Postacuut COVID-19-syndroom en nierziekten: wat weten we?

Nierbetrokkenheid in de acute fase van COVID-19

Hoge tarieven vanacuut nierletsel(AKI), verhoogdserumcreatininewaardenEr zijn elektrolytafwijkingen en verhoogde serumureumwaarden gemeld in de acute fase van COVID-19, ook al is nierbetrokkenheid niet de meest voorkomende oorzaak van mortaliteit of morbiditeit bij COVID- 19-patiënten [28–30 ]. Het percentage AKI varieert tussen 5 en 43% onder geïnfecteerde patiënten door verschillende pathofysiologische mechanismen, waaronder acuut tubulair letsel, endotheliale schade, trombotische microangiopathie, prerenale azotemie, hypoxisch letsel en instortende glomerulopathie (Fig. 2a) [6, 30]. Een recente meta-analyse onder 30.839 patiënten schatte de prevalentie van AKI bij 28% van hen en de noodzaak voor dialyse bij 9% van de in het ziekenhuis opgenomen patiënten; de percentages van zowel AKI als de noodzaak voor dialyse waren echter aanzienlijk hoger bij patiënten die waren opgenomen op de intensive care-afdelingen (Fig. 2b) [31]. Bovendien waren de aantallen AKI en de behoefte aan dialyse veel groter tijdens COVID-19 vergeleken met luchtweginfecties door griep, zoals blijkt uit grootschalige vergelijkende onderzoeken [32, 33]. Er zijn veel mechanismen voor nierbetrokkenheid in de acute fase van COVID-19 voorgesteld: systemische factoren, waaronder hemodynamische instabiliteit als reactie op sepsis of multi-orgaanfalen (meestal aangetroffen in de zogenaamde prerenale AKI), cytokine -gemedieerd letsel en directe virale invasie, zoals beschreven in de vorige sectie. De belangrijkste oorzaken van prerenale AKI in de acute fase van COVID-19 zijn hypotensie, multi-orgaanfalen, slechte nierperfusie als gevolg van de effecten van niet-invasieve of invasieve mechanische ventilatie, rhabdomyolyse, hypovolemie als gevolg van slechte orale inname of verhoogde verliezen door verschillende mechanismen, waaronder onmerkbare transpiratie of braken [34, 35].

Fig. 2 Nierbetrokkenheid bij COVID-19: klinische kenmerken tijdens de acute fase van COVID-19; b betrokkenheid van de nieren tijdens zowel de acute als de postacute fase van COVID-19; C. Pathofysiologische mechanismen van nierbetrokkenheid in de postacute COVID-19-periode

NATUURLIJKE KRUIDENFORMULERING VOORACUUT NIERLETSEL

Hoge percentages proteïnurie en elektrolytenverlies als gevolg van proximale tubulaire schade zijn aangetoond in een Belgische studie uitgevoerd bij 49 gehospitaliseerde patiënten [36]. Sommige onderzoeken hebben proteïnurie aangetoond [36, 37]. In de meeste gevallen was de proteïne-ria laag in graad, terwijl gevallen van collapsing glomeruli-allopathie ernstige proteïnurie vertoonden. Bovendien bleek uit een onderzoek onder 45 proefpersonen [38] dat de mate van proteïnurie verband hield met de ernst van COVID-19. Studies die de aanwezigheid van hematurie analyseren zijn beperkt: hematurie was aanwezig bij 26,7% van de 701 proefpersonen die deelnamen aan een onderzoek [39]. Zowel hematurie als proteïnurie waren positief gecorreleerd met sterfgevallen in het ziekenhuis bij COVID-19-patiënten [39]. Naast AKI of acute-op-chronische nierziekte die via verschillende mechanismen werkt, hadden patiënten met een slechte nierfunctie bij aanvang, zoals blijkt uit een lage geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) of verhoogde serumcreatinine- of bloedureumstikstofwaarden, een slechte prognose. in termen van ziekenhuisopnames en sterfte tijdens COVID-19 [30, 39, 40]. Daarom is een slechte nierfunctie niet alleen een slechte prognostische factor, maar ook een complicatie van COVID-19 (fig. 2).

