolen in MAPK-route bij reumatoïde artritis

Polyfenolen zijn de secundaire metabolieten van planten die een signaalcascade kunnen afgeven, die neutraal of schadelijk kan zijn voor de overleving van cellen. Toll-like-receptor (TLR) is de klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRR's) die een belangrijke rol spelen bij aangeboren immuunresponsen. TLR-activering triggert verschillende routes. De belangrijkste signaaleiwitten zijn door mitogeen geactiveerde eiwitkinasen (MAPK's), sleutelroutes in de ontwikkeling van RA. In een fysiologisch normale toestand zijn MAPK-lussen belangrijke signaalroutes die een rol spelen in een verscheidenheid aan processen bij de controle van celproliferatie, overleving en differentiatie van gezonde cellen. Niettemin medieert TLR-afhankelijke activering van de MAPK-route pro-inflammatoire cytokine-expressie in macrofagen en RA synoviale fibroblasten (SF), wat gewrichtsschade en aanhoudende ontsteking bevordert. MAPK's zijn serine/threonine-eiwitkinasen die extreem geconserveerd zijn [118,119].

Extracellulaire stimuli zoals cytokinen, TLR's, neurotransmitters en oxidatieve stress activeren ze voornamelijk. Ze stimuleren overeenkomstige receptoren, die vervolgens via drie primaire MAPK-cascades intracellulaire signalering in de kern omzetten. In mensen,

de drie primaire kinaseketens zijn extracellulair signaal-gereguleerd kinase (ERK) 1/2, C-jun N-terminaal kinase (JNK) en p38 MAPK [120]. Van intracellulaire kinasen (zoals MAPKK, MEK of MKK, evenals MAPK) wordt verondersteld dat ze de stroomafwaartse activering van MAPK's (ERK1 / 2, INK en p38 MAPK) initiëren door serine-, threonine- of tyrosineresiduen in het juiste eiwit te fosforyleren [121-123]. De dynamische MAPK's (ERK1 / 2, JNK en p38 MAPK) fosforyleren de juiste recordkenmerken en gaan naar kernen, waar ze de genexpressie van hoge kwaliteit beïnvloeden [124].

Er is waargenomen dat de MAPK-signaleringsroute dynamisch is en geassocieerd is met de pathofysiologie van RA. In de RASF's is er een verhoogde mate van gefosforyleerd p38 MAPK. Bovendien zijn verbeterde ERK- en JNK-signaleringsdeeltjesexpressie gevonden in RASF's en de macrofagen van RA-patiënten [125].

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat het activeren van de TLR-afhankelijke MAPK-signaleringsroute ervoor zorgt dat transformerende groeifactor-bèta (TGF-), VEGF, HIF-1 en MMP's worden gestart in RASF's, wat RASF-vermenigvuldiging en synoviale hyperplasie veroorzaakt. De MAPK-signaleringsroute in RA vormt de verklaring van sleutel die gunstig is voor een opruiende tussenpersoon, ontwikkelingscomponenten en MMP's door RASF's en synoviale macrofagen te stimuleren met de ondersteuning van vurige cytokinen zoals TNF-, IL-1 en IL{ {7}}. Bij RA wordt het effect van de P38 MAPKpathway op aanhoudende verergering en de aanmaak van pro-inflammatoire cytokines onderzocht [126]. Volgens onderzoek wordt gedacht dat veel pro-inflammatoire cytokines bij RA worden gemedieerd door de p38 MAPK-pathway. In talrijke RA-ziektemodellen is aangetoond dat de specifieke remming van p38-MAPK de gewrichtsverslechtering en TNF-afgifte vermindert. Er zijn tot nu toe vier isovormen van p38 geïdentificeerd. Bij RA speelt de p38-isovorm een ​​sleutelrol bij het genereren van inflammatoire cytokinen door synoviale macrofagen. Jenkins een ander belangrijk MAPK-signaleringsmolecuul dat betrokken is bij de creatie van MMP's in RASF's en synoviale macrofagen. Omgekeerd bleek uit een JNK-remmerstudie dat het tegenhouden van de JNK-geïnduceerde uitvoering van AP-1, collagenase-3 en MMP-articulatie knaagdieren beschermde tegen botverzwakking in een adjuvans-geïnduceerd ligamentrattenmodel. Bij opname is ook het belangrijkste werk van andere stroomopwaartse MAP-kinasekinasen (MAPKK's) zoals MEKK-2, MKK-4 en MKK-7 in de pathogenese van RA genoemd [127].

