Voorspellende waarde van urine-Aquaporin 2 voor acuut nierletsel bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen Ⅱ

3. Resultaten

3.1. Kenmerken van de patiënt

In totaal werden 189 volwassen patiënten (129 mannen en 60 vrouwen) onderzocht.AKIwerd gediagnosticeerd bij 69 (36,5%) patiënten. Vergeleken met patiënten in de niet-AKI-groep hadden degenen in de AKI-groep de volgende kenmerken: ze waren ouder, hadden minder kans op LVEF en hadden meer kans opchronische nierziekte(CKD) of hypertensie, en had een hogere uitgangswaardeserumcreatinine, lagerhemoglobine, Enhogere kaliumspiegels(p<0.05). Wat betreft de biomarkers van belang, de mediaanserum-BNP-niveauswaren 1210 pg/ml en 479 pg/ml, en de mediane UAQP2-waarden waren respectievelijk 61,5 ng/ml en 30,9 ng/ml in deAKI en niet-AKIgroepen (p < {0}}.001). Om variatie in urineverdunning te compenseren, werden urine-UAQP2-waarden aangepast volgens UCr. De mediane UAQP2/Cr-waarden in de AKI- en niet-AKI-groepen waren respectievelijk 1,09 fmol/mg en 0,35 fmol/mg (p < 0,001; tabel 1). Bovendien namen de niveaus van zowel serum BNP als UAQP2 toe met de ernst van de AKI (Figuur 1).

HOE LANG DUURT HET VOORDAT CISTANCHE WERKT BIJ NIERZIEKTEPATIËNTEN?

Tabel 1. Basiskenmerken van patiënten opgenomen vanwege hartfalen met of zonder AKI.

AKI,acuut nierletsel; BNP,natriuretisch peptide van de hersenen; Hb,hemoglobine; LVEF, linkerventrikel-ejectiefractie; MAP, gemiddelde arteriële druk; UAQP2, uitscheiding via de urine van aquaporine 2; UCr,creatinine in de urine; WBC, aantal witte bloedcellen. Continue gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan (25e, 75e percentiel).

Figuur 1. Niveaus van serum BNP (a) en urine AQP2 (b) in KDIGO-stadia. Afkortingen: AQP2, aquaporine 2; BNP, natriuretisch peptide van de hersenen; KDIGO, Nierziekte: verbetering van de mondiale resultaten. Afkortingen: BNP, hersennatriuretisch peptide; UAQP2, uitscheiding via de urine van aquaporine 2; UCr, urinecreatinine. Figuur 1. Niveaus van serum BNP (a) en urine AQP2 (b) in KDIGO-stadia. Afkortingen: AQP2, aquaporine 2; BNP, natriuretisch peptide van de hersenen; KDIGO, Nierziekte: verbetering van de mondiale resultaten. Afkortingen: BNP, hersennatriuretisch peptide; UAQP2, uitscheiding via de urine van aquaporine 2; UCr, urinecreatinine.

Ongeveer de helft van de AKI-patiënten had stadium 2 of 3 AKI (Tabel 2). Uiteindelijk ondergingen zeven (11,1%) van de AKI-patiënten hemodialyse. In totaal hadden 24 patiënten de samengestelde uitkomst van AKI en sterfte in het ziekenhuis. Patiënten in de AKI-groep hadden een significant langer verblijf in het ziekenhuis. De patiënten hadden doorgaans ook een hogere sterfte in het ziekenhuis, een hogere heropname binnen 180 dagen en een hogere heropname binnen 365 dagen dan hun niet-AKI-tegenhangers, hoewel het verschil niet significant was (Tabel 2).

Tabel 2. Resultaten in het ziekenhuis en heropnamepercentage van patiënten die zijn opgenomen vanwege hartfalen met of zonder AKI.

