Potentieel van natuurlijk afgeleide alkaloïden als veelzijdige therapeutische middelen voor neurodegeneratieve ziekten

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract:alkaloïdenzijn een klasse secundaire metabolieten die kunnen worden afgeleid van planten, schimmels en zeesponzen. Ze staan ​​algemeen bekend als een continue bron van medicijnen voor de behandeling van chronische ziekten, waaronder kanker, diabetes en neurodegeneratieve ziekten. Galanthamine en huperzine A zijn bijvoorbeeld:alkaloïdederivaten die momenteel worden gebruikt voor de symptomatische behandeling van neurodegeneratieve ziekten. De etiologie van neurodegeneratieve ziekten is polygeen en multifactorieel, inclusief maar niet beperkt tot ontsteking, oxidatieve stress en eiwitaggregatie. Daarom zijn alkaloïden op basis van natuurlijke producten met polyfarmacologische modulatie-eigenschappen mogelijk nuttig voor de verdere ontwikkeling van geneesmiddelen of, in mindere mate, als nutraceuticals om neurodegeneratie te beheersen. Deze review is bedoeld om recente ontwikkelingen over natuurlijk afgeleide alkaloïden voor neurodegeneratieve ziekten te bespreken en samen te vatten.

trefwoorden:alkaloïden; multi-target agent; cholinesterase; neuroprotectief; neuro-ontsteking; neurogenese; amyloïde-bèta; tau-eiwit; drugs-gelijkenis

VoorkomenAlzheimerziekte metcistanche

Yew Rong Kong 1,†, Kai Ching Tay 1,†, Yi Xiang Su 1, Choon Kwang Wong 1, Wen Nee Tan 2,* en Kooi Yeong Khaw

1 Biofunctional Molecule Exploratory Research Group (BMEX), School of Pharmacy, Monash University Malaysia, Jalan Lagoon Selatan, Bandar Sunway 47500, Maleisië

2 Scheikunde Sectie, School of Distance Education, Universiti Sains Malaysia, Penang 11800, Maleisië

1. Inleiding

Neurodegeneratiefziektenworden geclassificeerd als een groep chronische ziekten die meestal ongeneeslijk zijn en worden gekenmerkt door progressief geheugenverlies en/of neuronale celdood in het centrale zenuwstelsel. Enkele voorbeelden zijn de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD) en de beheersplannen voor deze ziekten zijn slechts symptomatische behandelingen die de ziekteprogressie niet stoppen [1,2]. De meeste van deze ziekten hangen nauw samen met de leeftijd. Elke neurodegeneratieve ziekte is geassocieerd met diverse klinische manifestaties zoals cognitieve disfunctie en verminderd dagelijks functioneren [3]. In 2016 leden ongeveer 43,8 miljoen mensen aan dementie en 6,1 miljoen mensen aan de ziekte van Parkinson, en dit aantal blijft jaarlijks toenemen [4,5]. AD is verantwoordelijk voor ongeveer 75 procent van alle gevallen van dementie, daarom wordt het beschouwd als de meest voorkomende vorm van dementie [6,7].

AD-symptomen omvatten geheugenverlies en het kan zich ontwikkelen tot een vergevorderd stadium dat zich manifesteert als agitatie, apathie, agressie, hallucinatie, valse overtuigingen en cognitieve disfunctie; uiteindelijk overlijden patiënten met ernstige AD door verlies van basale fysiologische functies en complicaties door infecties [8-10]. De behandelingsopties voor AD zijn beperkt tot cholinesteraseremmers, waaronder donepezil, rivastigmine en galanthamine, en een N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDA)-antagonist genaamd memantine. Terwijl cholinesteraseremmers de afbraak van acetylcholine remmen om de cholinerge neuronale activiteit in het centrale zenuwstelsel te verhogen, belemmert memantine de neurotoxiciteit die wordt veroorzaakt door een teveel aan glutamaat [11]. PD wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van traagheid van beweging en ten minste een van de volgende symptomen, waaronder tremor in rust, houdingsinstabiliteit of spierstijfheid. PD wordt over het algemeen behandeld met medicijnen die de dopaminerge zenuwactiviteit verhogen, waaronder levodopa en dopamine-agonisten, evenals medicijnen die het dopaminemetabolisme onderdrukken, waaronder catechol-O-methyltransferase (COMT) -remmers en monoamineoxidase B (MAO-B) -remmers [12]. Beide aandoeningen hebben geen remedie die de ziekteprogressie stopt of de schade ongedaan maakt. AD is een multifactoriële ziekte aangezien de etiologie ervan geassocieerd is met accumulatie van amyloïde-bèta, hyperfosforylering van tau-eiwit, excitotoxiciteit, oxidatieve stress en neuro-inflammatie [7,13]. Hoewel PD wordt geassocieerd met een opeenhoping van intracellulaire aggregaatbevattende eiwitten zoals ubiquitine en alfa-synucleïne (-Syn) die Lewy-lichaampjes vormen, dopaminerge neurodegeneratie in de substantia nigra pars compacta (SNpc) en neuro-inflammatie [12,14].