Nierbetrokkenheid in de postacute COVID-19-periode

AKI en de noodzaak voor niervervangende therapie (KRT) waren relatief vaak voorkomende kenmerken van ernstige COVID{{0}}, vooral bij patiënten die op de intensive care waren opgenomen, met een incidentie tot 25%; bovendien waren beide belangrijke voorspellers van overleving [41, 42]. Ongeveer 28% van de in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten had ook last van AKI en 9% van hen had KRT nodig [31]. Niettemin zijn onderzoeken naar de nierfunctie tijdens de post-acute COVID-19-periode beperkt in aantal en in termen van follow-upduur. Een onderzoek uitgevoerd onder 56 hemodialysepatiënten geïnfecteerd met SARS-CoV-2 met een follow-upperiode van 12 maanden toonde een hoger sterftecijfer aan vergeleken met 154 hemodialysepatiënten zonder COVID-19 (hazard ratio 3,0, P<0.01), with 30% of mortality occurring during the initial hospitalization [43]. Another important finding of that study was the rapid decline in anti-SARS-CoV-2 IgG levels in the hemodialysis patients at the 12-month follow-up [43]. A Chinese study showed that 35% of the 1733 subjects recovering from COVID-19 and with a baseline eGFR>90 ml/min/1,73 m2 had een statistisch significante afname in eGFR tijdens de follow-up van zes maanden, waaronder 13% die tijdens de initiële ziekenhuisopname geen enkel teken van AKI vertoonde [44]. Soortgelijke bevindingen werden waargenomen in een onderzoek onder Amerikaanse veteranen, waarin het risico op een achteruitgang van de nierfunctie en urineweginfecties gecorreleerd was met de ernst van de initiële COVID-19-infectie [45]. De meeste patiënten vertoonden een variabele mate van herstel van de nierfunctie en een afname van de behoefte aan KRT in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij 74 in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten met AKI die KRT nodig hadden tijdens de post-acute COVID-periode-19 periode (mediane follow-upperiode van 151 dagen) [46]. Soortgelijke bevindingen werden gerapporteerd in veel andere retrospectieve cohorten of observationele onderzoeken, waarin alleen de aanwezigheid van chronische nierziekte bij aanvang een risicofactor leek te zijn voor hogere aantallen KRT-eisen [47, 48]. Bovendien werden hogere AKI-percentages, een significante daling van de eGFR, ernstige bijwerkingen op de nieren en nierziekte in het eindstadium waargenomen bij de 30-dagoverlevenden van COVID-19 vergeleken met een niet-geïnfecteerde controlegroep in een onderzoek onder 89.216 geïnfecteerde patiënten en 1.637.457 controles [49].

Niertransplantatiepatiënten vormen een populatie die zeer kwetsbaar is voor COVID-19 vanwege het gebruik van immunosuppressieve medicijnen, lage niveaus en kortere persistentie van antilichaamtiters na vaccinatie of actieve infectie, een procoagulante toestand veroorzaakt door de chronische nierziekte en medicijnen en een grotere behoefte aan ziekenhuisopname en medische hulp. Niertransplantatiepatiënten hebben meer kans op het ontwikkelen van tekenen van nierbeschadiging tijdens de eerste opnameperiode, naast hogere morbiditeits- en mortaliteitscijfers, vergeleken met de algemene bevolking [50]. Bovendien ontwikkelde bijna 90% van de niertransplantatiepatiënten die COVID-19 overleefden algemene symptomen van het post-acute COVID-19-syndroom, zoals vermoeidheid, malaise en gewrichtspijn. De meest voorkomende laboratoriumbevindingen waren onder meer een verkorte geactiveerde partiële tromboplastinetijd en verhoogde fibrinogeen- en D-dimeerspiegels, die allemaal consistent zijn met een pro-coagulante toestand [51]. Het aantal symptomen en laboratoriumafwijkingen geassocieerd met het postacute COVID-19-syndroom was statistisch significant hoger bij niertransplantatiepatiënten [51, 52]. Ondanks dergelijke bevindingen werden in relatief grootschalige onderzoeken tijdens de post-acute COVID-periode [53] hoge overlevingspercentages van het transplantaat gerapporteerd. Enkele van de belangrijkste beperkingen van deze onderzoeken waren echter de korte follow-upperiode, het ontbreken van door biopsie bewezen histopathologische veranderingen en het ontbreken van een duidelijke oorzaak-gevolgrelatie. Bovendien bestaat er geen consensus over de therapeutische alternatieven voor patiënten met nieraandoening in de postacute periode, ondanks de aanwezigheid van bepaalde aanbevelingen met betrekking tot andere orgaansystemen, zoals de cardiovasculaire, respiratoire en neuropsychiatrische systemen.

