Beschermende eigenschappen van GLP-1 en bijbehorende peptidehormonen bij neurodegeneratieve aandoeningen Deel 1

Type 2 diabetes mellitus en de daarmee samenhangende desensibilisatie van insulinesignalering zijn geïdentificeerd als een risicofactor voor progressieve neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en andere.

Diabetes is een chronische ziekte die negatieve gevolgen heeft voor onze lichamelijke gezondheid. Veel mensen weten echter niet dat diabetes ook ons ​​geheugen kan aantasten. Volgens onderzoek ervaren mensen met diabetes vaak symptomen van geheugenverlies.

Dit betekent echter niet dat diabetes de oorzaak is van geheugenverlies. Integendeel, als we tijdig passende preventieve maatregelen nemen, zal diabetes geen obstakel worden dat het geheugen beperkt. Het handhaven van een goede bloedsuikerspiegel kan bijvoorbeeld de snelheid van geheugenverlies helpen vertragen. Tegelijkertijd kunnen we onze hersenfunctie ook beschermen door te bewegen en een gezonde levensstijl en eetgewoonten te behouden.

Het is belangrijk om te onthouden dat zelfs als we de diagnose diabetes krijgen, we het vertrouwen en de moed in het leven niet mogen verliezen. We kunnen nog steeds veranderingen aanbrengen om ons lichaam en onze hersenen gezond te houden. Laten we daarom met een positieve instelling omgaan met diabetes, de controle over onze gezondheid in handen nemen en een gezond, gelukkig en vervullend leven blijven leiden. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicijn is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz., die op veel manieren de gezondheid van de hersenen kunnen bevorderen.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

Glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1) is een hormoon met groeifactorachtige en neuroprotectieve eigenschappen. Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd waarbij GLP-1-receptoragonisten werden getest bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson of door diabetes veroorzaakte geheugenstoornissen.

De onderzoeken lieten duidelijke verbeteringen zien bij de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en diabetespatiënten. Glucose-afhankelijk insulinetropisch polypeptide/maagremmend peptide (GIP) is het 'zuster'-incretinehormoon van GLP-1.

GIP-analogen hebben neuroprotectieve effecten laten zien in dierziektemodellen en kunnen de effecten van GLP verbeteren-1. Er zijn nieuwe dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten ontwikkeld die met verhoogde snelheid de hersenen kunnen binnendringen.

De verbeterde neuroprotectieve effecten van deze medicijnen suggereren dat ze superieur zijn aan enkelvoudige GLP-1-receptoragonisten en ziektemodificerende zorg zouden kunnen bieden aan patiënten met de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

GEKOPPELDE ARTIKELEN: Dit artikel maakt deel uit van een themanummer over GLP1-receptorliganden (75e verjaardag BJP).

SLEUTELWOORDEN

Alzheimer, hersenen, epilepsie, incretines, ontstekingen, Parkinson, beroerte.

1|INVOERING

Diabetes mellitus type 2 is een van de risicofactoren voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Talrijke patiëntencohortstudies hebben aangetoond dat mensen met diabetes mellitus type 2 een veel hoger risico lopen om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) of de ziekte van Parkinson (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019;Svenningsson et al., 2016) later in leven.

Als een van de drijvende krachten achter deze observatie is een verminderde insulinesignalering in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson geïdentificeerd (Athauda & Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2011; Moroo et al., 1994; Steen et al., 2005;

Al in de jaren zeventig beschreven Hoyer en collega's een verminderd glucosemetabolisme en een verminderde energieomzet als een belangrijk kenmerk van de ziekte van Alzheimer, maar dit werd genegeerd omdat de bevinding niet paste in de amyloïdhypothese die tot voor kort het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer domineerde (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer et al., 1988).

Belangrijk is dat er ook stoornissen in de insulinesignalering in de hersenen zijn beschreven bij mensen die geen diabetes mellitus type 2 hebben (Craft, 2005; Steen et al., 2005;Talbot, 2014).

Een belangrijke aanjager van insulinedesensibilisatie in deze gevallen is hoogstwaarschijnlijk de chronische ontstekingsreactie die altijd aanwezig is in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer (Akiyama et al., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), de ziekte van Parkinson (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey & Goldberg, 2010), beroerte (Endres et al., 2008), epilepsie (Varvelet al., 2016), Huntington chorea (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) en anderen.

Tijdens de chronische ontstekingsreactie zullen microglia pro-inflammatoire cytokines vrijgeven, die de signalering van groeifactoren downreguleren (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

In de hersenen fungeert insuline als een groeifactor en is van cruciaal belang voor het energiemetabolisme, genexpressie, celgroei, celreparatie, synaptische activiteit, remming van apoptose en andere sleutelprocessen die neuronen gezond en functioneel houden (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri, et al., 2013;Hölscher, 2014; Schubert et al., 2003; Talbot et al., 2012).

Het is daarom gemakkelijk in te zien waarom een ​​voortdurende verslechtering van de insulinesignalering in de hersenen het risico op het ontwikkelen van neurodegeneratieve aandoeningen zal vergroten.

