Pyroptosis: een nieuwe grens bij nierziekten Deel 2

4.4. Inflammatoire nierziekte. Lupus nefritis (LN) is een veel voorkomende complicatie van systemische lupus erythematosus (SLE). Klinisch kan ongeveer 50 procent van de patiënten LN-complicaties hebben. De pathogenese van LN houdt voornamelijk verband met infiltratie van ontstekingscellen, activering van de bloedstollingsfactor en het vrijkomen van ontstekingsmediatoren veroorzaakt door de afzetting van immuuncomplexen in de glomeruli. Patiënten met interstitiële nierziekte en vasculaire ziekte ervaren gewoonlijk veel ernstiger nierbeschadiging en een slechte prognose.

Voorheen de inflammatoirebemiddelaar IL-18 wasverondersteld een belangrijke rol te spelen in LN. De NLRP3-ASC-caspase-1-signaleringsroute heeft een cruciale rol gespeeldbij nierbeschadiging van SLE [79, 80]. De rol van P2X7 in dehet is bewezen dat de niet-canonieke pyroptosis-route isgerelateerd aan de activering van caspase-1. In 2013, Zhaoet al. [81] ontdekte dat remming van de P2X7/NLRP3/caspase-1 signaalroute effectiefverbeterde LN. Agedetailleerde studie uitgevoerd in 2017 bevestigddat de ontstekingbody NLRP3 werd geactiveerd bij patiënten enmuizen met LN, leidend tot Sertoli-celletsel en ernstigalbuminurie [82]. Deze resultaten suggereren de significantievande NLRP3 inflammatoirlichaam in LN. Piperine werd gevondenom LN te verlichten door het SLE-muismodel te remmen enhumane near-end renale tubulaire epitheelcel pyroptose,wat een mogelijke rol van pyroptosis in de progressie suggereertvan LN [83]. Tijdens het optreden en de progressie van LN,de relatie tussen NLRP3 en pyroptosis is dat nietduidelijk. Of NLRP3 SGDMD splitst, een specifieksubstrate voor pyroptosis, moet ook nog worden bestudeerd.

IgA-nefropathie (IgAN) is de meest voorkomende primary glomerulaire ziekte, wat voornamelijk IgA of IgA betekentafzetting in het mesangiale gebied van glomeruli, en isvergezeld van de aan- of afwezigheid van andere IgA's. Het isschatte dat 20 procent–40 procent van de patiënten met IgAN zal zich ontwikkeleneindstadium nierziekten in 20 jaar [84]. Daarom eenonderzoek naar de pathogenese en progressieve factorenvan IgA-nierziekte kan belangrijke informatie opleverenvoor ziektebehandeling.

Een studie uitgevoerd in 1997 meldde de deelname vande ontstekinggemiddelde IL-1 in de voortgang vanIgAN, wat de belangrijke rol van ontsteking suggereertinIgAN [85]. Onlangs werd gemeld dat de uitdrukkingvan NLRP3 was aanzienlijkverhoogd in de niertubulivan patiënten met IgAN [86, 87].

4.5. Ander.Op dit moment is het optreden en de progressie vanveel nierziekten zijn gerelateerd aan pyroptosis. Echter,aangezien het niet goed is bestudeerd, is dit niet bevestigd. Calciumoxalaat (CaOx)-nefropathie wordt voornamelijk veroorzaakt door deovermatige ophoping van CaOx in de nier, uiteindelijkleidend tot nierziekte in het eindstadium. Er is geconstateerd datCaOx-kristallen kunnen IL initiëren-1 -afhankelijke aangeborenimmuniteit door de NLRP3/ASC/caspase-1-signalering te activerenroute van renale mononucleaire fagocyten, waardoormuis niertubuli letsel en het bevorderen van de progressievan CaOx-nefropathie [88, 89]. Evenzo NLRP3-versnellerglomerulaire sclerose bij een CaOx-nefropathiemuismodel en leidde tot progressief nierfunctiefalen doorhet bemiddelen van een ontstekingreactie [90]. Ondertussen, delang-coderend RNA LINC00339 bleek nier te inducerentubulaire epitheelcel pyroptose bij patiënten met CaOxnefropathie door NLRP3 te activeren via miR-22-3p [91].In het vroege stadium kunnen meerdere complicaties optredenniertransplantatie ondergaan. Verder is gebleken datniertransplantatie kan leiden tot nierontsteking en verre leverbeschadiging bij ratten. De markeringen die betrekking hebben oppyroptosis aanzienlijk toegenomen, maar de correlatie tussencomplicaties als gevolg van niertransplantatie enpyroptosis moet verder worden onderzocht [92]. De pathofysiologischemechanismen van hiv en hiv-gerelateerde nierenziekte en door deeltjes veroorzaakt nierletsel zijn dat ooknauw verwant aan pyroptosis [93, 94]. Dezebevindingenkunnenbieden een theoretische grondgedachte voor de ontdekking van een nieuwe therapiedoelen en de fysiopathologische veranderingen inverschillende nieraandoeningen.