Epigallocatechine-3-Gallaat, magnolol en andere ontstekingsremmende eigenschappen van polyfenolen tegen RA, via MAPK Pathway

Bioactieve verbindingen zijn geïdentificeerd als belangrijke mediatoren in de pathogenese van RA, en ze kunnen leiden tot een prospectief behandeldoel. Meerdere onderzoeken hebben aangetoond dat JNK, een cruciale factor in gewrichtsverslechtering bij inflammatoire artritis, algemeen wordt erkend [128].

Er zijn meer bioactieve stoffen geïdentificeerd bij RA vanwege hun werkzaamheid bij het verminderen van de ernst van de ziekte, meestal via regulering van het TLR/MAPK-signaleringssysteem. Er zijn onlangs veel onderzoeken gepubliceerd die aantonen dat bioactieve stoffen een functie kunnen spelen in TLR-gemedieerde MAPK-signaleringsroutes. In LPS-geïnduceerde RAW 264.7-cellen bleken bioactieve stoffen zoals tanshinon IIA en alternaramide de door NF-kB, MAPK en TLR-4 MYD88--gemedieerde routes [129,130] te remmen.

Verder zijn er onderzoeken die hebben aangetoond dat anti-arthritische natuurlijke pyrano-chalcon-afgeleide verbindingen LPS-geïnduceerde NF-kB-, TLR-4-, JNK- en ERK-expressie neerwaarts reguleerden in een collageen-geïnduceerd artritis (CIA) ratmodel131l, zoals aangegeven door in vivo experimenten. Het is aangetoond dat de groene thee polyfenol EGCG de productie van IL-12 vermindert en RA en sommige andere ontstekingsziekten verlicht door de activering van ERK en p38 MAPK te remmen. In RA synoviale fibroblasten verminderde EGCG-therapie de door TNF geïnduceerde fosforylering van alle drie de belangrijkste klassen van MAPK's, waaronder ERK, p38 MAPK en JNK. Van curcumine, het belangrijkste actieve ingrediënt in kurkuma, is aangetoond dat het ERK1/2 en p38 onderdrukt terwijl het NK, c-Fos en NFATc -1 activeert in de mononucleaire cellen (PBMC's) van RA-patiënten, een aanzienlijke vermindering van de pro-inflammatoire cytokinen [132].

Bovendien hebben in vitro-onderzoeken aangetoond dat RA-patiënten minder fosforylering van MAPK-signaalmoleculen vertonen, wat osteoporose en botafbraak remt [133]. Bovendien toonden ze aan dat floretine de NF-kB- en MAPK-routes kan blokkeren, waardoor T-celactivering en macrofaag-gemedieerde ontstekingscycli mogelijk worden beperkt. Er is gevonden dat anti-arthritische effecten van van granaatappel afgeleid polyfenol, met name punicalagin (PA) en ellaginezuur (EA), de afbraak van kraakbeen verminderen door IL-1-geïnduceerde p38-MAPK-activering in menselijke osteoartritis-chondrocyten te remmen [134].

Van het zuivere polysacharide ESP-B4, dat een sleutelcomponent is van de zure polysachariden van Ephedra sinica, is onlangs aangetoond dat het een immunosuppressief effect heeft op RA. Eosinofiele stimulatiepromotor (ESP)-leukotrieen B4 remde de TLR-4-signaleringssporen en de gefosforyleerde MAPK's veroorzaakt door LPS-stimulatie in vitro en in vivo experimenten, waardoor de productie van inflammatoire cytokinen en mediatoren werd verminderd [135].

Van magnolol, een natuurlijk voorkomend fenolmolecuul, is aangetoond dat het ontstekingsremmende eigenschappen heeft bij RA-patiënten door remming van door lipopolysaccharidereceptoren geïnduceerde TLR-4-expressie, TLR-4-gemedieerde MAPK-signalering en de productie van pro-inflammatoire cytokines [136]. Het exacte mechanisme van door Triptervgium wilfordii hook factor (TwHF) gemedieerde miR-146a-regulatie en het bioactieve molecuul dat in TwHF wordt gevonden, moeten echter nog worden ontdekt. Het belang van bioactieve stoffen bij de controle van microRNA's bij RA wordt in deze context benadrukt [137,138]. Als gevolg hiervan is gerichte microRNA-balancering via toekomstige bioactieve geneesmiddelen een levensvatbare techniek bij TLR / MAPK-signalering en RA-reductie [139].