3.2. Vereniging van Serum BNP, UAQP2 en het risico op AKI

Wanneer er niet werd gecorrigeerd voor bekende risico's op AKI, waren hogere serum-BNP, UAQP2 en genormaliseerde UAQP2 significant geassocieerd met een verhoogd risico op AKI (Model 1 van Tabel 3). Deze biomarkers bleven significant geassocieerd met het risico op AKI, ondanks verdere aanpassingen voor alle covariabelen (Model 5 van Tabel 3). Daarentegen was de associatie tussen deze drie biomarkers en het risico op de samengestelde uitkomst (AKI-stadium 3 en sterfte in het ziekenhuis) niet significant na correctie voor covariabelen.

Tabel 3. Associatie van BNP, UAQP2 en UAQP2/Cr met het risico op AKI en de samenstelling van AKI stadium 3 en sterfte in het ziekenhuis

Tabel 4. Onderscheid maken tussen AKI en de samenstelling van AKI stadium 3 en sterfte in het ziekenhuis: analyse van de karakteristieke curve van de ontvanger van de biomarkers van hartfalen en nierdisfunctie.

3.4. 180-Dagoverlevingspercentages van subgroepen met hoge en lage biomarkers

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >respectievelijk 0,83 fmol/mg (Tabel 4). Of UAQP2 nu genormaliseerd was of niet, er werd echter geen significant verschil waargenomen in de 180-dagoverlevingspercentages van de hoge versus lage subgroepen (Figuur 3).

Figuur 3. Cumulatieve sterftecijfers tijdens 180-daagse follow-up van patiënten, met stratificatie van de optimale grenswaarde van UAQP2 (a) en UAQP2/UCr (b). Afkortingen: UAQP2, uitscheiding via de urine van aquaporine 2; UCr, urinecreatinine.

4. Discussie

Voor zover wij weten is dit de eerste studie waarin de UAQP2-niveaus in AKI bij CCU-patiënten met ADHF worden geëvalueerd. Ongeacht of ze genormaliseerd waren door UCr, waren de UAQP2-niveaus significant hoger bij degenen met AKI dan bij degenen zonder. Bovendien namen de UAQP2-niveaus toe met de AKI-fase. Zelfs nadat leeftijd, geslacht, diabetes mellitus, hypertensie, gemiddelde arteriële druk, LVEF en baseline creatinine waren aangepast, was het UAQP2-niveau geassocieerd met het risico op AKI. UAQP2 toonde ook een redelijk onderscheidende AKI aan en de samengestelde uitkomst van stadium 3 AKI en sterfte in het ziekenhuis. Onze bevindingen ondersteunen het diagnostische potentieel van UAQP2 bij AKI voor personen met ADHF.

Neurohormonale activering speelt een sleutelrol bij het cardiorenaal syndroom. Naarmate het hartfalen ernstiger wordt, daalt de bloeddruk en verslechtert de nierdoorbloeding, waardoor respectievelijk de baroreceptor- en het renine-angiotensine-aldosteronsysteem worden geactiveerd [34]. Neuhormonale activatie verslechtert de reeds verminderde hartfunctie nog verder, wat op zijn beurt leidt tot verdere verslechtering van de doelorgaanfunctie, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat [35]. Van de complexe neurohormonale activeringsroutes speelt AVP een belangrijke rol bij hartfalen [36]. Bij patiënten met hartfalen veroorzaakt een afname van het effectieve circulatoire bloedvolume paradoxaal genoeg een toename [37,38]. In de nier bindt AVP zich aan de V2-receptor, wat leidt tot een verhoogde productie van cyclisch adenosinemonofosfaat, waardoor AQP2-fosforylering via proteïnekinase A verder wordt veroorzaakt en AQP2 naar het apicale membraan van de belangrijkste cellen wordt getransporteerd [39,40]. AVP-gemedieerde waterretentie en verdunningshyponatriëmie komen veel voor bij patiënten met hartfalen en na een hartoperatie [41,42]. Met name is het UAQP2-niveau nauw verbonden met het AQP2-niveau in de nier [23,24]. Onze bevindingen komen overeen met de huidige theorieën over de pathofysiologische rol van AVP bij het cardiorenaal syndroom en ondersteunen de diagnostische waarde van UAQP2 voor het detecteren van AKI bij patiënten met ADHF.

AKI komt vaak voor bij personen met ADHF, en een traditionele diagnose van AKI via de creatininemethode wordt beperkt door de vertraging van 24-72 uur vanaf het begin tot de verhoging [13]. Eerdere studies hebben ook het gebruik van biomarkers ondersteund om de diagnose en prognose van AKI in de ernstig zieke populatie te verbeteren [43,44]. Artsen kunnen nefroprotectieve maatregelen inzetten om de uitkomsten voor patiënten te verbeteren als AKI vroegtijdig wordt herkend [6]. Hoewel sommige deskundigen twijfels hebben geuit over het gebruik van biomarkers voor het detecteren van AKI bij ADHF-patiënten vanwege hun inconsistentie, is de huidige bevinding van UAQP2-verhoging in AKI bij patiënten met hartfalen veelbelovend vanwege de potentiële therapeutische rol ervan. Momenteel zijn V2-receptorantagonisten zoals tolvaptan in de handel verkrijgbaar en worden ze gebruikt voor patiënten met aandoeningen variërend van ongevoelig hartfalen tot conventionele diuretica [45]. Een recente studie van Imamura et al. stelde voor om UAQP2 te gebruiken voor de voorspelling van de respons op tolvaptan bij patiënten met gedecompenseerd hartfalen [46]. In een relatief behouden verzamelkanaal stimuleert plasma-AVP de fosforylatie van AQP2 en het transport naar het apicale membraan van de belangrijkste cellen, en UAQP2 kan worden gebruikt als een functionele biomarker voor het verzamelkanaal [46]. Daarentegen is UAQP2 vrijwel niet detecteerbaar bij patiënten die niet reageren op behandeling met tolvaptan, zoals patiënten met gevorderde chronische nierziekte of diabetische nefropathie, mogelijk als gevolg van verslechtering van de verzamelbuisfunctie [46-49]. Bovendien heeft een recente studie ook veranderingen in UAQP2 voorgesteld die gebruikt zouden kunnen worden om de tolvaptanrespons te voorspellen bij patiënten met autosomaal dominante polycystische nierziekte [50]. Onze bevinding van verhoogde UAQP2-waarden bij AKI-patiënten met ADHF kan helpen bij het identificeren van een haalbare kandidaat voor patiënten die reageren op behandeling met tolvaptan. Bovendien was het veiligheidsprofiel van tolvaptan gunstig en ondervonden patiënten slechts geringe bijwerkingen, zoals dorst en een droge mond [51]. Verder onderzoek is nodig om het gebruik van UAQP2-geleide tolvaptan-therapie bij ADHF-patiënten met AKI te beoordelen.

De UAQP2-verhoging in ADHF-geïnduceerde AKI is mogelijk niet universeel in alle AKI-scenario's. Verlagingen van de exosomale UAQP2-niveaus zijn gemeten in verschillende diermodellen van AKI, waaronder I/R, door lipopolysacharide (LPS) geïnduceerde, door cisplatine geïnduceerde en door gentamicine geïnduceerde nierbeschadiging [30-32,39,52]. Asvapromtada et al. rapporteerden significant verlaagde niveaus van exosome UAQP2 tijdens ernstige AKI geïnduceerd door I/R. De apicale handel in AQP2 in de hoofdcel neemt ook af bij I/R-geïnduceerde nierbeschadiging. Bovendien werden bij unilaterale I/R AKI-ratten een verminderde urine-osmolaliteit en een verhoogd urinevolume gerapporteerd, wat duidt op een ernstig concentratiedefect in de urine [30]. Bovendien is bij door LPS geïnduceerde AKI de expressie van AQP2 ook verminderd ondanks een duidelijke toename van de serum-AVP-niveaus [53]. Een verklaring voor een dergelijk verschil in UAQP2-niveaus kan de variërende pathofysiologie van AKI zijn; AKI is een syndroom met heterogene etiologieën, en verschillende AKI-modellen hebben verschillende mechanismen van nierschade. AVP speelt bijvoorbeeld een essentiële rol in de pathofysiologie van ADHF-gerelateerde AKI, maar veel minder bij andere typen AKI. Bij unilaterale I/R AKI kan een toename van endotheline-1 de door AVP geïnduceerde waterpermeabiliteit via endotheline type B-receptoren remmen [30,54]. Versnelde afbraak van AQP2-eiwit werd voorgesteld voor door LPS geïnduceerde AKI [53]. Een andere mogelijke verklaring kan de verschillende timing zijn van de meting van UAQP2 ten opzichte van de aanvangsgebeurtenis. We hebben UAQP2 gemeten toen patiënten werden opgenomen op de CCU, terwijl verlaagde UAQP2-niveaus op dag 7 kunnen worden waargenomen in een bilateraal I/R-rattenmodel. Sequentiële metingen van UAQP2 bij patiënten met ADHF kunnen mogelijk meer inzicht verschaffen. In tegenstelling tot eerdere onderzoeken, waarin exosomale UAQP2 werd gemeten, hebben we in dit onderzoek de totale UAQP2 geanalyseerd. AQP2 komt zowel in een oplosbare vorm als in membraangebonden vorm voor in de urine, en UAQP2 is voornamelijk gelokaliseerd in het exosoom met lage dichtheid [55]. UAQP2 in het exosoom is dus evenredig met de UAQP2-niveaus als geheel [20,55]. Net als bij oplosbaar UAQP2 is het exosomale UAQP2-niveau gecorreleerd met het renale AQP2-niveau [56]. ELISA werd in ons onderzoek gebruikt om UAQP2 te kwantificeren, dat zowel exosomale als oplosbare vormen van UAQP2 met goede prestaties meet [57]. Hoewel exosomale UAQP2-metingen een goede kandidaat kunnen zijn, wordt er nog steeds gedebatteerd over de optimale methode voor het isoleren van exosomen [58]. Verdere studie is vereist.

Onze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste hebben we UAQP2 slechts één keer gemeten om AKI bij ADHF-patiënten te voorspellen. Sequentiële metingen van biomarkers kunnen nierschade beter weerspiegelen en de voorspellende kracht verbeteren. Bovendien waren in ons onderzoek plasma-AVP-niveaus niet beschikbaar. Ten tweede vereisen zowel de rollen als de expressie van UAQP2 in AKI met ADHF aanvullend onderzoek. Het mechanisme van de urinesecretie van AQP2 is nog steeds slecht begrepen. Verdere diermodellering kan helpen om het exacte mechanisme en de toepassingen van UAQP2 in ADHF met AKI te extrapoleren. Ten derde werden urine-exosomen in ons onderzoek niet geëvalueerd vanwege technische beperkingen. Ten slotte zijn aanvullende prospectieve onderzoeken gerechtvaardigd om het gebruik van UAQP2 voor AKI te onderzoeken, gezien de kleine steekproefomvang en het observationele ontwerp van onze studie.

5. Conclusies

Samenvattend demonstreert UAQP2 een aanvaardbaar onderscheidend vermogen voor de vroege detectie van AKI bij patiënten met ADHF, evenals serum-BNP. Bovendien kan de combinatie van de twee markers dienen als een nieuwe, niet-invasieve biomarker om AKI te differentiëren. De combinatie had de hoogste AUROC; het heeft dus het potentieel voor vroege identificatie van AKI. Verder onderzoek is nodig om de relatie tussen UAQP2-niveaus en de tolvaptan-responsiviteit bij AKI bij patiënten met ADHF te evalueren.

Bijdragen van de auteur: Conceptualisatie, C.-HC en Y.-CC; methodologie, C.-HC en Y.-CC; software, M.-JC; validatie, GK en C.-CL; formele analyse, M.-JC, GK en C.-CL; onderzoek, P.-CF en C.-HC; middelen, M.-JC, C.-HC en Y.-CC; datacuratie, M.-JC; schrijven-origineel conceptvoorbereiding, M.-JC; schrijven-recensie en redactie, M.-JC en C.-HC; visualisatie, C.-HC; toezicht, C.-HC; projectadministratie, C.-HC; financiering acquisitie, C.-HC en M.-JC Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering: Deze studie werd ondersteund door subsidies van het Ministerie van Wetenschap en Technologie en het Chang Gung Memorial Hospital Research Program (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 en CORPG5H0081).

Verklaring van de Institutional Review Board: Het onderzoek werd uitgevoerd volgens de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki en goedgekeurd door de Institutional Review Board van het Chang Gung Memorial Hospital. (nr. 201401993B0, goedgekeurd op 6 februari 2017).

Verklaring van geïnformeerde toestemming: Er werd geïnformeerde toestemming verkregen van alle proefpersonen die bij het onderzoek betrokken waren.

Verklaring over beschikbaarheid van gegevens: De in dit onderzoek gepresenteerde gegevens zijn op verzoek verkrijgbaar bij de corresponderende auteur. De gegevens zijn niet openbaar beschikbaar vanwege privacy-/ethische beperkingen.

Dankbetuiging: De auteurs danken Alfred Hsing-Fen Lin en Ben Yu-Lin Chou voor hun hulp bij de statistische analyse.

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Huis, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Cardiorenaal syndroom. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527-1539. [Kruisref] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologie van cardiorenale syndromen. Draag bij. Nefrol. 2010, 165, 68–82. [Kruisref] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, heer; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Comité, ASA-onderzoekers. Hoge prevalentie van nierdisfunctie en de impact ervan op de uitkomst bij 118.465 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met acuut gedecompenseerd hartfalen: een rapport uit de ADHERE-database. J. Kaart. Mislukking. 2007, 13, 422-430. [Kruisref] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Winnen, TT; Gullapalli, N. Incidentie en implicaties van acuut nierletsel bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met acuut gedecompenseerd hartfalen. Intern. Opduiken. Med. 15, 421–428 2020. [Kruisref] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Aanbevelingen over biomarkers voor acuut nierletsel van de consensusconferentie van het Acute Disease Quality Initiative: een consensusverklaring. JAMA-netw. Open 2020, 3, e2019209. [Kruisref]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrologieconsultatie bij acuut nierfalen: doet timing er toe? Ben. J. Med. 2002, 113, 456–461. [Kruisref]

7. Guerchicoff, A.; Steen, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analyse van biomarkers voor het risico op acuut nierletsel na primaire angioplastiek voor een acuut ST-segment elevatie-myocardinfarct: resultaten van de HORIZONS-AMI-studie. Katheter. Cardiovasc. Tussentijds 2015, 85, 335–342. [Kruisref]

8. Ventilator, pc; Chang, CH; Chen, YC Biomarkers voor acuut cardiorenaal syndroom. Nefrologie 2018, 23 (supplement S4), 68–71. [Kruisref]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostisch nut van plasma-neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline bij patiënten met acuut hartfalen: de NGAL-evaluatie samen met B-type natriuretisch peptide in het onderzoek naar acuut gedecompenseerd hartfalen (GALLANT). EUR. J. Hartfalen. 2011, 13, 846-851. [Kruisref]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; ventilator, pc; Chang, ZW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Combinatie van urinebiomarkers verbetert de vroege detectie van acuut nierletsel bij patiënten met hartfalen. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [Kruisref]