Pathofysiologische mechanismen van nierbetrokkenheid in de COVID-19-periode

COVID-19 kan de nieren op meerdere manieren beïnvloeden en de bijdrage van deze factoren kan in de loop van de tijd variëren. Veel van de directe en indirecte effecten van SARS-CoV-2 kunnen aanhouden tijdens het herstel na ontslag uit het ziekenhuis en kunnen leiden tot herhaalde episoden van sepsis, recidiverende AKI en een verhoogd risico op chronische nierziekte. Bovendien is de relatie tussen COVID-19 en chronische nierziekte waarschijnlijk bidirectioneel. Milde chronische nierziekte kan het risico op COVID-19 en daarmee samenhangende AKI verhogen, terwijl een verhoogde ernst van AKI geassocieerd kan zijn met aanhoudende nierdisfunctie, vertraagd herstel en/of de noodzaak van langdurige dialyse.

Er zijn verschillende pathofysiologische mechanismen voorgesteld, waaronder tubulair letsel, endotheliale schade, ontstekingsmediatoren, complementactivatie, micro- of macrovasculair letsel en podocytletsel, om de nierkenmerken te verklaren die zijn gerapporteerd tijdens de post-acute COVID-periode (Fig. 2c).

Tubulaire verwonding

Naast de potentiële directe virale toxiciteit kunnen lokale processen bij kinderen, waaronder de afgifte van cytokines en activatie van complement, medicatie-geïnduceerde tubulaire schade, rabdomyolyse, hypovolemie veroorzaakt door vochtverlies als gevolg van koorts of diarree, hypotensie of septische shock, pro-coagulantstatus en activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem dragen allemaal potentieel bij aan tubulair letsel (Fig. 2c) [6, 54, 55]. Deze hypothese wordt ondersteund door talrijke autopsiestudies die een hoog percentage acute tubulaire necrose aan het licht hebben gebracht; één biopsieonderzoek uitgevoerd bij 240 proefpersonen toonde myoglobine-cast-nefropathie aan bij 3,3% van de patiënten [52]; bovendien zijn er twee gevallen gemeld van door biopsie bewezen vitamine C-gerelateerde oxalaatnefropathie [56]. Gebrek aan follow-upperioden op lange termijn, afhankelijkheid van een enkele parameter, meestal serumcreatinine om de nierfunctie te beoordelen, afwezigheid van urineonderzoek en relatief kleine onderzoekspopulaties zijn belangrijke beperkingen van deze onderzoeken. Niettemin kunnen we de mogelijkheid van onopgelost tubulair letsel, dat niet tot uiting komt in klinische of laboratoriumkenmerken, niet onderschatten.

Endotheelactivatie en microvasculair letsel

Vaak aangetroffen tijdens COVID-19 zijn verhoogde lactaatdehydrogenasespiegels, verlengde protrombine- en partiële tromboplastinetijden, trombocytopenie en het optreden van diepe veneuze trombose of longembolie kenmerken van een pro-coagulante toestand en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC). (Afb. 2c) [57]. Aangenomen wordt dat trombocytenactivatie het belangrijkste mechanisme is voor DIC bij COVID-19, aangezien SARS-CoV-2 via ACE2-receptoren aan trombocyten kan binden en bepaalde signaalroutes kan activeren [58]. Bovendien kan activering van ontstekingsroutes en complement via de afgifte van pathogeen-geassocieerde moleculaire patroon (PAMP) en schade-geassocieerde moleculaire patroon (DAMP) moleculen leiden tot de afgifte van pro-coagulante stoffen en weefselfactoren die betrokken zijn bij de extrinsieke route van coagulatie. [59]. Recente onderzoeken hebben de rol aangetoond van een overmatige vorming van extracellulaire neutrofielen bij een fenomeen dat immunotrombose wordt genoemd bij ernstige gevallen van COVID-19 [60]. Bovendien zijn kenmerken van trombotische microangiopathie aangetoond bij 3,3% van de 240 patiënten [52]. Ondersteunend bewijs voor biotische complicaties omvat zeldzame gevallen van nierslagader- of niervene-trombose leidend tot een nierinfarct [61].