5. Potentiële medicijnen voor pyroptose inNier Ziekten

Binnen de studies over pyroptosis in develdvan kindney ziekten, verschillende hebben zich gericht op eiwitten die verband houden met depyroptosis-signaalroute, dat wil zeggen NLRP3, caspase-1,en de remmer of activator van GSDMD (Tabel 2). Quercetin, curcumine en allopurinol bleken allemaal anti-hyperurikemie uit te oefenenen antihyperlipidemische functies en te verminderenhet vrijkomen van inflammatoirefactoren door de activa te remmenvan de ontstekinglichaam NLRP3 in niercellen, daardoorhet vertragen van de progressie van DKD [95, 96]. Het werd ook gevondendie CP-456,773, een specifiekeremmer van NLRP3, zou kunnen vertragende progressie van muizennierfibrosevanwege het vroege stadiumremmende werking[97]. Een recente studie toonde aan dat artemisinin, een ontstekingsremmermedicijn, zou de rat kunnen verlichteninterstitiële niertubulifibrosedoor NLRP3 te downreguleren[98]. Drie reagentia gericht op ontstekingennier ziektenbleken de activering van NLRP3 direct te remmen.Epigallocatechin-3-gallaat (EGCG) en Bay11-7082 zouden kunnenverlichten grotendeels de pathologische veranderingen van lupus nephropathy, en icariin, eenflflavonoid uit de Chinese kruidengeneeskunde,Herba epimedium, effectiefweerstaat de ontstekingreactiebij ratten met IgAN [99–101]. Daarnaast enkele medicijnenremmen indirect de activering van NLRP3. Mdivi-1,dynamics-related protein 1 (DRP1), verlichtte de symptomenvan AKI-muizen door de mitochondriale functie en inhi te beschermenbijten de activering van NLRP3 [102]. Bovendien neemt piperine aanzienlijk toeremde de activering van de NLRP3-inflammatoirelichaam en verminderde de afgifte van pro-inflammatoirecytokpyroptose van niertubuli bij muizen en muizen door targetingAMPK om de ontwikkeling van LN te remmen [83]. Zhen-wutang is een bekende Chinese kruidengeneeskundeformule dieremt de activering van NLRP3 en vertraagt ​​de reductievan de nierfunctie bij IgAN-ratten door de secretie te verbeterenvan renale exosomen [103].

Caspase-1 is een cruciale schakel in het pyroptosis-pad; Datis, de remmer van caspase-1 remt ook het optreden enprogressie van pyroptosis. De resultaten toonden aan dat de downregulatievan -hydroxybutyraat en de expressie van pro-inflammatoirecytokines kunnen pathologisch letsel bij AKI verlichtenmuizen door pyroptosis te remmen [104]. Mizoribine zou ook kunnenremmen de ontstekingreactie in de nier van de nierenfibroseratten door caspase te remmen-1 en de symptomen te verlichtenvan hypertensie [105].

Als een specifieksubstraat van pyroptosis, GSDMD is een sleuteldoelwit voor de regulatie van renale pyroptose. Het was gevondendat natriumbutyraat de pyroptosis van glomeru verlichttelar vasculaire endotheelcellen in DKD-muizen, wat eennieuw doelwit voor de behandeling van DKD [69]. Recent onderzoekmeldde dat Catalpol en Geniposide desymptomen van DKD-muizen door pyroptosis-gerelateerd te remmeneiwitten, zoals GSDMD en GSDMD-N. Natuurlijk,er zijn veel potentiële medicijnen voor nierziektendoor pyroptose te weerstaan ​​[107, 108]. Riboflavinewordt overwogeneen ontstekingsremmervitamine vanwege zijn antioxidantactiviteit. Riboflflavin bleek pyroptose te vertragen en derelease van IL-1 en IL-18 door de activering van te remmenAIM2 en andere inflammasomen. Op dit moment studies overAIM2-remmers en pyroptosis zijn beperkt totkanker. Of AIM2-remmers zouden kunnen werken door te remmenpyroptosis vereist nader onderzoek. Meer dusonderzoek naar het onderwerp wordt sterk aangemoedigd [108]. Algemeen,de huidige studies hebben hun eigen beperkingen en vereisenverdere bevestiging.

6. Vooruitzichten en samenvatting

Samenvattend wordt pyroptosis voornamelijk gereguleerd door de caspase-1- agemedieerd canoniek pad en de caspase-4/5/11-medieen niet-canonieke weg. Het ontstaan ​​en verloopvan nierziekten zijn min of meer gerelateerd aan pyroptosis, ende ontstekingbody NLRP3 is de best bestudeerde. Ditreview onderzoekt de betekenisvan pyroptosis in de pathogenesevan acuut nierletsel, diabetische nier, nierfibrose, en opruiendnierziekte. De rol van pyroptosis als eenbelangrijkste doel voor de behandeling van nierziekten is ookgemarkeerd. Er blijven echter veel problemen bestaanbehandeld in de onderzoeksgroep.