2|NASALE TOEPASSING VAN INSULINE VERBETERT SYMPTOMEN BIJ DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER

Om de hypothese te testen dat het normaliseren van de insulinesignalering in de hersenen gunstige effecten heeft in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer, voerden Craft en collega's een reeks klinische onderzoeken uit waarbij patiënten insuline kregen toegediend via een neusspray (Kellar & Craft, 2020).

De reden hierachter is dat het niet mogelijk is om insuline te geven. of subcutaan (sc) bij mensen zonder diabetes, wat de perifere glucosespiegels zou verlagen en een hypoglykemische shock zou veroorzaken.

Om dit te voorkomen wordt de insuline aangebracht via een neusspray en komt via het neusepitheel de hersenen binnen, waarbij weinig de perifere bloedbaan bereikt (Freiherr et al., 2013).

Een reeks pilotstudies heeft consequent aangetoond dat insuline of langwerkende insuline-analogen het geheugen, de cognitie en de opname van glucose in de hersenen verbeteren, zoals blijkt uit 18FDG-PET-beeldvorming, de biomarkers voor de ziekte van Alzheimer in het centrale zenuwstelsel verminderen en meer (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

In een 4-maandelijks placebogecontroleerd onderzoek met 104 patiënten met milde tot matige patiënten met de ziekte van Alzheimer verbeterde intranasale behandeling met dagelijks 20 IE insuline het geheugen en bleven beide doses insuline (20 en 40 IE) in het algemeen behouden. cognitie zoals beoordeeld door de Alzheimer's DiseaseAssessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) -score en functionele vaardigheden zoals beoordeeld door de Alzheimer's Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) -schaal.

De afname in de opname van 18FDG-PET op hersenscans die in de loop van de tijd bij met placebo behandelde patiënten werd waargenomen, was niet zichtbaar bij de met medicijnen behandelde patiënten. Twee maanden nadat de medicamenteuze behandeling was gestopt, waren de verbeteringen in het geheugen nog steeds aanwezig (Craft et al., 2012).

Biochemische analyses van exosomen die afkomstig zijn uit de hersenen toonden aan dat bij patiënten die werden behandeld met 20 IE insuline, de biomarkers van insulineresistentie (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) verbeterd waren en sterke positieve correlaties vertoonden. met ADAS-Cog-wijzigingen (Mustapic et al., 2019).

Dit resultaat is een proof of concept dat het overwinnen van de insulineresistentie in de hersenen inderdaad de ziekteprogressie bij de ziekte van Alzheimer vermindert, en dat dit een haalbaar doelwit is voor onderzoek.

3|DE INSULINESIGNALERING IS VERMINDERD IN DE HERSENEN VAN PARKINSON-ZIEKTEPATIËNTEN

Type 2-diabetes is ook geïdentificeerd als een risicofactor voor de ziekte van Parkinson. Een grootschalige cohortanalyse van patiëntendatabases toonde aan dat de aanwezigheid van diabetes het risico op de ziekte van Parkinson verhoogde, ongeacht comorbiditeiten zoals cardiovasculaire, cerebrovasculaire en chronische nierziekten (Rhee et al., 2020).

Uit een meta-analyse van beschikbare onderzoeken is gebleken dat diabetes mellitus type 2 de progressie en de kans op het ontwikkelen van motorische en cognitieve stoornissen kan vergroten (Chohan et al., 2021) (zie ook Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019).

De analyse van exosomen afgeleid van de hersenen toonde een verminderde insulinesignalering aan en behandeling met exendine-4verbeterde dit (Athauda et al., 2019).

Uit metingen van de insulinedesensibilisatie in hersenweefsel bleek dat in het striatum van de hersenen van de ziekte van Parkinson de insulinesignalering verstoord bleek te zijn (Talbot, 2021).

Belangrijk is dat een pilotonderzoek naar de effecten van nasaal toegediende insuline bij patiënten met de ziekte van Parkinson een verbetering in de ernst van de ziekte van Parkinson liet zien, zoals gemeten met de aangepaste Hoehnand Yahr-schaal en de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-Motor (deel III)-tests (Novak et al., 2019).

4|ZIJN ALLE DRUGS DIE GEVOELIG ZIJN VOOR IVEINSULINE-SIGNALERING VAN NEUROBESCHERMING?

Het behandelen van patiënten met de ziekte van Alzheimer met insuline is geen verstandige aanpak, omdat het de desensibilisatie van insuline kan versterken en uiteindelijk de progressie van de ziekte van Alzheimer kan versnellen.

Een klinische studie met nasalinsuline toonde een verslechtering van de ziekteprogressie aan in een subgroep, wat aangeeft dat er een drempel bestaat waarna insuline de ziekteprogressie niet langer verbetert (Claxton et al., 2015).

