Quercetine-impact bij pancreaskanker: een overzicht van de therapeutische effecten ervan

Neem voor meer informatie contact op met e-mailtina.xiang@wecistanche.com
Alvleesklierkanker(PC) is een dodelijke maligniteit en de sterftecijfers zijn wereldwijd gestegen. De diagnose van deze kanker is gecompliceerd, omdat er niet vaak symptomen zijn en de meeste patiënten een onherstelbare tumor vertonen met een overlevingspercentage van 5-jaar na diagnose. Wat de behandeling betreft, zijn er ook veel zorgen geuit, aangezien de meeste tumoren zich in een vergevorderd stadium bevinden. Op dit moment zijn voedingsmiddelen die rijk zijn aan kankerverwekkende stoffen gebruikt om pc te controleren. Van dergelijke bioactieve moleculen hebben flavonoïde verbindingen uitstekende eigenschappen tegen kanker getoond, zoals:quercetine, dat is gebruikt als een aanvullend of alternatief medicijn voor pc-behandeling door remmende of stimulerende biologische mechanismen, waaronder autofagie, apoptose, celgroeivermindering of -remming, EMT, oxidatieve stress en het verbeteren van de gevoeligheid voor chemotherapiemiddelen. De erkenning dat dit natuurlijke product gunstige effecten heeft op de behandeling van kanker, heeft de belangstelling van de onderzoekers voor uitgebreidere onderzoeken naar het gebruik van kruidengeneesmiddelen voor kankerbestrijding doen toenemen. Bovendien zijn er, vanwege de hoge kosten en het hoge aantal bijwerkingen van geneesmiddelen tegen kanker, pogingen ondernomen om quercetine te gebruiken, maar ook andereflavonoïdenvoor het voorkomen en behandelen van pc. Op basis van verwante onderzoeken is gebleken dat dequercetineverbinding heeft significante effecten op kankercellijnen en diermodellen. Daarom kan het worden gebruikt als een aanvullend medicijn voor de behandeling van verschillende soorten kanker, met name:alvleesklierkanker. Deze review is gericht op het bespreken van de therapeutische effecten van:quercetinedoor zich te richten op de moleculaire signaalroute en antigroei, celproliferatie, antioxidatieve stress, EMT, inductie van apoptotische en autofagische kenmerken te identificeren.

1. Inleiding

Alvleesklierkanker(PC) is een steeds vaker voorkomende kanker van het maagdarmkanaal (GIT), met overlevingspercentages van minder dan 5 procent 5 jaar na diagnose, en ongeveer 50 procent van alle patiënten sterft meer dan 6 maanden na diagnose. Volgens schattingen in de Verenigde Staten zal pc de komende twintig tot dertig jaar de op één na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker worden. De prognose van patiënten met gelokaliseerde en respectabele tumoren blijft echter slecht met een overlevingspercentage van slechts 20 procent na de operatie [1]. Bovendien is PC, in lijn met de beoordelingen van GLOBOCAN 2018, goed voor ongeveer 459,000 nieuwe gevallen en 432,{10}} sterfgevallen, de zevende belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd [2]. In Europa wordt aangenomen dat pc snel borstkanker zal overtreffen als de derde doodsoorzaak door kanker na colorectale en longkanker [3].

PC wordt gekenmerkt als een tumor van de exocriene pancreas en ductaal adenocarcinoom; een kleine subgroep van patiënten vertegenwoordigt echter ook neuro-endocriene tumoren. Intra-epitheliale neoplasie van de pancreas of voorloperlaesies zijn inderdaad de operatieve factoren bij het verwerven van genetische verschuivingen die waarneembaar ductaal adenocarcinoom van de pancreas (PDA) veroorzaken [4]. Helaas beginnen pc-symptomen niet tot de gevorderde stadia van kanker en zijn ze meestal vaag, waaronder misselijkheid, braken, hevige buikpijn en gewichtsverlies. Bovendien hebben eerdere onderzoeken aangetoond dat diabetes type 2, familiegeschiedenis, obesitas en tabaksgebruik de belangrijkste risicofactoren zijn voor pc [1-5]. Daarom zijn studies op weg naar pc-preventie. Een breed scala aan recente studies hebben de antikankerkenmerken van fytochemicaliën onderzocht en hebben aangetoond dat polyfenolen,flavonoïden, en flavonen kunnen worden gebruikt tegen verschillende soorten kankers [6]. Flavonoïden zijn secundaire metabolieten van planten met farmacologische activiteiten (tabel 1). Daarom zijn fruit of groenten, zoals cacao en koffie, waardevolle bronnen vanflavonoïden[7, 8]. Op basis van de chemische structuur, oxidatiegraad en onverzadiging van de schakelketen worden flavonoïden onderverdeeld in 6 hoofdklassen: isoflavonoïden, flavonen, flavanolen, flavanonen, flavonolen en anthocyanidinen [9].Quercetineen kaempferol zijn enkele van de meest voorkomende flavonolen [10]. Quercetine (C15H10O7) wordt door IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) als volgt genoemd: 3,3,4,5,7- pentahydroxyflflavon en 2-(3,4-dihydroxyfenyl) -3,5,7-trihydroxychromen-4-één [11]. Het is gedocumenteerd datquercetinebiedt antischimmel-, antioxiderende, cytotoxische, hepatoprotectieve en antikankeractiviteiten [12]. In het bijzonder kunnen zowel quercetine als zijn derivaten kankergerelateerde ziekten voorkomen door cellulaire signaalroutes te reguleren. De ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen van quercetine zijn echter de belangrijkste factoren voor zijn activiteit als remmers van de celcyclus, en het apoptose-inducerende effect van quercetine speelt een belangrijke rol in de strijd tegen kanker [13, 14]. Opmerkelijk is dat quercetine een algemene fytochemische stof is in het reguliere voedingsprogramma van mensen over de hele wereld, omdat het veel voorkomt in dagelijks voedsel, zoals thee, koffie, verschillende groenten, noten en fruit [15]. Quercetine en zijn derivaten hebben biologische remmende effecten op de voortgang van de kankercelcyclus; daarom worden de metabole routes van quercetine beschouwd als een belangrijke factor in de adaptieve reactie van de planten. Een aantal recente studies hebben zich gericht op het quercetinegehalte van fruit en groenten voor therapeutische doeleinden [16-19]. Bovendien, zoals vermeld door Harwood et al. [20], commercieel toegankelijkquercetinekan oraal worden geconsumeerd in een dosis van 1 g per dag, die tot 60 procent wordt opgenomen en veilig genoeg is. In die zin is deze review bedoeld om de kankerbestrijdende eigenschappen van quercetine tegen PC te bespreken, gezien de lage kosten ervan in vergelijking met synthetische drugs. Daarnaast worden ook de nieuwste trends op het gebied van quercetinekenmerken en hun moleculaire mechanismen bij kankertherapie samengevat. Daarom hebben verschillende onderzoeksstudies de waarschijnlijke mechanismen geanalyseerd waardoor quercetine zijn antitumoreffecten uitoefent tegen:alvleesklierkankercellen. Aangezien er geen overzichtsartikel over dit onderwerp is op basis van onze zoekopdrachten, wilden we de therapeutische effecten van quercetine tegenalvleesklierkankercellen voor het eerst.