Cistanche herba kan het geheugen verbeteren

Een andere overeenkomst tussen AD en PD is dat beide ziekten verband houden met neuro-inflammatie. Neuro-inflammatie veroorzaakt door amyloïde-bèta-plaques in AD en alfa-synucleïne-aggregaten bij PD verergeren aanzienlijk het verlies van respectievelijk cholinerge en dopaminerge neuronen [11,14]. Aangezien de huidige behandelingsopties uitsluitend symptomatische verlichting bieden, is het lopende onderzoek gericht op het identificeren van multi-gerichte therapeutische opties voor neurodegeneratieve ziekten. Natuurlijke producten zijn een vruchtbare bron van therapeutische aanwijzingen. Bijvoorbeeld natuurlijk afgeleidalkaloïdenwaaronder huperzine A en galanthamine uit geneeskrachtige planten zijn ontdekt en onderzocht op hun potentieel bij de behandeling van AD [15]. Tot op heden is een paradigmaverschuiving naar een multi-targeted modulatiebenadering bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten in lijn met de heersende karakteristieke natuurlijke productderivaten met multi-targeting eigenschappen. Deze review geeft een update van de recente literatuur over op alkaloïden gebaseerde cholinesteraseremmers en ze zijn in vivo werkzaam in diermodellen, waarbij hun mechanismen worden benadrukt in aan neurodegeneratieve aandoeningen gerelateerde experimentele modellen, waaronder neuroprotectie, neuro-inflammatie, neurogenese, tau-pathologie en amyloïde- bèta accumulatie. Een van de hindernissen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen omvat geneesmiddelachtige eigenschappen. Daarom wordt ook een analyse van de fysisch-chemische eigenschappen van op alkaloïden gebaseerde verbindingen uitgevoerd.

2. Cholinesterase-remmend potentieel van van natuurlijke producten afgeleide alkaloïden

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 µM) wordt weergegeven in Figuur 1.

Indoolalkaloïden behoren tot de grootste groep heterogene secundaire metabolieten, bestaande uit een zesledige aromatische ring gefuseerd met een vijfledige stikstofbevattende pyrroolring [36]. Rescinnamine (3) van Rauvolfifia-reflex bleek zich te gedragen als een dubbele cholinesteraseremmer (IC50 AChE 11,01 µM; BuChE 8,06 µM) [20]. Monoterpeen-indoolalkaloïden worden herkend als moleculen die een monoterpenoïde-eenheid bevatten die is gefuseerd met een indooldeel. Monoterpeen-indol-alkaloïden (4-6) geïsoleerd uit de Nauclea Officinalis bezitten selectieve BuChE-remmende activiteit. Van Augustine (4), nucleïne (5) en Augustine (6) is bewezen dat ze BuChE remmen met een IC50 in het bereik van 1,03 tot 7,70 µM. Een kinetische studie toonde aan dat 4 een mixed-mode remmer was met een Ki-waarde van 6,12 µM [21].

-carboline-alkaloïden vormen een indoolgroep die is gefuseerd met C-3 en C-4 van pyridine op zijn ortho-positie [37]. Van tien carboline-alkaloïden (7-16) van Peganum harmala werd gemeld dat ze cholinesteraseremmende activiteiten bezitten met IC50-waarden<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

Figuur 2 laat zien dat in totaal 55 alkaloïden werden geïdentificeerd als AChEi, terwijl 24 alkaloïden werden geïdentificeerd als BuChEi. In wezen bleken 16 alkaloïden beide enzymen te remmen bij IC50-waarden gelijk aan of lager dan 10 µM. Tabel 1 geeft een overzicht van de bioactieve alkaloïden die uit planten zijn geïsoleerd, samen met hun cholinesteraseremmende activiteiten, terwijl figuren 3 en 4 de chemische structuren van alkaloïden 1-61 weergeven.

Isochinoline-alkaloïden behoren tot de verschillende klassen van alkaloïden die uit natuurlijke bronnen worden verkregen. Ze bestaan ​​uit een isochinoline of een tetrahydroisochinoline ring als hun basisskelet [38]. Advies (19) was de krachtigste dubbele cholinesteraseremmer met IC50-waarden van 0.15 en 0.88 µM voor zowel AChE als BuChE. Ranitidine (20) had een zwakkere remmende activiteit jegens zowel AChE als BuChE dan 19 met IC50-waarden van respectievelijk 0,65 µM en 5,73 µM [24]. Door vergelijking van de moleculaire structuren is een tertiair amine aanwezig op posities 7 van 19 en 20 en is verantwoordelijk voor de hoge bindingsaffiniteit voor zowel AChE als BuChE. Berberinechloride (21) en 13-alkylberberine (22) zijn nog twee isochinoline-alkaloïden afgeleid van wortelstokken van Coptis Chinensis die enigszins verschillende moleculaire structuren hebben van 19 en 20. Hoewel zowel 21 als 22 een IC50 > 10 µM hadden voor BuChE, 21 vertoonden een sterkere remmende activiteit jegens AChE met een IC50 van 1,1 µM dan 22 met een IC50 van 5,6 µM [25]. Door de moleculaire structuren van beide alkaloïden te vergelijken, blijkt dat de aanwezigheid van een methylgroep op positie 13 in de structuur van 22 verantwoordelijk is voor de verminderde remmende activiteit tegen zowel AChE als BuChE.

De aporfine- en proaporfine-alkaloïden zijn van nature afgeleid van isochinoline. Over het algemeen worden ze verdeeld in de families Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae en Menispermaceae [39]. Onderzoek van de extracten van Stephania Epigaea [26], Illigera aromatic [40], Beilschmiedia sp. [27], Monimiaceae en Magnoliaceae [41] resulteerden in de isolatie van een reeks aporfine- en pro-aporfine-achtige alkaloïden. Onder hen epinastine B (23), dehydrodicentrine (24), romaine (25), doctrine (26), 2-hydroxy-9-methoxyaporfine (27), laurotetanine (28), liriodenine (29), oreobeiline (30), boldine (31), secoboldine (32), asimilobine (33), (S)-3-methoxynordomesticine (34) en isoboldine (35) bleken significante AChE-remmende activiteiten te vertonen [26,27] .