Bovendien hebben onderzoeken onder cohorten patiënten die verschillende medicijnen gebruikten voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 aangetoond dat langdurig gebruik van insuline het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer verhoogde (Bohlken et al., 2018). Dit effect weerspiegelt de waarnemingen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die met insuline worden behandeld. Langdurige behandeling zal uiteindelijk leiden tot insulinedesensibilisatie (Dailey, 2007).

Er zijn verschillende medicijnen op de markt voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 die de insulinegevoeligheid kunnen verbeteren. Metformine is een veel voorgeschreven medicijn dat is getest op zijn potentieel om het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer te verminderen.

De resultaten van preklinische onderzoeken zijn gemengd (Hölscher, 2020b) en een klinische fase II-studie waarin metformine werd getest bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vertoonde geen verbetering (Luchsinger et al., 2016).

Een andere zeer populaire en effectieve geneesmiddelenklasse is de glucagon-like peptide 1 (GLP-1)-receptoragonistgroep, die momenteel verschillende geneesmiddelen op de markt heeft voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; Schmidt et al., 2014).

Het activeren van de GLP-1-receptor kan de insulinesignalering ongevoelig maken (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

Bovendien hebben GLP-1-analogen geen invloed op de bloedsuikerspiegel bij normoglycemische mensen (Wadden et al., 2013) en kunnen ze daarom veilig worden gegeven aan niet-diabetici met chronische neurodegeneratieve aandoeningen.

5|GLUCAGON-ACHTIG EIWIT 1

GLP-1 is een peptidehormoon dat 30-31 aminozuren bevat. Het speelt een belangrijke fysiologische signaalrol om het celmetabolisme en het energieverbruik te controleren (Baggio & Drucker, 2007). De G-eiwit-gekoppeldeGLP-1-receptor behoort tot de klasse B-receptorfamilie.

De andere receptoren voor glucagon, de GLP-2-receptor en de glucose-afhankelijke insulinetropische polypeptide/maagremmende polypeptide(GIP)-receptor behoren tot dezelfde groep.

Agonistbinding aan de receptor activeert een adenylylcyclase, verhoogt de IP3-niveaus en activeert de bijbehorende klassieke tweede boodschapper-signaleringsroutes van de groeifactor (zie figuur 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). De GLP-1-receptor komt tot expressie op neuronen en wordt in de meeste delen van de hersenen aangetroffen, wat aangeeft dat GLP-1 een belangrijke signaalrol speelt (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Tijdens et al., 2003; Graham et al., 2020; Lee Teramoto et al., 2009; , 2011).

De receptor wordt normaal gesproken niet op een hoog niveau tot expressie gebracht in gliacellen, maar de receptordichtheid neemt toe nadat een ontstekingsreactie in de hersenen wordt geactiveerd, wat aangeeft dat het een rol speelt bij het beheersen van ontstekingen (Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015). GLP-1 komt tot expressie in gliacellen en heeft ontstekingsremmende eigenschappen.

GLP-1 wordt beschouwd als een ontstekingsremmend cytokine en vermindert de afgifte van pro-inflammatoire cytokines (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 verlaagde de GLP-1 mimetische exendine-4 (exenatide) de niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en nucleaire factor-KB(NF-KB) en de mRNA-expressie van de pro -inflammatoirecytokines TNF- en IL-1ß in mononucleaire cellen in het bloed (Chaudhuri et al., 2012).

FIGUUR 1 Door GLP-1 en GIP geïnduceerde signaleringsroutes voor tweede boodschapperscellen, die het energiegebruik, mitogenese, mitofagie, genexpressie, autofagie, remming van apoptose, modulatie van ionkanalen, celgroei en -reparatie en de cellulaire respons op oxidatieve stress. De neuronale functie en synaptische activiteit, evenals de ontstekingsreactie door microglia, worden door deze processen beïnvloed.

Aangepast van (Hölscher, 2018). Afkortingen: GLP-1R, glucagon-achtige peptide 1-receptor; GIPR, glucose-afhankelijke insulinetropische polypeptide/maagremmende peptidereceptor; PKA, proteïnekinase A; PLC, fosfolipase C; PI3K, fosfoinositide 3-kinase; PKB, proteïnekinase B; AC, adenylaatcyclase; EPAC, uitwisselingseiwitten die direct worden geactiveerd door cAMP; MAPK, door mitogeen geactiveerd proteïnekinase; mTOR, zoogdierdoelwit van rapamycine; ERK, extracellulair signaalgereguleerd kinase; CREB, cyclisch AMP-responselement-bindend eiwit; P90RSK, ribosomaal S6-kinase; PPAR, peroxisoomproliferator-geactiveerde receptorfamilie; MEK1/2-, MAPK- of ERK-kinasen; PGC-1, peroxisoomproliferator-geactiveerde receptorcoactivator 1- ;c-Raf, snel versneld fibrosarcoom (Raf) proto-oncogene serine/threonine-eiwitkinase Mcl1, myeloïde celleukemie-eiwit-1; Casp-9, caspase 9; Casp-3, caspase 3; Bax, Bik, Bcl2-interactieve moordenaar.

For more information:1950477648nn@gmail.com