2. Alvleesklierkanker(PC)

Op dit moment, met een gemiddeld {{0}}jaarsoverlevingspercentage, wordt pc naar schatting de tweede oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen in 2030 in de Verenigde Staten [21–23]. De mogelijkheid om pc te ontwikkelen is ongeveer 1,5 procent bij beide geslachten [23], ondanks dat het vooral voorkomt bij ouderen, tussen 70 en 80 jaar, meestal in niet-gelokaliseerde en ongeneeslijke vormen [21, 24]. PC blijft vaak ondetecteerbaar totdat het verandert in een uitgezaaide tumor [25]. Hoewel de etiologie van pc niet volledig is begrepen, is bekend dat verschillende genetische en omgevingsrisicofactoren het risico verhogen, waaronder roken, obesitas, diëten die rijk zijn aan dierlijk vet, cystische fibrose en genetische aanleg [26]. Volgens Huang et al. [27], de hoogste incidentie en mortaliteit van PC zijn in landen met een zeer hoge menselijke ontwikkelingsindex of leeftijdgestandaardiseerde percentages (ASR's) of de landen met een hogere prevalentie van alcoholgebruik, roken, hypertensie, lichamelijke inactiviteit, obesitas en hoge cholesterol. De hoogste incidentiecijfers van PC werden gerapporteerd in West-Europa (ASR, 8,3), Noord-Amerika (ASR, 7,6) en Centraal- en Oost-Europa (ASR, 7,5). De incidentie van PC heeft een verhouding tussen mannen en vrouwen van 1,4: 1,0. Meer gedetailleerde informatie over de PC-incidentie en mortaliteit op basis van de regio en het geslacht wordt gepresenteerd in de hoofdreferentie [27].

Een eerdere diagnose zou zeer nuttig zijn bij de succesvolle behandeling van deze maligniteit, ondanks de schaarse aanwezigheid van symptomen bij individuen. Wat de behandeling betreft, zijn chirurgie, chemotherapie en radiotherapie de meest voorkomende therapeutische strategieën die worden toegepast voor pc-behandeling. Eigenlijk is de standaardbehandeling een operatie na adjuvante therapie; uiteindelijk treedt echter het recidief van 70-80 procent van de verwijderde tumoren op. Patiënten die in aanmerking komen voor chirurgische resectie vormen slechts bijna 10-15 procent van alle patiënten met geavanceerde pc. Aangezien de meerderheid van de patiënten in latere stadia wordt gediagnosticeerd, blijft chemotherapie de enige behandelingsoptie voor pc. 5-Fluorouracil (5-FU) en gemcitabine (GMC), alleen of in combinatie met bestraling, zijn de standaardchemotherapie voor de behandeling van PC, hoewel het responspercentage gewoonlijk lager is dan 31 procent. GMC heeft enkele voordelen ten opzichte van 5-FU, zoals het vermogen om de meeste ziektesymptomen te verlichten en een bescheiden overlevingsvoordeel; het kon de gemiddelde overlevingskans echter niet veel langer dan 6 maanden verlengen, zoals andere chemotherapeutica [28, 29]. Met het beperkte succes van de huidige standaardtherapieën is het daarom dringend nodig om naar nieuwe en effectieve behandelingsstrategieën en middelen te zoeken.

3. Natuurlijk voorkomende fytochemicaliën voor kankerbestrijding

Verschillende observationele en prospectieve studies hebben een indirect verband aangetoond tussen groente- en fruitconsumptie met het optreden van bepaalde vormen van kanker en het grote potentieel van natuurlijke verbindingen om de natuurlijke oorsprong van carcinogenese te veranderen [30-32]. Er is steeds meer gezocht naar planten met enkele bioactieve niet-voedingsstoffen die zijn geïsoleerd, gekarakteriseerd en geïdentificeerd als fytochemicaliën, op hun vermogen om verschillende ziekten te behandelen, met name kanker [33-41]. Het lijkt erop dat natuurlijke producten nog steeds de beste opties bieden om effectieve nieuwe componenten te vinden bij de behandeling van menselijke ziekten [42]. Bovendien verbetert de ontwikkeling van wetenschappelijke technologieën zoals genoommining, genetische manipulatie en het gebruik van nanodeeltjes als dragers [43] de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen voor kankertherapie [44]. Het woord 'fytochemisch' verwijst naar plantaardige (fyto in het Grieks) chemicaliën. Veel van deze fytochemicaliën zouden een breed scala aan cellulaire signaalroutes kunnen reguleren die betrokken zijn bij oxidatieve stress, groei, proliferatie, differentiatie en dood [37, 45-48]. Ze vertonen bijvoorbeeld antioxiderende eigenschappen door de Nrf2-Keap1-route te beïnvloeden, waarna Nrf2 zich verplaatst naar de kern, bindt aan ARE (antioxidantresponselementen) of EpRE's (elektrofiele responselementen) en de expressie van ATP verhoogt afhankelijke medicijn-effluxpompen, ontgiftingsenzymen en endogene antioxidanten [49]. Deze gebeurtenissen leiden uiteindelijk tot de bescherming van cellen tegen ROS (reactive oxygen species) [50, 51]. Fytochemicaliën kunnen ook tumorprogressie onderdrukken en apoptose induceren in pre-neoplastische of neoplastische cellen door de celcyclus, JAK-STAT, NF-KB en cytochroom C-signaleringsroutes [52, 53] te beïnvloeden. Een van de fytochemicaliën is garcinol, een polyisoprenylated benzofenon dat de STAT-3-route kan remmen door de stroomopwaartse kinasen (c-Src, JAK1 en JAK2) in HNSCC-cellen te onderdrukken. Garcinol remt ook NF-KB-activering door de onderdrukking van TGF- en remmer van IκB-kinase (IKK) -activering in HNSCC-cellen [54]. Bovendien, Li et al. toonde aan dat garcinol de groei van menselijke HNSCC-xenotransplantaattumoren in mannelijke athymische nu/nu-muizen voorkomt [54]. Er kan worden geconcludeerd dat garcinol potentiële antitumoreffecten heeft bij hoofd-halscarcinoom door de onderdrukking van meerdere pro-inflammatoire cascades. Activatorproteïne 1 (AP-1) als een sleuteltranscriptiefactor bij de controle van verschillende cellulaire processen is betrokken bij ontstekingsziekten en kanker. Verschillende natuurlijke verbindingen zoals kaempferide, resveratrol, apigenine, isorhamnetine, citrifolinoside A, viscoline, curcumine enquercetinekan AP-1-geassocieerde signaalroutes moduleren voor kankerpreventie en -interventie [55].

Onder de overvloed aan biologisch actieve fytochemicaliën met potentieel tegen kanker, zijn ze chemisch onderverdeeld in fenolen, carotenoïden, fytosterolen, organozwavelverbindingen en stikstofbevattende verbindingen [56, 57]. Fenolen worden structureel gekenmerkt door één (fenolzuren) of meer (polyfenolen) aromatische ringen met één of meer hydroxyl (OH) groepen [58]. Fenolverbindingen kunnen worden onderverdeeld in flavonoïden en niet-flavonoïden [59]. Flavonoïden, waaronder glycosiden, aglycon en gemethyleerde derivaten, omvatten de helft van de fenolische verbindingen [60]; flavonoïden zijn onderverdeeld in flavonen, flavanonen, flavanonolen, flavanolen, flavonolen, isoflavonen, chalconen en anthocyanidinen [61, 62]. Nonflflavonoïden hebben ook verschillende subgroepen, waaronder stilbenen, fenolzuren, lignanen, coumarinen en tannines [63] (Figuur 1).

4. Flavonoïden en effecten tegen kanker: belangrijke focus op quercetine

Behorend tot de klasse van polyfenolische flavonoïde verbindingen en de subklasse van flavonolen, is quercetine alomtegenwoordig in dagelijkse voedingsmiddelen, waaronder verschillende planten, groenten, noten, zaden, fruit, thee en rode wijn [64, 65]. Fruit en planten worden echter bestudeerd als veelbelovende bronnen van quercetine [17, 66-68]. Querce-tin bevat de karakteristieke structuur van flavonoïden (ruggengraat C6-C3-C6) waarin twee benzeenringen zijn gebonden door een 3-koolstof heterocyclische pyron [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Quercetine heeft twee antioxiderende farmacoforen in deze structuur, waardoor het kan werken als een middel om vrije radicalen op te vangen en zich te verbinden met overgangsmetaalionen [69]. De ideale rangschikking van de catechol- en de OH-groep op C3, de positie in de quercetinestructuur, draagt ​​ook bij aan het vermogen om vrije radicalen op te vangen [69, 71]. De vervanging van zijn verschillende OH-groepen verleent quercetine verschillende biochemische en farmacologische functies [72]. Er wordt geschat dat de gemiddelde dagelijkse inname van quercetine ongeveer 25 mg zou kunnen zijn [20]. De biologische beschikbaarheid van quercetine is afhankelijk van zijn metabolische vorm in voedsel [73]. Quercetine kan worden gevonden als vrije of aglycontoestand en geconjugeerde vormen, waarin het interageert met verschillende moleculen, waaronder lipiden, koolhydraten, alcoholen en sulfaatgroepen om zijn derivaten te vormen, waaronder geprenyleerd quercetine, quercetine-ethers, quercetineglycoside en quercetinesulfaat [ 72]. In planten is de vorm van quercetine quercetineglucosezijden (quercetine-glucoseconjugaten). Quercetineglucosiden ondergaan hydrolyse om quercetine-aglycon te vormen na absorptie in het apicale membraan van de enterocyten. Vervolgens metaboliseren enterocytische transferasen quercetine aglycon tot de geglucuronideerde, gesulfonyleerde en gemethyleerde vormen [73]. Deze quercetinemetabolieten ondergaan, wanneer ze naar de lever worden getransporteerd, andere conjugatieprocessen om Que-3--glucuronide en quercetine-3′-sulfaat [73–75] te genereren. De piekplasmaconcentratie van quercetine varieert van 3,5 tot 5,0 M als het eenmaal is geabsorbeerd in de vorm van glucosiden. De piekplasmaconcentratie is echter minder dan 0.33μM wanneer het wordt geabsorbeerd in de ongeconjugeerde vorm, wat een minder efficiënte absorptie laat zien [76].