Lycorine-achtige alkaloïden, ook bekend als Amaryllidaceae-alkaloïden, behoren tot een grote groep isochinoline-alkaloïden. Ze zijn te vinden in planten van de familie Amaryllidaceae. Er zijn veel lycorine-achtige alkaloïden geïsoleerd, meestal geconcentreerd in bollen en bladeren [42]. Lycorine-type alkaloïden waaronder galantine (36) en 1 van Zephyranthes carinata vertoonden AChE-remmende activiteit tegen AChE [28].

Steroïdale alkaloïden zijn een van de belangrijke klassen van alkaloïden die zijn afgeleid van planten. Ze hebben een basale steroïde ruggengraat met een stikstofatoom in de ring of zijketen [43]. Van drie nieuwe steroïde alkaloïden Mokluangins A-C (37-39) van Holarrhena pubescens werd gemeld dat ze AChE-remmende activiteit hebben in het bereik van 1,44 tot 4,09 µM, waarbij substitutie op C-3 de sleutel is in de modulatie van AChE remmende activiteit [29]. Isosteroïde alkaloïden zijn een van de representatieve steroïde alkaloïden die behoren tot het C-27 skelettype [43]. Zeven isosteroïdale alkaloïden (40-46) van Fritillaria walujewii werden gerapporteerd vanwege hun potentiële cholinesteraseremmende activiteiten. Tortifoline (40), Walujewine C (41), Sinpeinine A (42), Walujewine A (46) en Walujewine E (44) bleken AChE te remmen met IC50-waarden van 5,8 tot 9,8 µM, terwijl bewezen was dat alle verbindingen de BuChE minder dan 10 µM behalve 46. Hieruit kan worden afgeleid dat alle verbindingen dubbele cholinesteraseremmers zijn, behalve 43, 45 en 46 [30].

cistanche te koop

Pyrroloiminoquinon-alkaloïden worden voornamelijk geïsoleerd uit mariene organismen. Belangrijke pyrroloiminoquinon-alkaloïden omvatten disorhabdins, prognose, bazillions, wakayins en Camarones [44]. Discorhabdins G (47) en B (48) van Antarctic Latrunculia sp. sponzen vertoonden AChE-remmende activiteiten met IC50-waarden van respectievelijk 1,3 en 5,7 µM [31]. Lycopodium-alkaloïden zijn een interessante klasse van alkaloïden, die vaak worden aangetroffen in de planten van Lycopodiaceae. Ze bestaan ​​uit chinolizine, pyridine en -pyridon-achtige alkaloïden [45]. Over het algemeen zijn lycopodium-alkaloïden samengesteld uit C16-skeletten en hebben ze af en toe C32-skeletten als ze bestaan ​​als dimeren [46]. Onder de geïsoleerde lycopodium-alkaloïden is huperzine A (2) verschenen als een bekende AChE-remmer bij de behandeling van AD [45]. Squarrose A (49) en pyrrolhuperzine A (50) werden geïsoleerd als nieuwe Lycopodium-alkaloïden uit Huperzia squarrosa, samen met bekende 2 en 12-epilycodoline N-oxide (51). Op basis van de bevindingen was huperzine A het krachtigst voor AChE-remming, gevolgd door 49, 50 en 51 [32]. In een vervolgstudie op dezelfde plant leverde H. squarrosa 52 op als een nieuwe lycopodium-alkaloïde met AChE-remmend vermogen [33].

Lycodine-type alkaloïden behoren tot de klasse van lycopodium-alkaloïden. Over het algemeen bestaan ​​ze uit vier ringen, waaronder één pyridine- of pyridinering. Van alkaloïden van het lycodine-type is bekend dat ze AChE-remmende activiteit vertonen [46]. In een onderzoek naar alkaloïden van het lycodine-type, waaronder lycocasuarinine D (53), lycocasuarinine A (54), N-demethylhuperzinine (55) en huperzine C (56) van Lycopodiastrum casuarinoides, werden ze gerapporteerd vanwege hun cholinesterase-remmingsvermogen. 50 en 51 vertoonden AChE-remming met IC50-waarden van 0,22 en 4,74 µM, terwijl 55 en 56 dubbele cholinesteraseremmers waren [34].

Flavoalkaloïden zijn een unieke subklasse van alkaloïden bestaande uit een basisskelet van flavonoïden gefuseerd met stikstofbevattende ringen, zoals pyrrolidinon, pyrrolidine, indol, piperidine, piperidine en aminoglycoside [47]. Tot op heden zijn er minder dan 100 natuurlijk voorkomende smaakkeloïden gerapporteerd, hoewel is gevonden dat ze een breed scala aan biologische activiteiten vertonen [35,47]. In een recent onderzoek werden vijf nieuwe keloïden met gecinnamoyleerde smaak geïsoleerd uit Camellia sinensis. De verbindingen stonden bekend als 3-O-cinnamoylepicatechin (57), (−)-6-(5"' S)

N-ethyl-2-pyrrolidinon-3-O-cinnamoylepicatechine (58), (−)-6-(5"'R)-N-ethyl-2-pyrrolidinon{{1{{ 30}}}} O-cinnamoylepicatechine (59), (−)-8-(5"'S)-N-ethyl-2-pyrrolidinon-3-O-cinnamoylepicatechine (60) en (− )-8-(5"'R)-N-ethyl-2-pyrrolidinon-3-O-cinnamoylepicatechine (61). Alle smaak-keloïden vertoonden significante AChE-remmende activiteit met IC50 variërend van 0,126 tot 1,040 µM De studie onthulde dat de C-6-positie cruciaal was bij AChE-remmende activiteiten [35].