Op dit moment staat de studie van pyroptose nog in de kinderschoenen;er zijn veel onbeantwoorde vragen. Bijvoorbeeld,hoewel de caspase-eiwitfamilie een cruciale rol speeltpyroptosis, ongeacht de canonieke en niet-canoniekeroutes, ze zijn ook de belangrijkste eiwitten die het midden regulerenen late stadia van apoptose. Daar, wanneer is de relatietussen pyroptose en apoptose? Is pyroptosis een onafhankelijkewijze van celdood, of gaat het gepaard met andere vormenvan celdood? InflAmmatie is een sleutelproces dat pyrop bemiddelttosis, en oxidatieve stress is een vaak waargenomen factor bij ontstekingenreacties. Kan oxidatieve stress direct mediërenpyroptose? Studies over pyroptosis hebben zich voornamelijk geconcentreerdop twee merkereiwitten, GSDMD en GSDME. Veel studieshebben de neiging gehad om de NT-terminals van deze twee pro's bloot te leggenteins en onderzocht oligomeer-getriggerde pyroptose.Geen enkele studie heeft echter ooit melding gemaakt van gratis NT-terminal-gemedieerdpyroptose. Dergelijke vragen moeten nog worden bewezendoor veel onderzoeken.

Pyroptosis is eigenlijk een tweesnijdend zwaard. Wanneer pyroptosis komt voor in normale cellen van nierweefsel, dat wil zeggen Sertolicellen en epitheelcellen van de niertubuli, veel niergerelateerdziekten zullen optreden. Een meerderheid van de onderzoeken had betrekking op pyroptoseen nierziekten hebben zich op dit aspect gericht. In de tussentijd,matige pyroptosis is een belangrijke immuunrespons van delichaam dat een zeer belangrijke rol speelt bij het afweren van infectiesen endogene risicofactoren. Zal bijvoorbeeld de verwijdering vanbeschadigde cellen offibroblastenin nierweefsels via pyroptosis verlichten de mate van nier-gerelateerde ziekten? Weinig studieshebben dit probleem ooit behandeld. Daarom is verdere studieverplicht te bevestigendeze veronderstelling.

Op dit moment blijken veel medicijnen te werkendoor het pyroptosis-pad te reguleren. Studies hebben echtergrotendeels gericht op develdvan de behandeling van kanker. Het onderzoeken ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van niergerelateerdeziektes zijn aan de gang. In de toekomst zullen de medicijnen teer wordenpyroptosis krijgen voor de behandeling van een andere ziekte kan zijngetest op niergerelateerde ziekten en nieuwe medicijnen voorde behandeling van niergerelateerde ziekten kan worden ontworpendoelwit pyroptosis. Dit zal een veel betere richting gevenvoor de ontwikkeling van medicatie voor niergerelateerdeziekten.

Afkortingen

AIM2: Afwezigheid van melanoom 2

AKI: acuut nierletsel

AMPK:Adenosine 5′-monofosfaat- (AMP-)geactiveerd eiwitkinase

ASC: Apoptose-geassocieerd stipachtig eiwitmet daarin een KAART

ATP: Adenosinetrifosfaat

doos: Zinkvingerdomein

CaOx: Calciumoxalaat

CARD: Caspase-activerings- en rekruteringsdomein

CC:Een coiled-coil-domein

CHOP: C/EBP homoloog eiwit

CKD: chronische nierziekte

DAMP's: schade-geassocieerde moleculaire patronen

DN:Diabetische nefropathie

DNA: desoxyribonucleïnezuur

DRP1: Dynamics-gerelateerd eiwit 1

EGCG: epigallocatechine-3-gallaat

ESRD: nierziekte in het eindstadium

GSDMD: Gasdermin D

GSDME: Gasdermin E

HIV: menselijke immunodeficiëntievirus

HMGB1: Groepsbox 1-eiwit met hoge mobiliteit

IgAN: IgA-nefropathie

IL-1 : Interleukine-1  

IL-18: Interleukine-18

IRI:Ischemie-reperfusie letsel

LN:Lupus-nefritis

lncRNA's: lang niet-coderend

RNA'sLPS:Lipopolysaccharide

LRR's: leucinerijke herhalingen

LT:Miltvuur dodelijk toxine

MALAT1: Metastase-geassocieerd longadenocarcinoomafschrift 1

miR: MicroRNA

MLKL: Mixed lineage kinase domeinachtig eiwit

NAIP: NLR-familie, apoptose-remmend eiwit

NCCD: Nomenclatuurcommissie voor celdood

NEAT1: lncRNA-Net 1