Podocyten letsel

Instortende glomerulopathie is de meest gemelde glomerulaire ziekte bij COVID-19-patiënten: het wordt geassocieerd met APOL1-genpolymorfismen, vooral bij patiënten van Afrikaanse afkomst (Fig. 2c) [62]. Opregulatie van het APOL1-gen via een virale infectie leidt tot de activering van interferon en tolachtige receptoren, wat leidt tot ontregeling van podocyten en glomeruli [63, 64]. Veel andere virale infecties die verband houden met de uitstoot van interferon, zoals het humaan immuundeficiëntievirus (HIV), het Epstein-Barr-virus (EBV), het cytomegalovirus en Parvovirus B19, zijn in verband gebracht met instortende glomerulopathie [65-67]. Bovendien zijn zeldzame gevallen van minimale veranderingsziekte en focale segmentale glomerulosclerose gemeld bij COVID-19-patiënten.

Andere glomerulopathieën

Zeldzame gevallen van met anti-neutrofiele cytoplasmatische antilichamen (ANCA) geassocieerde vasculitis, anti-glomerulaire basaalmembraanziekte (GBM) en immunoglobuline A-vasculitis zonder nefropathie zijn gemeld bij COVID-19-patiënten [68, 69].

Toekomstperspectieven

De belasting van COVID-19 op de nieren moet nog worden vastgesteld. De COVID-19-pandemie zal waarschijnlijk zelfs op de lange termijn gevolgen hebben voor patiënten die niet door het virus zijn geïnfecteerd, als gevolg van vertragingen in de zorg voor chronische ziekten, zoals chronische nierziekte, diabetes en hoge bloeddruk. Dit gebied is bekend, maar zou op bevolkingsniveau de grootste impact kunnen hebben en kwetsbare individuen onevenredig zwaar kunnen treffen, vooral degenen met een lage sociaal-economische status en slechte toegang tot gezondheidszorg. Er zijn dringend studies nodig om dit gebied te onderzoeken en het belang te bevestigen van maatregelen om de preventieve zorg voor risicopatiënten in te halen [67]. Om een ​​beter inzicht te krijgen in de effecten van COVID-19 op de nieren moeten grote geïntegreerde gezondheidszorgsystemen en samenwerkingsverbanden die snelle verzameling en analyse van klinische, laboratorium- en diagnostische gegevens mogelijk maken, toegang blijven bieden tot hun databases voor onderzoekers die onderzoeken de gevolgen van COVID op de lange termijn-19. Translationeel onderzoek waarbij patiënten met COVID-19 gegevens en biospecimen verzamelen tijdens ziekenhuisopname en herstel, zijn van cruciaal belang voor het begrijpen van klinische en biologische uitkomsten en voor het onderzoeken van mechanismen [67]. Toekomstige prospectieve grootschalige onderzoeken zijn nodig met lange follow-upperioden waarin de nierfunctie wordt beoordeeld aan de hand van meerdere parameters, zoals biopsieonderzoeken, urineanalyse, meting van serumcreatinine en cystatine C, direct gemeten GFR en beoordeling van de tubulaire functie via urine {{12} }microglobulinemetingen. Verschillende lopende klinische onderzoeken onderzoeken dit probleem (tabel 1). In de tussentijd moet een zorgvuldige follow-up van de nierfunctie worden uitgevoerd bij COVID-19-patiënten, waarbij prioriteit wordt gegeven aan degenen die AKI hebben of getroffen zijn door chronische nierziekte.

Dankbetuiging Mehmet Kanbay erkent dankbaar het gebruik van de diensten en faciliteiten van het Koc University Research Center for Translational Medicine (KUTTAM), gefinancierd door het presidentschap van Turkije, het voorzitterschap van Strategie en Begroting. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijkerwijs de officiële standpunten van het voorzitterschap van Strategie en Begroting.

Geïnformeerde toestemming Voor dit onderzoek was geen mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming nodig

Referenties

323(11):1061–1069

3. Sousa G, Garces T, Cestari V, Florêncio R, Moreira T, Pereira M (2020) Sterfte en overleving van COVID-19. Epidemiol Infecteer 148:e123

8. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, Fotiou D, Migkou M, Tzanninis IG, et al (2021) Opkomende behandelstrategieën

9.ogen voor COVID-19-infectie. Clin Exp Med 21(2):167–179 Charan J, Kaur RJ, Bhardwaj P, Haque M, Sharm P, Misra S, et al (2021) Snelle beoordeling van vermoedelijke bijwerkingen als gevolg van