3. Multi-target modulatiepotentieel van alkaloïden bij neurodegeneratieve ziekten

Decennialang zijn onderzoekers sterk gefocust op het ontdekken van medicijnen die mogelijk de progressie van neurodegeneratieve ziekten kunnen veranderen, bijvoorbeeld de ontdekking van secretaseremmers op basis van de amyloïde hypothese voor de ziekte van Alzheimer. Helaas heeft geen van de kandidaten veelbelovende resultaten laten zien die de progressie van de ziekte in de laatste fase van klinische onderzoeken verbeteren. Cholinesteraseremmers zijn nog steeds de geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte en verdere studies zijn nodig om het potentieel van alkaloïden voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen naast hun cholinesterase-activiteit te onderzoeken [48]. Ondanks dat we krachtige anti-cholinesterase-eigenschappen hebben die de cognitieve functie helpen verbeteren, hebben we een zoekopdracht uitgevoerd naar de alkaloïden in tabel 1 die potentiële cholinesterase-remmende activiteiten hebben en hebben we verschillende onderzoeken samengesteld die het potentieel van deze alkaloïden hebben gerapporteerd om op meerdere andere doelen in te werken, om een ​​overzicht te geven van het multi-target modulatiepotentieel van deze verbindingen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat verbindingen met mindere cholinesteraseremmende activiteiten niet potentieel bruikbaar zijn voor sommige andere doelen bij neurodegeneratieve ziekten. Deze sectie richt zich voornamelijk op de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD). De verzameling mechanismen waarop deze alkaloïden inwerken, omvat neuroprotectie, neuro-inflammatie, neurogenese, amyloïde-bèta-aggregatie (A) en tau-hyperfosforylering.

3.1. Neuroprotectie

Neuroprotectie vertraagt ​​het verlies van neuronen en de daaropvolgende progressie van neurodegeneratieve ziekten via verschillende routes, waaronder een vermindering van oxidatieve stress, mitochondriale disfunctie, eiwitaggregatie, ontsteking, excitotoxiciteit en celapoptose [49].

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat harmane (7), harmol (8), harmine (9), harmaline (12) en harmalol (13) behoren tot de indool-carboline-klasse (tabel 1) en neuroprotectief potentieel vertonen tegen neuronale schade. Een In Vitro-onderzoek toonde aan dat 7 beschermt tegen H2O2--geïnduceerde toxiciteit in neuroblastoomcellen door de verminderde levensvatbaarheid van de cellen te verminderen [50]. Dit model wordt geassocieerd met neuronale verwondingen veroorzaakt door oxidatieve stress die betrokken is bij de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten.

12 wordt veel gebruikt om tremor bij knaagdieren te induceren, er werd geen negatief effect gevonden op dopaminerge PC12-cellen alleen bij een concentratie van 50 µM, hetzelfde voor zijn metaboliet harmalol 13 [51]. Het resultaat valt samen met twee andere onderzoeken die geen toxiciteit lieten zien die werd opgelegd aan PC12-cellen door 12 en 13 alleen [52,53]. MPP plus is een neurotoxine voor de dopaminerge neuronen die betrokken zijn bij de ziekte van Parkinson (PD). De rol van 7 bij het onderdrukken van 1-Methyl-4- fenylpyridinium (MPP plus) effecten wordt bereikt door onderdrukt mitochondriaal transmembraanpotentiaal (MMP), cytochroom c-afgifte, caspase-3 activering, reactieve zuurstofsoorten ( ROS) en GSH-niveaus In Vitro [51-53]. Dopamine-oxidatie initieert verschillende cascades om endogene neurotoxinen te vormen die bijdragen aan neurodegeneratie [54,55]. In het geval van 12 werd aangetoond dat het de toxische effecten van dopamine-oxidatie op de hersenmitochondria Ex Vivo compenseerde. Dit wordt toegeschreven aan de antioxidatieve eigenschappen van 12 via het handhaven van de thioredoxine-reductase-activiteit en het remmen van thioloxidatie en dus de vorming van dopamine-oxidatieproducten [56]. Bovendien reguleerden 9 en 12 antioxidante enzymen zoals superoxide dismutase [57] en glutathionperoxidase (GPx) in vitro, terwijl ze in andere onderzoeken de ROS-verhoging en thioloxidatie verminderden, wat leidde tot een verbeterd antioxidantafweermechanisme om een ​​neuroprotectief effect te produceren [52,53,58,59].

Daarnaast oefenden 9 neuroprotectieve effecten uit door het opreguleren van glutamaattransporter-1 (GLT-1) eiwitniveaus en GLT-1 en glutamaataspartaattransporter (GLAST)-afhankelijke glutamaatopname in astrogliale cellen en in de corticaal weefsel van SOD1G93A-muizen, een transgeen muismodel van amyotrofische laterale sclerose [60]. Deze glutamaattransporters handhaven de lage extracellulaire concentratie van glutamaat, een exciterende neurotransmitter, waarbij de accumulatie ervan bijdraagt ​​aan excitotoxiciteit [61]. Bovendien toonde een recente systematische review aan dat 9 het geheugen en het leren verbeterde en neuroprotectieve effecten op de hippocampus in preklinische experimentele modellen [62] aantoonde. Het was naar verluidt betrokken bij de opregulatie van GLT-1, ROS-afname, verhoging van de van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) en had ontstekingsremmende effecten. In het kader van PD is recentelijk 9 onderzocht op zijn afbraakeffect op -synucleïne In Vitro. Het ubiquitine-proteasoomsysteem (UPS) is een van de systemen die - synucleïne verwijderen via proteasoomproteolytische activiteit en er werd aangetoond dat 9 de proteolytische activiteit verhoogde via fosforylering van proteïnekinase A (PKA) en dus verhoogde UPS voor -synucleïneklaring [63, 64].