De betrokkenheid van talrijke bioactieve stoffen in de TLR-afhankelijke MAPK-signaleringscascade bij RA is weergegeven in figuur 4.

Figuur 4. De betrokkenheid van talrijke bioactieve stoffen in de TLR-afhankelijke MAPK-signaleringscascade bij RA. De TLR-receptor trekt (MD)88 aan en andere verwante adapter-eiwitten worden geactiveerd (ERK1/2, JINK, P38). Het MyD88-afhankelijke systeem regelt de expressie van pro-inflammatoire cytokines en andere immuungerelateerde genen, signalerend via de MAPK-route, wat op zijn beurt leidt tot de activering van de transcriptiefactor AP-1 bij RA. ERK: extracellulair gereguleerd kinase; IRF: interferon regulerende transcriptiefactor; Mijn D88: myeloïde differentiatie primaire respons 88; TLR's; Toll-achtige receptoren; LPS'en: lipopolysacharidereceptor; MAPK: door mitogeen geactiveerd proteïnekinase; JINK: Jun N-terminale kinasen; NF-kB: nucleaire factor kappa-lichtketen-versterker van geactiveerde B-cellen; miR: microRNA; AP1: activator eiwit l; p38: een MAPK.

7.p53 Genmutatie via oxidatiemiddelen in RA

Er is voorspeld dat de aanhoudende ontsteking van RA DNA-schade veroorzaakt die ernstig genoeg is om p53-veranderingen en verschillende transformaties in de celcyclus en groeionderdrukkende eigenschappen te bepalen [140]. Zeker, bij patiënten met RA-synoviaal weefsel is de mate van gebroken DNA aanzienlijk hoger dan bij controles [141]. Bovendien kunnen de hoge p53-articulatietransformaties helpen om FLS en onvoldoende apoptoseveranderingen in totaal waargenomen in reumatoïde synoviaal weefsel te verklaren [142].

Verfijnd FLS en RA synoviaal weefsel-cDNA (complementair DNA) werden geanalyseerd met RNA-locatie om de bijdrage van p53 in RA te bepalen; p53-transformaties in RA werden gevonden. Na subkloon en daaropvolgende reeksonderzoeken werd ongeveer 40 procent van het p53-cDNA getoond. Klonen die mutaties bevatten, worden geïsoleerd uit het reumatoïde synovium [141].

This is thought to explain why single-stranded conformation polymorphism (SSCP)testing or standard sequencing is not sensitive enough to detect rheumatoid synovium changes [143]. Transformations normal for oxidative deamination were changed in >80 procent van de gevallen beschikbaar. De aanwezigheid van p53-transformaties in de aandoening en FIS-cultuur van erosieve patiënten op lange afstand is onlangs bevestigd, hoewel de uitkomsten verschillen. Een nieuw rapport heeft p53 FLS-veranderingen aangetoond in het synovium van RA-Amerikaanse patiënten [144].

Transformaties van p53 kunnen eveneens helpen bij de overproductie in het reumatoïde synovium van cytokinen en metalloproteïnasen. Mutant p53-eiwit kan interleukine 6 en metalloproteïnase 1 niet onderdrukken, dat codeert voor eigenschappen voor de ex-toegankelijkheid van het p53-eiwit. Bovendien kan de opbrengst van NO zich blijven ontwikkelen. Necrotisatie van TNF- en insuline-achtige factoren kan het uiterlijk van p53 beïnvloeden, een ontwikkelingsfactor die een rol kan spelen bij neerwaartse en opwaartse regulatie in p53 [145,146]. Tabel 1 geeft een overzicht van de polyfenolen die RA remmen.

8. Toekomstige richtingen en conclusies

Cytokine-afgifte, angiogenese, osteoclastactiviteit en oxidatieve stress leiden tot ontstekingsprocessen in synoviaal gewrichtsweefsel en zijn allemaal in verband gebracht met de progressie en ernst van RA, waardoor ze ideale doelwitten zijn in het onderzoek naar therapeutische verbetering [3,4,43,45 ,48]. Uit de literatuur die in dit overzicht is onderzocht, blijkt dat polyfenolische verbindingen (zoals EGCG, buteïne, wogonines, resveratrol, curcumines, enz.) zeer effectieve ontstekingsremmende eigenschappen hebben, ook als kankerpreventiemiddelen

Ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen en chirurgische procedures zijn niet in staat geweest het ontstaan ​​en de uitkomst van RA volledig onder controle te houden, dus er is een kritieke behoefte aan de ontwikkeling van inno-yativye en veilige verbindingen als alternatief voor de huidige behandeling van deze ziekte. Polyfenolische verbindingen hebben veel potentie om een ​​prioriteitskeuze te worden om oxidatieve schade onder controle te houden. De resultaten van talrijke onderzoeken die zijn uitgevoerd met dier- en celmodellen hebben de potentiële effectiviteit van polyfenolen als adjuvante behandelingen bij de globale behandeling van RA aangetoond. Er zijn echter slechts enkele klinische onderzoeken met een klein aantal patiënten uitgevoerd om te bepalen of de resultaten kunnen worden geëxtrapoleerd naar mensen, dus verder onderzoek is nodig om hun werkzaamheids- en veiligheidsprofielen te beoordelen [148].

Ontstekingsremmende supplementen en diëten die bestaan ​​uit voedingsmiddelen die rijk zijn aan fenolische verbindingen, kunnen een manier zijn om preventie boven therapie te benadrukken. Exogene antioxidanten worden steeds belangrijker om de oxidatieve schade die specifiek is voor RA te beheersen. Bovendien kunnen de resultaten van medische onderzoeken met polyfenolen een startpunt vormen voor de ontwikkeling van chemopreventieve verbindingen met gunstige veiligheids- en werkzaamheidsprofielen [149].

De absorptie van polyfenolen is beperkt en ingenomen polyfenolische verbindingen worden intensief gemetaboliseerd door fase II-reacties. Farmaceutische ontwikkeling zou zich in de toekomst ook moeten richten op de synthese van derivaten met een hogere biologische beschikbaarheid [150].

9. Conclusies

In deze review werd een overzicht gegeven van de implicaties van polyfenolische verbindingen in de MAPK-route bij RA. In de afgelopen jaren is het belang van polyfenolen bij het verminderen van RA vanwege hun antioxidatieve en ontstekingsremmende effecten steeds meer erkend, waardoor ze veelbelovende instrumenten voor RA-adjuvante therapie naarmate nieuwe pathofysiologische mechanismen van RA worden ontdekt.

Polyfenolen verlichten de symptomen van RA door een breed scala aan RA-gerelateerde moleculen te moduleren, waaronder MAPK, IL's 1 en 6, TNF-, NF-kB, JNK, ERK1/2, AP-one en COX-2. De anti-RA-werkzaamheid van polyfenol is voornamelijk onderzocht in termen van het effect ervan op ontstekingsroutes. De mechanistische verklaring van antioxidatieve, ontstekingsremmende en apoptotische activiteiten van polyfenolen, die ook RA-pathogene systemen beheersen, heeft meer onderzoek nodig. Klinische studies zouden kunnen worden uitgevoerd op basis van de preklinische gegevens. De specifieke uitwisseling van combinatorische miRNA's geassocieerd met negatieve regulatie van TLR / MAPK-uitvoering over veel weefsels of celtypen zou een effectieve therapeutische methode kunnen zijn voor de toekomstige behandeling van RA. Op basis van miRNA-onderzoek zullen naar verwachting in de nabije toekomst nieuwe potentiële biomarkers en innovatieve diagnostische methoden worden ontwikkeld. Een beter begrip en beschrijving van de systemen waarvan wordt gedacht dat ze polyfenolen nodig hebben in ongunstige situaties, zou helpen bij het medisch verduidelijken van die situaties waarin polyfenolconsumptie gunstig zal zijn. Bovendien zou dergelijk onderzoek kunnen helpen bij het creëren van nieuwe ontstekingsremmende medicijnen. Deze polyfenolen zijn verdrongen om ROS op te vangen; bovendien initiëren ze het antioxidantbeperkingssysteem in chondrocyten en onderdrukken ze ontstekingen door ondersteunende pro-inflammatoire signaalroutes te belemmeren.

Ondanks de antioxiderende, ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen van polyfenolen, zijn er geen voedingsaanbevelingen voor RA-patiënten. Er zijn veel polyfenolische verbindingen en hun chemische structuren beïnvloeden hun biologische activiteiten, inclusief specifieke interacties met eiwitreceptoren. Daarom is het belangrijk om kwalitatieve en kwantitatieve analyses uit te voeren op polyfenolen uit verschillende extracten.

Dit artikel is afkomstig uit Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules