Prioneiwit: het molecuul met vele vormen en gezichten Deel 3

Op basis van de vastgestelde oligomeerbindende domeinen hebben onderzoekers potentiële behandelingsstrategieën voor AD ontworpen op basis van synthetische peptiden [204,223] en functionele A-oligomeerbindende verbindingen [149].

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

De afgelopen jaren hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat er een nauw verband bestaat tussen oligomeerbinding en geheugen. Dus wat is oligomeerbinding? Oligomeren kunnen worden opgevat als polymeerstructuren die worden gevormd door de combinatie van een klein aantal monomeermoleculen, die vaak worden gezien tijdens het proces van het voltooien van verschillende levensactiviteiten in organismen. Oligomeerbinding verwijst naar het bindingsfenomeen tussen deze moleculen. Deze vorm van binding omvat niet alleen fysieke factoren zoals chemische bindingen en elektrostatische effecten, maar ook ruimtelijke arrangementen tussen moleculen en interacties tussen monomeren.

Studies hebben aangetoond dat de relatie tussen oligomeerbinding en geheugen zeer nauw is. Onderzoekers hebben ontdekt dat wanneer mensen net een nieuwe kennis of vaardigheid hebben geleerd, deze kennis vaak alleen in het kortetermijngeheugen van de hersenen bestaat en gemakkelijk wordt vergeten. Na verloop van tijd zal deze kennis echter worden overgedragen van het kortetermijngeheugen naar het langetermijngeheugen, zodat deze steviger wordt opgeslagen in het menselijk brein. In dit proces speelt oligomeerbinding een cruciale rol.

Concreet helpt oligomeerbinding de associatie en het geheugen van nieuwe kennis en vaardigheden in de hersenen te versterken via een reeks complexe processen, waaronder het verbeteren van de afgifte van neurotransmitters, het verbeteren van de stabiliteit van neuronale membranen en het verbeteren van de verbinding tussen neuronen. Tegelijkertijd kan het ook het verlies van kortetermijngeheugen remmen, waardoor het langetermijngeheugen van kennis en vaardigheden wordt gewaarborgd.

Daarom kunnen we concluderen dat oligomeerbinding het menselijk geheugen kan bevorderen en versterken, kan helpen bij het trainen en leren van nieuwe kennis en vaardigheden, en kan helpen voorkomen dat het geheugen geleidelijk verdwijnt en afneemt. Om de gezondheid van onze hersenen te beschermen, moeten we nuttigere oefeningen en praktijken doen, zoals het leren van nieuwe vaardigheden, het luisteren naar muziek en fitness, om de binding van oligomeren te bevorderen en het hersengeheugen te versterken. Op deze manier kunnen onze hersenen gezonder en sterker zijn, vol energie en vitaliteit. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat Cistanche antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen oxidatieve en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de gezondheid van de hersenen wordt beschermd. zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook het optreden van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Van de ontworpen synthetische peptiden is aangetoond dat ze de initiële snelheid van A-fibrillisatie verminderen, de aggregatieroute van A remmen door de opname van A-oligomeer te verminderen, en gekweekte hippocampale neuronen beschermen tegen de oligomeer-geïnduceerde terugtrekking van neurieten en verlies van celmembraanintegriteit [204] terwijl D -peptideRD2D3 is succesvol in het interfereren met de PrPC-A-oligomeerassemblage en is voorgesteld als een veelbelovend therapeutisch middel bij AD [223].

7. Conclusies

De beoordeelde onderzoeken ondersteunen het feit dat prioneiwit en/of prioneiwitfragmenten betrokken zijn bij myelinehomeostase, ischemie en neurodegeneratie, waarbij ze verschillende rollen kunnen vervullen (Figuur 2).

Volgens de huidige informatie interageren verankerde PrP en/of vrijgegeven fragmenten (N1, afgegeven PrP) met Adgrg6 om de myelinehomeostase van de perifere zenuwen te reguleren.

Hoewel er pogingen zijn ondernomen om PrP te verbinden met andere door Adgrg6-gemedieerde processen, is er geen directe betrokkenheid waargenomen. Bij beroertes wordt de expressie van PrP opgereguleerd.

Verankerd PrP neemt deel aan het mediëren van signaalroutes via transmembraan- en cytosolische receptoreiwitten. Hoewel verder onderzoek nodig is, kunnen de vrijgekomen vormen een beslissende rol spelen bij neuroprotectie en regeneratie, inclusief de regulatie van interacties tussen microglia en hersencellen en de bevordering van neurogenese.

EV’s en SUV’s die sterk verrijkt zijn aan PrP-fragmenten kunnen belangrijke afgiftemechanismen zijn bij neuroprotectie en neurodegeneratie; verder onderzoek is nodig om hun rol te bewijzen.

Bij neurodegeneratieve ziekten werkt verankerd PrP als een receptor voor A-oligomeren, -syn-oligomeren en tau-aggregaten en kan het door oligomeren geïnduceerde cytotoxiciteit mediëren. Het interactiepunt tussen het oligomeer en PrP kan een aantrekkelijke locatie zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, maar therapie kan ook de regulering van andere partners omvatten die bij dit proces betrokken zijn.

Door hun beschermende rol te betwisten, kunnen vrijgekomen PrP-fragmenten toxische oligomeren binden en hun uitputting mogelijk maken. Ter ondersteuning van deze rol is aangetoond dat uitgestoten PrP PrPSc- en A-oligomeren in amyloïde plaques bindt, wat mogelijk minder giftig is dan oligomeren.

Concluderend suggereren veel aanwijzingen dat prioneiwit en prioneiwitfragmenten meerdere (soms zelfs met elkaar verweven) rollen kunnen spelen bij beroertes en neurodegeneratie. Om ongetwijfeld hun rol(len) in deze processen te verhelderen, zijn verdere studies op deze gebieden nodig.

Figuur 2. Eiwitten, signaalroutes en interacties die kunnen worden beïnvloed door PrP en/of PrPfragmenten. Dit schema presenteert verschillende eiwitten, signaalroutes en interacties waarbij naar verluidt PrP en/of fragmenten ervan betrokken zijn.

Bij ischemische beroerte bleken PrP-soorten betrokken te zijn bij het moduleren van neuroprotectie, neurietuitgroei, neurogenese en angiogenese. Bij neurodegeneratieve ziekten kunnen vrijgekomen PrP-fragmenten beschermend werken, terwijl verankerd PrP de door sololigomeren geïnduceerde toxiciteit reguleert.

PrP en zijn derivaten zijn ook betrokken bij door Adgrg6-geïnduceerde myelinisatiehomeostase (oranje) en kunnen betrokken zijn bij de communicatie en differentiatie van microglia, evenals bij het reguleren van intercellulaire communicatie via EV's en SUV's, enz.

Verschillende van de voorgestelde interacties worden gereguleerd door een directe interactie met PrP-soorten, terwijl andere indirect worden gereguleerd. Beschermende routes en interacties zijn blauw gekleurd, terwijl groene kleur schadelijke gevolgen heeft.

Bijdragen van de auteur: VK heeft de reikwijdte van het manuscript geconceptualiseerd en de eerste versie geschreven; VCŠ. ˇconceptualiseerde de reikwijdte van het manuscript en beoordeelde het manuscript kritisch. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: Het werk werd gefinancierd door het Sloveense Onderzoeksbureau (ARRS-subsidienummer P4-0176).

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Schekel, C.; Aguzzi, A. Prionen, crinoïden en misvouwingsstoornissen van eiwitten. Nat. Ds. Genet. 2018, 19, 405–418. [Kruisref][PubMed]

2. O'Carroll, A.; Coyle, J.; Gambin, Y. Prionen en prionachtige assemblages in neurodegeneratie en immuniteit: de opkomst van universele mechanismen in gezondheid en ziekte. Semin. Celontwikkelaar Biol. 2020, 99, 115–130. [Kruisref] [PubMed]

3. Ritchie, DL; Barria, MA Prionziekten: een uniek overdraagbaar agens of een model voor neurodegeneratieve ziekten? Biomoleculen2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, T.; Gall, S.; Madlung, A.; Giese, A.; Siebert, H.; Schurmann, P.; Windl, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Bewijs van presynaptische locatie en functie van het prioneiwit. J. Neurosci. 1999, 19, 8866-8875. [Kruisref]

5. Bendheim, PE; Bruin, HR; Rudelli, RD; Scala, LJ; Goller, NL; Wen, GY Bijna alomtegenwoordige weefselverdeling van het scrapieagent-precursoreiwit. Neurologie 1992, 42, 149. [Kruisref]

6. Wulf, M.-A.; Senator, A.; Aguzzi, A. De biologische functie van het cellulaire prioneiwit: een update. BMC Biol. 15, 34 2017.[Kruisref]

7. Kuffer, A.; Lakkaraju, AK; Mogha, A.; Petersen, SC; Airich, K.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Bakirci, P.; Senator, A.; Monnard,A.; et al. Het prioneiwit is een agonistische ligand van de G-eiwit-gekoppelde receptor Adgrg6. Natuur 2016, 536, 464–468. [Kruisref]

8. Carulla, P.; Bribián, A.; Rangel, A.; Gavin, R.; Ferrer, ik; Caelles, C. De neuroprotectieve rol van PrPC tegen door kainaat geïnduceerde epileptische aanvallen en celdood hangt af van de modulatie van JNK3-activering door GluR6/7-PSD-95 binding. Mol. Biol. Cel 2011, 22,3041–3054. [Kruisref]

9. Carulla, P.; Llorens, F.; Matamoros-Hoeken, A.; Aguilar-Calvo, P.; Espinosa, JC; Gavín, R. Betrokkenheid van PrPC bij door kainaat geïnduceerde excitotoxiciteit bij verschillende muizenstammen. Wetenschap Rep. 2015, 5, srep11971. [Kruisref]

10. Collins, S.; McLean, CA; Masters, CL Gerstmann-Sträussler-Scheinker-syndroom, fatale familiale slapeloosheid en kuru: een overzicht van deze minder vaak voorkomende, door de mens overdraagbare spongiforme encefalopathieën. J. Clin. Neurowetenschappen 2001, 8, 387-397. [Kruisref]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. Het circadiane timingsysteem van zoogdieren: organisatie en coördinatie van centrale en perifere klokken. Jaar. Ds. Physiol. 2010, 72, 517-549. [Kruisref] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, A.; Dondapati, DT; Fodor, E.; Welker, E. Prion-eiwit verleent geen resistentie tegen uit de hippocampus afkomstige Zpl-cellen tegen de toxische effecten van Cu2+, Mn2+, Zn2+ en Co2+ ondersteunt geen algemene Beschermende rol voor PrP bij door metaal geïnduceerde toxiciteit. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [Kruisref] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com