13, een metaboliet van 9, werd in de resultaten van eerder genoemde onderzoeken opgenomen als een interessante verbinding en er werd gevonden dat 13 neuroprotectie bood via modulerende oxidatieve stress, MMP en apoptose In Vitro [51-53]. Deze bevindingen toonden een afname van ROS- en thioloxidatie, een toename van GSH-niveaus en verzwakking van MMP-verlies [51-53,65]. Het effect van 13 op twee van de processen die betrokken zijn bij het mediëren van celdood, namelijk de afgifte van cytochroom c en caspase-3-activering, werd ook onderzocht, en 13 nam beide af [51,66].

Onderzoek naar de beschermende effecten van berberinechloride (21), een isochinoline-alkaloïde (tabel 1), op neurodegeneratie wint de laatste jaren aan populariteit. In een in vivo onderzoek zorgde voorbehandeling van 21 op 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-gestimuleerde neurotoxiciteit die PD bij ratten modelleert, aanzienlijk voor een significante vermindering van apomorfine-geïnduceerde rotaties en het verlies van met Nissl gekleurde substantia nigra pars compacta ( SNpc) neuronen, en verzwakte de vermindering van tyrosine hydroxylase immunoreactiviteit in SNpc dopaminerge neuronen [67]. Een in vitro onderzoek toonde aan dat 21 neuroprotectieve eigenschappen uitoefenden tegen oxidatieve stress-gemedieerde neurodegeneratie door het activeren van Akt/GSK, Akt/GSK3 /Nrf-2, en PI3K/Akt/Nrf2 signaalcascades, waardoor p-CREB toenam, NGF en BDNF-afgifte, vermindering van nucleaire translocatie van NF-KB, onderdrukking van TNF, COX-2, IL-1B, NF-KB en neerwaartse regulatie van caspase-1, caspase-3, Bax, Bcl-2 verhoging, cycline D1 en p53 [68]. Afgezien van de resultaten die vergelijkbaar zijn met eerdere studies, rapporteerden Deng en het team 21 verminderde ROS-productie en omgekeerde MMP-reductie in vitro, en suggereerden 21 neuroprotectieve effecten door PI3K/Akt-pathway-activering bij door rotenon geïnduceerde neurotoxiciteit [69]. 21 bleek ook PC-12-cellen te beschermen tegen oxidatieve schade via PI3K/AKT/mTOR-gemedieerde mitofagie [70]. Wallerian-achtige degeneratie (WLD) is een axonale degeneratie, die zich uitstrekt van het axon distaal tot de plaats van verwonding en komt voor bij neurodegeneratieve ziekten [71]. Interessant is dat 21 een niet-competitieve remmer bleek te zijn van Sterile Alpha en Toll Interleukin Receptor Motif-bevattend eiwit 1 (SARM1), dat een belangrijke mediator is voor WLD, wat een percentage remming van een primaire screening van 70 procent oplevert [72] . Dezelfde studie testte verder de remmingsactiviteit op het SAM1−2TIR-domein van bacteriële en Expi293-cellen om de bevindingen te bevestigen en verkreeg IC50-waarden van respectievelijk 110 ± 10 µM en 77 ± 5 µM. Bovendien verhoogden 21 CYP2J2, een eiwit dat beschermend bleek te zijn tegen een PD-model, via stimulatie van Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-) In Vitro [73]. Een in vivo onderzoek toonde aan dat 21 remming van aminolevulinezuurdehydratase (δ-ALA-D) voorkwam en schade aan purinerge transmissie voorkwam door het verminderen van NTPDase, ADP, 50 -nucleotidase en ADA-activiteitsverlies bij door streptozotocine geïnduceerde dementie, waarbij de regulering van deze transmissie speelt een rol bij geheugenverwerking [74,75]. De δ-ALA-D-activiteit in specifieke neuronale cellen rechtvaardigt echter verder onderzoek vanwege de beperkte beschikbare onderzoeken.

cistanche te koop

De stimulatie van gliale hemikanaalactiviteit verbetert de afgifte van ATP en glutamaat die vervolgens neuronale dood induceert, terwijl Reticulon-3 (RTN3) zich ophoopt in de AD-hersenen en de ontwikkeling van dystrofische neurieten vergemakkelijkt [76,77]. Van Boldine (31), een aporfine-alkaloïde (Tabel 1), werd gemeld dat het de activiteit van het astrogliale hemikanaal vermindert zonder de communicatie tussen de spleetovergangen te beïnvloeden, waardoor de afgifte van ATP en glutamaat wordt verminderd. Een in vivo onderzoek toonde 31 bescherming tegen neuronale oxidatieve stress en neuritische dystrofieën rond amyloïde-beta (A) plaques, waar kleinere en minder gebieden van RTN3 immunoreactieve dystrofische neurieten (RIDN's) werden waargenomen in APP/PS1-muizen [78]. In een ander onderzoek ontbond 31 H2O2, verminderde ijzer- en EDTA-gemedieerde deoxyribose-afbraak en vorming van melanine door dopamine-oxidatie, verminderd MMP-verlies, cytochroom C-verhoging, verlies van thioredoxine-reductase-activiteit, remde thioloxidatie geïnduceerd door dopamine en {{15} }OHDA en PC-12 verlies van levensvatbaarheid van cellen en caspase-3 activering geïnduceerd door dopamine [79].

Een in vivo onderzoek toonde aan dat deoxyvasicine (15), een -carboline-alkaloïde (tabel 1), de neuronen beschermde tegen door oxidatieve stress veroorzaakte schade bij een dosis van 15 mg kg-1. De studie toonde aan dat de hoeveelheid glutathionperoxidase (GPx) aanzienlijk werd verhoogd door toediening van 15, waardoor het antioxidantafweermechanisme in de hersenen werd verbeterd. Bovendien was 15 in staat om de overleving van zenuwen te verbeteren door de van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) te verhogen tot 45 mg kg-1 [80].

3.2. Neuro-ontsteking

In de loop der jaren zijn er studies uitgevoerd om de pathologie van neurodegeneratieve aandoeningen te onderzoeken en neuro-inflammatie is een van de onderliggende mechanismen gebleken. Een defect in de immuuncelfunctie kan een ontsteking in het centrale zenuwstelsel (CZS) veroorzaken en uiteindelijk zenuwbeschadiging veroorzaken. Vooral acute ontstekingen kunnen gunstig zijn voor de hersenen. Omgekeerd kan chronische ontsteking de hersenen schaden door hyperfosforylering van tau-eiwit en amyloïde-beta (A ) aggregatie te bevorderen. Deze mechanismen kunnen worden geactiveerd door pro-inflammatoire mediatoren zoals interleukine 1 (IL-1) en interleukine 6 (IL-6). Aangezien ontsteking nauw verwant is aan de pathologie van neurodegeneratieve aandoeningen zoals AD en PD, kunnen alkaloïden die neuro-inflammatie kunnen voorkomen, neuro-inflammatie kunnen verlichten en kunnen helpen om de aandoeningen te beheersen [81-83].

9 en 12 werden benadrukt om neuro-inflammatie tegen te gaan. Er werd gesuggereerd dat ze de productie van inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor-alfa (TNF-) en myeloperoxidase (MPO) en mediatoren zoals stikstofmonoxide (NO) konden verminderen. In het bijzonder vertoonden 7 en 12 IC50 van respectievelijk 0,08 µM en 0,26 µM richting MPO, wat daarmee hun potentieel aantoont om te worden opgenomen als een middel om neuro-inflammatie tegen te gaan [58,59]. Bovendien suggereerde een in vivo onderzoek dat 9 significant verbeterde cognitieve gebreken bij chemisch geïnduceerde diabetische ratten bij 20 mg kg-1. De studie suggereerde dat diabetes mellitus nauw verband hield met cognitieve disfunctie en beide waren gerelateerd aan ontsteking. Toen 9 werd toegediend aan de diabetische ratten, werd de NLRP3-inflammasoomactiviteit onderdrukt, wat leidde tot een toename van de expressie van van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) en vervolgens een verbeterd cognitief vermogen [84]. Bovendien meldde een in vivo onderzoek dat 9 ook kort na orale inname de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​kon passeren [85].

Een ander -carboline-alkaloïde 15 was in staat om via verschillende wegen neuro-inflammatie te remmen. Een in vivo onderzoek had aangetoond dat 15 in staat was de hoeveelheid -GABA te verhogen en de hoeveelheid glutamaat in de hersenen te verlagen bij concentraties 5 1, 15 en 45 mg kg-1. -GABA is een vitale neurotransmitter die de neuro-inflammatie, geïnitieerd door astrocyten en microglia, remt door de afgifte van TNF- te belemmeren. Bovendien werd de productie van TNF-, een cytokine dat ontstekingen bevordert, ook significant naar beneden gereguleerd in een concentratie-afhankelijk patroon bij behandeling met 15 in concentraties van 5-45 mg kg-1 [80].

21 werkt op meerdere doelen om de AD-omstandigheden te verbeteren. Een van de werkingsmechanismen van 21 is het afzwakken van neuro-inflammatie [86]. Een in vivo onderzoek rapporteerde bijvoorbeeld een afname van pro-inflammatoire mediatoren, waaronder COX-2, IL-12, IL-6, IL-1 en TNF- als gevolg van de toediening van 21 in een AD-rattenbrein [87]. Verder rapporteerde een in vivo onderzoek dat 21 de p65-subdeelexpressie en fosforylering bij 50 mg kg-1 belemmerde. p65 is een subonderdeel van het NF-KB-heterodimeer dat van vitaal belang is bij het moduleren van de productie van ontstekingseiwitten [88]. Bovendien meldde een in vivo onderzoek ook dat 21 in staat was om neuro-inflammatie tegen te gaan door IL-6, TNF en p38 MAPK-signaalcascades te onderdrukken [89].

3.3. Neurogenese

Neurogenese bij volwassenen is een proces dat plaatsvindt in de subgranulaire zone (SGZ) en subventriculaire zone (SVZ) van de hippocampus om neuronen te produceren gedurende het leven van een mens. Een defect in neurogenese bij volwassenen kan mogelijk leiden tot neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD) en de ziekte van Huntington (HD) [90]. Een in vivo onderzoek rapporteerde bijvoorbeeld dat neurogenesestoornissen bij volwassenen mogelijk zijn begonnen in het vroege stadium van de ziekte van AD, zelfs vóór de vorming van neurotoxische neurofibrillaire knopen en A-plaques [91,92].