Quercetine heeft tal van voordelen voor de menselijke gezondheid, waaronder antikanker, antioxidant, antidiabetica, antiulcer, ontstekingsremmende, antivirale, antiallergische, antihypertensie en anti-infectie, cardioprotectieve, gastroprotectieve en immuunmodulerende effecten [69, 77]. Met de specifieke impact op tumorcellen en zonder enige impact op normale en niet-getransformeerde cellen, heeft quercetine veel onderzoekers gefascineerd om het potentieel ervan te onderzoeken als een adjuvans om oxidatieve stress, proliferatie en metastase te onderdrukken [78]. Verschillende onderzoeken toonden de remmende effecten van quercetine op pancreas-, colorectaal-, prostaat-, long-, eierstok-, nasofaryngeale, borst- en nierkanker [79-85]. Een aantal recente klinische onderzoeken hebben het effect van quercetine op pc onder de loep genomen. In dit verband hebben Liu et al. [86] hebben de antikankereffecten en mechanistische werking van quercetine in GMC-resistente kankercellen onderzocht. In dit onderzoek werden BxPC-3, PANC-1 en HepG2 en Huh-7 cellijnen bestudeerd. Proliferatietesten toonden aan dat quercetine cytotoxische effecten had op GMC-resistente cellijnen, waaronder HepG2 en PANC-1, en flowcytometrische analyse specificeerde een opmerkelijk proapoptotisch effect op deze cellijnen. Behandeling met GMC, samen met quercetine, veroorzaakte verhoogde antikankereffecten in vergelijking met GMC alleen, en quercetine leidde tot S-fase-arrestatie in resistente cellijnen. Hoca et al. [5] onderzocht het effect van quercetine en resveratrol op de epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) van CD133 plus en CD133−alvleesklierkankercellen. CD133 plus-cellen werden verkregen uit de PANC-1-cellen door het MiniMACS-systeem. CD133 plus- en CD133- PANC-1-cellen werden behandeld met verschillende concentraties resveratrol en quercetine. Immunocytochemische tests met behulp van antilichamen zoals TNF-, ACTA-2, N-cadherine, IL-1 en vimentine werden toegepast voor het beoordelen van de antikanker- en anti-timetastatische eigenschappen van resveratrol en quercetine. De resultaten lieten zien dat de intensiteit van de immunokleuring van CD133 plus-cellen sterker was dan die van CD133--cellen. ACTA-2, N-cadherine en IL-1 immuunreactiviteiten waren significant verminderd, terwijl vimentine en TNF-immuunreactiviteiten toenamen in met quercetine behandelde CD133 plus-cellen. Bovendien was quercetine effectiever dan resveratrol bij het remmen van metastase. Guo et al. [87] hebben het therapeutische potentieel van quercetine bestudeerd bij het richten op sonic hedgehog (SHH) -signalering van PDA. De effecten van quercetine op de apoptose, migratie en invasie vanalvleesklierkankercellen (PCC's) werden geëvalueerd in PDA xenograft muismodellen. Volgens de resultaten remde quercetine de PCC-proliferatie door de expressie van c-Myc neerwaarts te reguleren en onderdrukte het de EMT door het TGF- 1-niveau te verlagen, wat de PCC-migratie en -invasie remde. Quercetinebehandeling verminderde de PDA-groei en metastase in naakte muismodellen door de SHH-activiteit te verminderen. Bovendien activeerde SHH TGF- 1/Smad2/3-signalering en stimuleerde EMT door de expressie van Snail1 en Zeb2 te induceren die een gedeeltelijke omkering van door quercetine gemedieerde remming van PCC-migratie en -invasie veroorzaakte.

4.1. Moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan door quercetine gemedieerde effecten bij kanker

4.1.1. Effect bij autofagie en apoptose-inductie. Volgens Pang et al. [88], kan quercetine CD36 beïnvloeden en het sterftecijfer van PC verlagen door de opname van vetzuren te vergemakkelijken, celadhesie te verbeteren, een immuunrespons te stimuleren en trombospondine te reguleren-1. Bovendien gaven eerdere trends aan dat quercetine pro-apoptotische activiteit heeft bij het onderdrukken van het Bcl-2-eiwit en bij het opreguleren van het p53-gen; remming van Bcl-2-transcriptie zou echter de ontwikkeling van de tumoren kunnen voorkomen [12]. In een illustratieve studie hebben Serri et al. [89], hebben het effect onderzocht van GMC met biologisch afbreekbare nanodeeltjes (NP's) geladen in quercetine op pc-cellijnen. De vervaardigde NP's versierd met hyaluronzuur (HA) en geladen met quercetine en GMC vertoonden ontwikkelde cytotoxiciteit op PANC-1 en Mia-PaCa-2 cellijnen in vergelijking met de kale medicijnen en de NPS die niet versierd was met HA op het oppervlak. De resultaten gaven aan dat de NPS die HA blootstelt, de ontstekingsremmende activiteit van Que kan versterken, wat leidde tot een verlaging van de interleukine (IL)-expressieniveaus in cellijnen en voorlopig verhoogd met lipopolysacchariden (LPS). In een ander onderzoek, Lan et al. [90] toonde aan dat quercetine celdood en chemosensitiviteit van menselijke pc-cellen versnelt. De resultaten toonden aan dat het uitschakelen van een receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE) door RAGE-specifiek siRNA de autofagie en apoptose versterkte door de PI3K/AKT/mTOR-as te onderdrukken in MIA Paca-2 en GMC-resistente cellen (MIA Paca). -2 GMCR-cellen). Bovendien verminderde quercetine de expressie van RAGE en vergemakkelijkte het de apoptose, autofagie en chemogevoeligheid voor GMC in MIA Paca-2 GMCR-cellen, wat suggereert dat verdere cytotoxiciteit is bereikt door de toevoeging van quercetine bij behandeling met GMC. Yu et al. [91] toonde aan dat quercetine remmende activiteiten initieerde tegen PATU-8988- en PANC-1-cellen en de afgifte van matrixmetalloproteïnase (MMP) verminderde. In deze studie gebruikten ze STAT-3- en IL-6-activering om de effecten van quercetinebehandeling op celmaligniteit te onderzoeken. De MMP-secretie en epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) stimuleerden de STAT-3-signaalroute, terwijl quercetine de door IL-6- geïnduceerde EMT en invasie omkeerde. Als belangrijkste bevindingen toonde deze studie aan dat quercetine een effectief middel is bij pc-behandeling, omdat het de STAT-3-signaalroute blokkeert, wat leidt tot de onderdrukking van EMT en metastase. Bovendien, Nwaeburu et al. [92] hebben het effect van quercetine op miRNA-expressie in pc-cellen onderzocht en geconcludeerd dat behandeling met quercetine de expressie van miR- 200b-3p in AsPC1-cellijnen induceerde, wat een cruciale rol speelt in de onregelmatige deling van PDA-cellen door inkeping signalering regelgeving (Figuur 2).