Een in vitro-onderzoek suggereerde dat 8, 9 en 12 met succes neurogenese induceerden wanneer ze werden getest op voorlopercellen die waren gekweekt uit SGZ en SVZ. Verder produceerde de stofwisseling van 9 in het menselijk lichaam 8 als hoofdproduct. Deze -carboline-alkaloïden waren ook in staat neuronale celspecialisatie te induceren en dit werd bewezen door de aanwezigheid van MAP-2 en Tuj-1-expressie. De studie stelde voor dat het neurogenesepotentieel van deze -carboline-alkaloïden werd toegeschreven aan hun remmende activiteit op monoamineoxidase [70] en DYRK1A [93].

Een in vitro-onderzoek naar het neurogenesepotentieel van aporfine-alkaloïden (tabel 1) op pc-12-cellen toonde aan dat asimilobine (33) de uitgroei van neuriet in pc-12-cellen aanzienlijk stimuleerde, maar zonder duidelijk effect op de mRNA-expressie die codeert voor eiwitten die essentieel zijn voor celdeling en specialisatie. Bovendien rapporteerde de studie ook dat 33 zeer penetreerbaar was door de bloed-hersenbarrière (BBB), waardoor het een potentiële kandidaat-geneesmiddel is voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen [94].

3.4. Aggregatie van amyloïde bèta

Amyloïde bèta (A ) is een product dat het resultaat is van de enzymatische afbraak van amyloïde voorlopereiwit (APP) door -secretase en -secretase en er wordt gesuggereerd dat A een rol speelt bij de ontwikkeling van AD. A is een peptide dat meestal uit 40-42 aminozuren bestaat en vatbaar is voor aggregatie om neurotoxische A-plaques te vormen. Zodra A-plaques zich ophopen in de hersenen, zullen zich abnormale synaptische en neuronale activiteiten ontwikkelen, die schade aan de hersenen veroorzaken en symptomen veroorzaken zoals cognitieve stoornissen en geleidelijk geheugenverlies [95,96].

Daarom kan het voorkomen van de aggregatie van A helpen om de progressie van AD te vertragen. Afgezien van de anti-cholinesterase-activiteit die wordt vertoond door van planten afgeleide alkaloïden, zijn sommige van hen in staat om A-aggregatie te remmen. Advies (19) en nizatidine (20) zijn isochinoline-alkaloïden (Tabel 1) en ze bezitten het vermogen om oligomerisatie van A te remmen.

Een in vitro-onderzoek rapporteerde dat 19 en 20 onderdrukking van matige intensiteit naar A-aggregatie vertoonden, zoals blijkt uit hun IC50-waarden van respectievelijk 5,56 en 1,89 µM naar A . In feite werd ook gesuggereerd dat zowel 19 als 20 de meest significante remmingsactiviteit bezaten tegen meerdere doelen die betrokken zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen en dat ze vergelijkbare moleculaire structuren hadden in vergelijking met andere isochinoline-alkaloïden geëxtraheerd uit Zanthoxylum rigidum. Daarom wordt het aangemoedigd om de moleculaire steiger te onderzoeken die is geassocieerd met hun multi-gerichte activiteit [24]. Bovendien is 21 al jaren onderzocht en een review meldde dat het ERK1/2 en mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-signaleringscascades belemmerde, waardoor de -secretase-1 (BACE-1) en afnemende A-generatie [86]. 21 wordt zelfs op de markt gebracht als een vrij verkrijgbaar product dat oraal wordt geconsumeerd in China, aangezien onderzoeken naar de werkzaamheid en veiligheid ervan na orale consumptie acceptabele resultaten hebben opgeleverd. Afgezien van zijn anti-cholinesterase-activiteit, die vergelijkbaar is met 1 en 21, had hij ook het vermogen om A-aggregatie te verminderen door de vorming van A te verminderen. Een in vivo onderzoek meldde dat 21 in staat was om -secretase-activiteit in een AD-hersenen significant te remmen, waardoor de vorming van A tot 40 procent werd verminderd en de symptomen van AD verbeterden. Afgezien van de onderdrukkende werking op -secretase, meldde een ander in vivo onderzoek dat 21 de A40-activiteit verhoogde die het neurotoxische potentieel van A42 verlaagde door de stabiliteit, morfologie en oplosbaarheid van A42 te wijzigen om de A42-aggregatie te verminderen [87,97]. Deze verklaring wordt verder ondersteund door een in-vivo-onderzoek dat beweerde dat 21 bij concentraties van 50 en 100 mg/kg/dag de Pen-2-, Aph-1- en PS1-delen van -secretase kon verlagen. en -secretase, waardoor de productie van A wordt onderdrukt. Bovendien bleek 21 de -secretase-activiteit significant te verhogen bij identieke concentraties [98]. Een in vitro onderzoek suggereerde verder dat 21 oligomerisatie van A en fibrilvorming kon remmen [99].

3.5. Tau-hyperfosforylering

Tau-eiwit (τ) speelt een vitale rol bij het stabiliseren van de neuronale microtubuli en ondersteunt daarmee de structuur van een neuron en het intracellulaire transport van voedingsstoffen. Kinasen die dual-specificity tyrosinefosforylering gereguleerde kinase 1A (DYRK1A), glycogeensynthasekinase-3 (GSK-3), Ca2 plus/calmoduline-geactiveerd proteïnekinase II en cycline-afhankelijk kinase-5 omvatten (Cdk5) kan tau-hyperfosforylering induceren. Hyperfosforylering van tau-eiwit leidt tot het samenklonteren van gefosforyleerde tau-eiwitten om neurofibrillaire kluwens van gepaarde spiraalvormige filament-tau te vormen. Bijgevolg ondersteunen ze niet langer de microtubuli in een neuron, wat uiteindelijk leidt tot neuronale apoptose en dus neurodegeneratie [100].

9 bleek remmende activiteiten tegen DYRK1A te bezitten die op hun beurt de hyperfosforylering van tau-eiwit belemmerden. In een in vitro-onderzoek werd aangetoond dat 9 een sterke remmer van DYRK1A was met een IC50 van ongeveer 80 nM. 9 deactiveerde DYRK1A, waardoor tau-fosforylering op serine 396 werd onderdrukt, en vervolgens alle drie de soorten gefosforyleerde vormen van tau-eiwit werden verminderd. Door de hoeveelheid gefosforyleerd tau te verminderen, behield harmine (9) de functie van tau om de microtubuli in een neuron te ondersteunen, waardoor neuronale dood werd voorkomen. Er werd echter gemeld dat 9 neurotoxisch zou kunnen zijn bij concentraties hoger dan 8 µM als gevolg van overmatige uitputting van tau-eiwit [100].

Afgezien van 9, 21 was ook in staat om hyperfosforylering van tau-eiwit te belemmeren. Hoewel er meer onderzoek moet worden gedaan naar het feitelijke mechanisme van 21 om de tau-hyperfosforylering te verminderen, hebben twee in vitro-onderzoeken aangetoond dat 21 in staat is om de hyperfosforylering van tau-eiwit te voorkomen dat wordt gestimuleerd door calyculine A bij concentraties van 20 en 25 µg ml-1 door de GSK-3-activiteit te verminderen en de activiteit van eiwitfosfatase 2A te verhogen. Bovendien werd omkering van tau-fosforylering geïnduceerd door 21 bij Ser262 [86,101,102]. Een in vivo onderzoek meldde ook dat de antioxiderende eigenschappen van 21 zouden kunnen helpen om overexpressie van tau-eiwit en tau-hyperfosforylering in AD-hersenen te remmen [87].

4. Fysisch-chemische analyse van de alkaloïden

Figuur 5 toont de analyse van de fysisch-chemische eigenschappen van de alkaloïden die in deze review zijn opgenomen. Het molecuulgewicht van de meeste verbindingen was lager dan 500 Da. De verbindingen met een hoger molecuulgewicht omvatten 44, 45 en smaakalkaloïden (58-61). Slechts één verbinding schendt de Lipinski-regel voor het doneren van waterstofbruggen, roteerbare bindingen en topologisch polair oppervlak (TPSA). Interessant genoeg volgden alle verbindingen in deze review de Lipinski-regel voor Log P en waterstofbrugacceptor (HBA). 32 verbindingen werden geclassificeerd als zeer oplosbaar, 15 verbindingen hadden een matige oplosbaarheid en 7 verbindingen hadden een lage oplosbaarheid.

5. Methode:

Alle natuurlijk afgeleide alkaloïden die in de literatuur tussen 2011-2020 werden gerapporteerd vanwege hun cholinesterase-remmende activiteit, werden in deze studie opgenomen. Synthetische alkaloïden, alkaloïden die voorlopig werden geïdentificeerd door gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS) en vloeistofchromatografie-massaspectrometrie LCMS gerapporteerd vanwege hun cholinesterase-remmende werking, werden in deze studie uitgesloten. Figuur 1 laat zien dat 38 procent en 18,7 procent van de AChE- en BuChE-remmers met IC50 kleiner dan of gelijk aan 10 µM in deze review werden opgenomen. Als resultaat werden 61 verbindingen met een IC50 kleiner dan of gelijk aan 10 µM behalve 1 en 2 opgenomen in de tekst en beoordeling voor het ziektemodificerende potentieel, waaronder amyloïde-bèta-remmend, tau-hyperfosforylering remmend, neuro-inflflammation, neurogenese en neuroprotectief Effecten. De fysisch-chemische eigenschappen van de 59 alkaloïden (behalve galanthamine en huperzine A) werden voorspeld (Instant JChem 17.10.0, 2020 ChemAxon Ltd.).

6. Conclusies

Een groeiend aantal bewijzen heeft het belang aangetoond van natuurlijk verkregen alkaloïden als modulatoren van neurodegeneratieve ziekten. Hoewel alkaloïden de belangrijkste bron van AChE-remmers zijn, wordt er een aanzienlijk aantal dubbele cholinesteraseremmers en BuChE-remmers ontdekt. Het is interessant op te merken dat verschillende alkaloïden die in deze review zijn gedocumenteerd, neuronen beschermen tegen mechanismen die schadelijk zijn, zoals neuro-inflammatie, oxidatieve stress, excitotoxiciteit, apoptose, A-accumulatie en tau-fosforylering, en kunnen worden ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer en Parkinson. In het bijzonder zijn 9 en 21 potentiële modulatoren bij het beheer van de progressie van deze ziekten. Desalniettemin bleef de dosering van deze alkaloïden voor gebruik bij neurodegeneratieve ziekten onduidelijk. Fysisch-chemische analyse onthulde dat de meerderheid van de alkaloïden de Lipinski-regels voor de waarschijnlijkheid van geneesmiddelen volgen. De bloed-hersenbarrière is een belangrijke factor die de penetratie van verbindingen in de hersenen bewaakt en er moet meer aandacht aan worden besteed. Het is begrijpelijk dat de tegenslagen van natuurlijk afgeleide verbindingen, zoals de lage extractieopbrengst, de ontwikkeling van potentiële kandidaten tot therapeutische leads hebben stopgezet. Verdere ontwikkeling is nodig om hun bruikbaarheid als levensvatbare therapieën te verbeteren.