4.1.2. Effect in proliferatie en celgroei. Remming van PC-celproliferatie zou een duidelijk mechanisme kunnen betekenen van antikankereffecten van quercetine (Tabel 2). Op deze manier hebben Pham et al. [93] bestudeerde het effect van quercetine op ontregelde epigenetische lezers, waaronder bromodomein en extra terminale domein (BET) eiwitten, in vitro en xenograft-modellen van pc. Volgens de resultaten werden na behandeling met BET-remmers en quercetine de proliferatie en het bolvormende vermogen van kankercellen verminderd en apoptose gestimuleerd. Bovendien verminderde quercetine het nucleaire eiwit hnRNPA1 dat de mRNA-translatie en -export van anti-apoptotische eiwitten in vivo regelt, en verhoogde het de effecten van de BET-remmer bij het onderdrukken van celproliferatie en tumorgroei. In een andere studie, Nwaeburu et al. [94] onderzocht de invloed van quercetine op de proliferatie van pc-cellen door de activering van Notch-remmer Numbl als het let-7c-doelgen. In vivo xenotransplantatie van PDA-cellen en na IV-injectie van let-7c veroorzaakte een opmerkelijke vermindering van tumormassa in het bevruchte kippeneimodel. Immunohistochemie-analyse toonde aan dat -7c de Numbl- en gereserveerde Notch- en progressiemarkers opreguleerde. De bevindingen illustreren dat Que-geïnduceerde let-7c kankerceldelingen en tumorgroei vermindert.

4.1.3. Effect bij oxidatieve stress. Redox-homeostase is erg belangrijk voor de celfunctie en ROS spelen een essentiële rol bij celsignalering. De verstoring in het antioxidantsysteem kan echter leiden tot overmatige intracellulaire ROS-niveaus, zoals vrije hydroxyradicalen en H2O2 [95]. De buitensporige intracellulaire niveaus van ROS resulteren in oxidatieve schade aan veel biologische macromoleculen, waaronder lipiden, eiwitten en genetisch materiaal, wat aanleiding geeft tot pathologische aandoeningen, zoals kanker, ontsteking, atherosclerose, angiogenese en veroudering [96-100]. Daarom is het van grote waarde om cellen te helpen de redox-homeostase te behouden, wat kan worden geleverd door natuurlijke voedingscomponenten, zoals Que, te consumeren.

Met de talrijke OH-groepen en geconjugeerde π-orbitalen waardoor het waterstof of elektronen kan afstaan ​​en zo het superoxide-anion (•O2−) en H2O2 kan wegvangen. Quercetine wordt beschouwd als een uitstekende antioxidant voor het opruimen van vrije radicalen [101]. Querce-tin kan het semi-chinonradicaal en H2O2 genereren door reactie met •O2−, terwijl het ook de H2O2-niveaus verlaagt in de aanwezigheid van peroxidasen en de cellen beschermt tegen H2O2-schade [64]. Het semi-chinon is een van de potentieel schadelijke reactieve oxidatieproducten en ondergaat een tweede oxidatiereactie met Que, waardoor extra chinon wordt geproduceerd (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ wordt beschouwd als de boosdoener voor lipidenperoxidatie en voor eiwit- en DNA-schade met een hogere affiniteit om te reageren met lipiden, eiwitten en DNA [64, 102]. QQ met een hoge reactiviteit ten opzichte van thiolen zou eiwitthiolen kunnen aryleren, waardoor verschillende vitale enzymen worden aangetast; het genereert echter relatief stabiele glutathionyl-quercetine (GSH)-geoxideerde adducten, waaronder 8-glutathionyl-quercetine (8-GSQ), 6-glutathionyl-quercetine (6-}GSQ) en 2 ′-glutathionyl-quercetine (2′-GSQ) wanneer gereduceerde GSH bestaat [103, 104]; deze reactie is omkeerbaar en glutathionyl-quercetine-adducten kunnen constant worden gedissocieerd in QQ en GSH [105]. Als gevolg daarvan vormt geoxideerd quercetine in cellen door hoge GSH-concentraties GSQ door reactie met GSH, waardoor de toxiciteit van QQ wordt geneutraliseerd. Toch reageert geoxideerd quercetine met eiwitthiolen, terwijl er in cellen lagere concentraties GSH voorkomen, wat het pro-oxidante effect van quercetine laat zien [105, 106]. Daarom bepaalt de GSH-concentratie in cellen of het antioxiderende effect van quercetine kan prevaleren boven het pro-oxidante effect. Hoge niveaus van GSH beperken inderdaad de cytotoxiciteit van quercetine en zorgen ervoor dat het zijn antioxiderende activiteit vertoont, maar niet de prooxiderende activiteit [107]. Bovendien is aangetoond dat quercetine de GSH-synthese induceert [108, 109]. Bovendien oefent quercetine ook antioxiderende activiteit uit door de nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) te activeren, evenals zijn stroomafwaartse doelen, die van vitaal belang zijn voor het handhaven van cel-redox-hemostase [110, 111].

4.1.4. Effect bij epitheliale-naar-mesenchymale overgang (EMT). Een fysiologisch proces, epitheliale-naar-mesenchymale transitie (EMT), heeft een sleutelfunctie in de embryonale ontwikkeling van zoogdieren en de cel- en weefselbalans; het speelt echter ook een belangrijke rol bij tumorigenese en tumorprogressie [112]. Tijdens EMT ondergaan epitheelcellen enkele veranderingen, waaronder het verliezen van cellulaire polariteit, het uitschakelen van verbindingen tussen cellen en adhesieve verbindingen en het verkrijgen van penetratie- en migratiemogelijkheden [113, 114]. EMT kan worden gevolgd door eiwitmarkers, waaronder E- en N-cadherine, Snail en Vimentin [114, 115]. Bovendien zijn MMP's die nauw verwant zijn aan EMT onlangs geïntroduceerd als EMT-markers en als een predisponerende factor ervoor, waardoor een geschikte voorwaarde wordt geboden voor tumorinfiltratie en metastase door de extracellulaire matrix (ECM) en basaalmembraan (BM) nabij de buitenkant van de tumor af te breken [116] , 117]. De impact van quercetine op EMT in pc-cellen is door enkele onderzoeken onderzocht. In één onderzoek is aangetoond dat behandeling met quercetine de EMT- en MMP-secretie in de PATU-8688 pc-cellijn [91] zou kunnen verminderen. Quercetine verlaagde het mRNA- en eiwitexpressieniveau van N-cadherine, Slug, Vimentin Zeb1, Twist en Snail, wat wijst op het potentieel van quercetine om het EMT-proces om te keren; het verhoogde echter de expressie van E-cadherine [91]. Quercetine remde ook MMP2- en MMP7-eiwitexpressies [91]. Bovendien is aangegeven dat quercetine zijn remmende effecten op EMT, invasie en metastase in pc-cellen uitoefende door de STAT-3-signaalroute te onderdrukken [91]. Een andere studie toonde aan dat quercetine EMT onderdrukte door SHH- en TGF-/Smad-signaleringsroutes te onderdrukken, die betrokken zijn bij het bevorderen van EMT door de inductie van Zeb2- en Snail1-expressies [87]. Quercetine verlaagde de genexpressie van Vim (coderend voor vimentine) en Acta2 (coderend voor -SMA) en verhoogde de genexpressie van Cdh1 (coderend voor E-cadherine) in PANC-1- en Patu8988-cellen; na behandeling met quercetine waren de eiwitniveaus van type I collageen, N-cadherine, -SMA en vimentine verlaagd; het eiwitniveau van E-cadherine was echter verhoogd in cellen [87]. Quer cetine verminderde de expressie van TGF- 1 en die van EMT-TF's (EMT-inducerende transcriptiefactoren) Snail1 en Zeb2 [87]. EMT-TF's (Snail1 en Zeb2) zijn het belangrijkste stroomafwaartse doelwit van de TGF- 1/Smad2/3-signaleringsroute die E-cadherine-expressie onderdrukt [118, 119]. Verder werden de nucleaire translocatie en fosforylering van Smad2 en Smad3 ook onderdrukt door quercetine [87]. Er is gerapporteerd dat na activering door TGF- 1 en het vormen van heteromere complexen met Smad4, Smad2 en Smad3 zich naar de kern verplaatsen en de expressie van EMT-TF's induceren [120]. Er is ook aangegeven dat quercetine EMT in PC-stamcellen kan remmen door de expressie van N-cadherine te onderdrukken [5]. Quercetine verlaagde de expressie van Twist2, een eiwit dat betrokken is bij EMT, in PC-stamcellen [121], wat wijst op EMT-remming door quercetine [122].

4.1.5. Effect in Chemo-gevoeligheid. Door de verbeterde effectiviteit in combinatie met andere dieetmiddelen, is quercetine onderzocht als een veelbelovend adjuvans om de effectiviteit van tal van chemotherapeutica te verhogen [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu en Yen [90] toonden aan dat quercetine de levensvatbaarheid van cellen kan verminderen, autofagie kan bevorderen en apoptose kan verhogen door receptoren voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE) in GMC-resistente pc-cellen te onderdrukken, met een grotere impact zodra vergezeld van GMC. De resultaten lieten zien dat RAGE-silencing GMC-geïnduceerde cytotoxiciteit in MIA Paca-2 en MIA Paca-2 GEMR-cellen bevorderde via de PI3K/AKT/mTOR-as [90]. Als RAGE-silencing verminderde quercetine de expressie van RAGE, wat leidde tot stopzetting van de celcyclus, apoptose, autofagie en bevorderde de GEM-werkzaamheid in MIA Paca-2 GEMR-cellen [90], waarbij quercetine werd voorgesteld als een versterker van de werkzaamheid van chemotherapie door geneesmiddelen tegen pc. In een andere studie bevorderde quercetine tumornecrosefactor-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL)-geïnduceerde apoptose in TRAIL-resistente pc-cellen [124], en verminderde cellulaire FLICE-achtige remmende proteïne (cFLIP) expressie, terwijl c-Jun N werd geactiveerd. -terminale kinase (JNK), wat leidt tot de proteasomale afbraak van cFLIP en uiteindelijk PC-cellen vatbaarder maakt voor door TRAIL geïnduceerde apoptose [124]. Er is ook gemeld dat quercetine de levensvatbaarheid van pc-cellijnen, waaronder PANC-1, MiaPaCa- 2 en BxPC-3 [125, 126] verminderde. Eenmaal gecombineerd met andere chemotherapeutica, zoals GMC of 5-FU, kan quercetine de werkzaamheid van chemotherapie beïnvloeden, afhankelijk van de toegepaste cellijnen, ofwel om de proliferatie van kankercellen te onderdrukken of geen effect te hebben op kankercellen [125, 126]. Borska et al. [127] gaf aan dat quercetine apoptose induceerde en celproliferatie onderdrukte in zowel daunorubicine-gevoelige EPP85-181P als resistente EPP85-181RDB PC-cellijnen. Quercetine had synergetische effecten met daunorubicine in zowel gevoelige als resistente cellen [127]. Ze toonden ook aan dat behandeling met quercetine de expressie van P-glycoproteïne zou kunnen verminderen [128].

5. Conclusie

Voedselconsumptie in combinatie met therapeutische middelen wordt beschouwd als een sleutel voor de succesvolle behandeling van verschillende ziekten, waaronder kanker. Conventionele therapieën zoals natuurlijke componenten naast andere therapeutische methoden vanwege hun lagere kosten en bijwerkingen zijn in toenemende mate door onderzoekers overwogen. Specifiek oefent quercetine een antikankereffect uit tegen PC-kankercellen door apoptose te mediëren, maar recente studies hebben ook aangetoond dat quercetine verschillende signaaltransductieroutes beïnvloedt om de progressie van kanker te verminderen. Quercetine onderdrukt de expressie van N-cadherine, MMP-9, STAT-3 signaalroutes en remt mogelijk EMT, invasie en metastase. Quercetine verhoogt de chemosensitiviteit voor gemcitabine bijalvleesklierkankercellen door het remmende effect op RAGE-expressie. Ondertussen heeft het een brede toegankelijkheid, werkzaamheid en lage toxiciteit in vergelijking met andere bestudeerde verbindingen, waardoor het een aantrekkelijk middel is bij de behandeling van kanker. Meer recentelijk is quercetine geïntroduceerd en toegepast als een veelbelovend medicijn bij de behandeling van verschillende kankers, alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische middelen. Toekomstige goed opgezette klinische onderzoeken zijn nodig om de wetenschappers te helpen de veiligheid en het potentieel van quercetine tegen pc te evalueren.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell ,8 Vahideh Tarhriz ,5 Hossein Ahangari ,9 Natália Cruz-Martins , 10,11,12 Javad Sharifi-Rad , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys,15 Ablaikhanova Nurzhanyat,16 Arailym Yessenbekova,16 en William C. Cho 17
1 Drug Applied Research Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
2 Afdeling Farmacognosie, Faculteit Farmacie, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
3 Afdeling Biochemie en Klinische Laboratoria, Faculteit Geneeskunde, Tabriz Universiteit voor Medische Wetenschappen, Tabriz, Iran
4 Clinical Research Development Unit van Sina Educational, Research and Treatment Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
5 Molecular Medicine Research Center, Biomedicine Institute, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
6 Studentenonderzoekscommissie, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran
7 Afdeling Moleculaire Geneeskunde, Faculteit Geavanceerde Medische Wetenschappen en Technologieën, Shiraz Universiteit voor Medische Wetenschappen, Shiraz, Iran
8 Afdeling Voeding en Diëtetiek, Faculteit Farmacie en Centrum voor Gezond Leven, Universiteit van Concepción, 4070386 Concepción, Chili
9 Afdeling Voedingswetenschappen en Technologie, Faculteit Voeding en Voedingswetenschappen, Tabriz Universiteit voor Medische Wetenschappen, Tabriz, Iran
10Departement Biogeneeskunde, Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal 11Instituut voor Onderzoek en Innovatie in Gezondheid (i3S), Universiteit van Porto, Porto, Portugal
12Institute of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugal
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ecuador
14Department of Chemistry, College of Science, King Saud University, PO Box 2455, Riyadh 11451, Saoedi-Arabië
15Biomedisch onderzoekscentrum, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazachstan
16Departement Biofysica, Biogeneeskunde en Neurowetenschappen, Al-Farabi Kazachse Nationale Universiteit, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazachstan
17Afdeling Klinische Oncologie, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong, China

Correspondentie dient te worden gericht aan Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com, en William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Ontvangen 8 juli 2021; Herzien 9 september 2021; Aanvaard 16 oktober 2021; Gepubliceerd op 3 november 2021
Academisch redacteur: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian et al. Dit is een open-access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.

Beschikbaarheid van data

De gegevens die worden gebruikt om de bevindingen van deze studie te ondersteunen, zijn op verzoek verkrijgbaar bij de corresponderende auteur.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.

Bijdragen van auteurs

Parina Asgharian en Abbas Pirpour Tazehkand droegen in gelijke mate bij aan dit werk.

Dankbetuigingen

De auteurs erkennen het Molecular Medicine Research Center, Bio-Medicine Institute, Tabriz University of Medical Sciences, en de Clinical Research Development Unit van Sina Educational, Research and Treatment Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran. Dit werk werd ondersteund en gefinancierd door Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran (subsidienummer: 68344).

Referenties

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle en RT Shroffff, "Alvleesklierkanker", The Lancet, vol. 395, nee. 10242, blz. 2008-2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre en A. Jemal, "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN schattingen van incidentie en mortaliteit wereldwijd voor 36 kankers in 185 landen," CA: een Kankerdagboek voor clinici, vol. 68, nee. 6, blz. 394-424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller en A. Jemal, "Cancer statistics, 2016," CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, nee. 1, blz. 7-30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real en C. Luchini, "Genetische niet-verwantschap van gelijktijdig voorkomende pancreasadenocarcinomen en IPMN's dagen de huidige opvattingen over klinisch management uit," Gut, vol. 67, nee. 9, blz. 1561-1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan en HS Vatansever, "Het effect van resveratrol en quercetine op de epitheliale-mesenchymale overgang in stamcellen van pancreaskanker," Nutrition and Cancer, vol. 72, nee. 7, blz. 1231-1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., "Quercetine en kanker: nieuwe inzichten in de therapeutische effecten ervan op eierstokkankercellen", Cell & Bioscience, vol. 10, blz. 1-17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "Flavonoïde biosynthetische routes in planten: veelzijdige doelen voor metabolic engineering," Biotechnology Advances, vol. 38, blz. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa en A. Santino, "Kijkend naar de flavonoïde biodiversiteit in tuinbouwgewassen: een gekleurde mijn met voedingswaarde," Plants, vol. 7, nee. 4, blz. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "Polyfenolen: een beknopt overzicht van de chemie, het voorkomen en de menselijke gezondheid", Phytotherapy Research, vol. 33, nee. 9, blz. 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas en J. Bernatoniene, "Flavonoïden als middelen tegen kanker," Nutrients, vol. 12, nee. 2, blz. 457, 2020.
[11] WM Dabeek en MV Marra, "Dieetquercetine en kaempferol: biologische beschikbaarheid en potentiële cardiovasculaire bioactiviteit bij de mens," Nutrients, vol. 11, nee. 10, blz. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark en S. Jafarnejad, "Quercetine als middel tegen kanker: focus op slokdarmkanker", Journal of Food Biochemistry, vol. 44, nee. 9, artikel e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., "Therapeutisch potentieel van quercetine: nieuwe inzichten en perspectieven voor de menselijke gezondheid", ACS Omega, vol. 5, nee. 20, blz. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., "Quercetine als een nieuwe therapeutische benadering voor lymfoom," Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2021, 15 pagina's, 2021.
[15] R. Shafabakhsh en Z. Asemi, "Quercetine: een natuurlijke verbinding voor de behandeling van eierstokkanker," Journal of ovarieel onderzoek, vol. 12, nee. 1, blz. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha en HK Sharma, "Fytochemische screening, bepaling van het totale fenolgehalte, het totale flavonoïdegehalte en kwantitatieve schatting van Rutine en quercetine met behulp van RP-HPLC in de vruchten van Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, vol. 9, blz. 254-261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "Therapeutische rol van functionele componenten in alliums voor het voorkomen van chronische ziekten bij mensen," Evidence-based complementaire en alternatieve geneeskunde, vol. 2017, 13 pagina's, 2017.
[18] M. Górecki en E. Hallmann, "Het antioxidantgehalte van koffie en zijn in vitro activiteit als een effect van de productiemethode en de braad- en brouwtijd," Antioxidants, vol. 9, nee. 4, blz. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., "Effecten van voorverwarm- en droogmethoden op pyridoxine, fenolverbindingen, ginkgoliczuren en antioxidantcapaciteit van Ginkgo biloba-noten," Journal of Food Science, vol. 86, nee. 9, blz. 4197-4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams en T. Lines, "Een kritische beoordeling van de gegevens met betrekking tot de veiligheid van quercetine en gebrek aan bewijs van {{ 2}}in vivo_ toxiciteit, inclusief gebrek aan genotoxische/carcinogene eigenschappen," Food and Chemical Toxicology, vol. 45, nee. 11, blz. 2179-2205, 2007. [21] RS Mateos en KC Conlon, "Alvleesklierkanker," Surgery (Oxford), vol. 34, nee. 6, blz. 282-291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman en A. Jemal, "Breast cancer Statistics, 2017, raciale ongelijkheid in mortaliteit per staat", CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, nee. 6, blz. 439-448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman en LM Matrisian, "Het voorspellen van kankerincidentie en sterfgevallen tot 2030: de onverwachte last van schildklier-, lever- en pancreaskanker in de Verenigde Staten," Kankeronderzoek, vol. 74, nee. 11, blz. 2913-2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Alvleesklierkanker", New England Journal of Medicine, vol. 362, nee. 17, blz. 1605-1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Epidemiologie en last van pancreaskanker", La Presse Médicale, vol. 48, nee. 3, blz. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., "Selectieve fytochemicaliën die zich richten op pancreasstellaatcellen als nieuwe antifibrotische middelen voor chronische pancreatitis en pancreaskanker," Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, nee. 3, blz. 399– 413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., "Wereldwijde last van, risicofactoren voor en trends in pancreaskanker", Gastroenterology, vol. 160, nee. 3, blz. 744-754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh en J. Neoptolemos, "Chemotherapie voor pancreaskanker", Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18, nee. 11-12, blz. 1049-1069, 2003.
[29] SR Boreddy en SK Srivastava, "Chemopreventie van pancreaskanker door fytochemicaliën," Cancer Letters, vol. 334, nee. 1, blz. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Kankerpreventie - het potentieel voor voeding om moleculaire signalering te moduleren," Trends in Molecular Medicine, vol. 9, nee. 1, blz. 11-18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., "Inname van flavonoïden en risico op chronische ziekten", The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, nee. 3, blz. 560-568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., "Vergelijkende studie van sondevoeding en intraperitoneale toediening van gamma-oryzanol ter verlichting/verzwakking in een diermodel van ratten van nierischemie/reperfusie-geïnduceerde schade," Iraans Journal of Basic Medical Sciences, vol. 24, blz. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson en DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Gezondheidsvoordelen van groenten en fruit zijn van additieve en synergetische combinaties van fytochemicaliën," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, nee. 3, blz. 517S-520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "van planten afgeleide antikankermiddelen," Biochemical Pharmacology, vol. 53, nee. 2, blz. 121-133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung en P. Anand, "Potentieel van van kruiden afgeleide fytochemicaliën voor kankerpreventie," Planta Medica, vol. 74, nee. 13, blz. 1560-1569, 2008.
[37] J.-J. Surh, "Chemopreventie tegen kanker met fytochemicaliën in de voeding," Nature Reviews Cancer, vol. 3, nee. 10, blz. 768-780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha en G. Schwartsmann, "Ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker in Brazilië: gerichte plantenverzameling als een rationele strategie om kandidaat-antikankerverbindingen te verwerven," The Oncologist, vol. 5, nee. 3, blz. 185-198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., "Intracellulaire opname van met curcumine beladen vaste lipidenanodeeltjes vertoont ontstekingsremmende activiteiten die superieur zijn aan die van curcumine via de NF-KB-signaleringsroute," Journal of Biomedical Nanotechnology, vol. 11, nee. 3, blz. 403-415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., "Curcumine: een natuurlijk product voor diabetes en de complicaties ervan," Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 15, nee. 23, blz. 2445-2455, 2015.