Rationale en ontwerp van het Kidney Precision Medicine Project.

Abstract

Chronische nierziekte (CKD) en acuut nierletsel (AKI) zijn veel voorkomende, heterogene en ziekelijke ziekten. Mechanistische karakterisering van CKD en AKI bij patiënten kan een precisiegeneeskundige benadering van preventie, diagnose en behandeling vergemakkelijken. Het Kidney Precision Medicine Project heeft tot doel op ethische en veilige wijze nierbiopten te verkrijgen van deelnemers met CKD of AKI, een nierreferentieatlas te creëren en subgroepen van ziekten te karakteriseren om patiënten te stratificeren op basis van moleculaire kenmerken van de ziekte, klinische kenmerken en bijbehorende uitkomsten. Een bijkomend doel is het identificeren van kritieke cellen, routes en doelwitten voor nieuwe therapieën en preventieve strategieën. Dit project is een multicenter prospectieve cohortstudie van volwassenen met CKD of AKI die voor onderzoeksdoeleinden een protocol nierbiopsie ondergaan.

Dit onderzoek richt zich op nierziekten die het meest voorkomen en daarom de volksgezondheid aanzienlijk belasten, waaronder CKD die wordt toegeschreven aan diabetes of hypertensie en AKI die wordt toegeschreven aan ischemische en toxische verwondingen. Referentienierweefsels (bijvoorbeeld levende nierdonorbiopten) zullen ook worden geëvalueerd. Traditionele en digitale pathologie zal worden gecombineerd met transcriptomische, proteomische en metabolomische analyse van het nierweefsel, evenals diepgaande klinische fenotypering voor gesuperviseerde en niet-gesuperviseerde subgroepanalyse en systeembiologische analyse. Deelnemers worden gedurende tien jaar prospectief gevolgd om de klinische resultaten vast te stellen. Celtypen, locaties en functies zullen worden gekarakteriseerd in gezondheid en ziekte in een open, doorzoekbare, online nierweefselatlas. Alle gegevens van het Kidney Precision Medicine Project zullen direct beschikbaar worden gesteld voor breed gebruik door wetenschappers, clinici en patiënten.

Acuut nierletsel is de plotselinge verslechtering van de nierfunctie als gevolg van verschillende factoren. Dit kan worden veroorzaakt door factoren zoals infectie, medicatie, nierblokkade, transfusiereactie, trauma, ischemie van de nieren, enz. Bij een snelle behandeling keert de nierfunctie gewoonlijk terug, maar als de nieren ernstig beschadigd zijn, kunnen zich symptomen van chronische nierziekte ontwikkelen. In onze ontdekking beïnvloedt Cistanche acute nierbeschadiging. Cistanche bevat ook een verscheidenheid aan natuurlijke verbindingen en aminozuren, die de structuur en functie van niertubulaire cellen kunnen beschermen en het herstel en de regeneratie van niertubulaire cellen kunnen bevorderen, waardoor het herstel wordt bevorderd en herstel van de nier.

Klik op de voordelen van cistanche tubulosa

Disclaimer van de uitgever:

Dit is een PDF-bestand van een artikel dat na acceptatie verbeteringen heeft ondergaan, zoals het toevoegen van een voorblad en metadata en opmaak voor de leesbaarheid, maar het is nog niet de definitieve versie van het record. Deze versie ondergaat extra tekstbewerking, zetwerk en beoordeling voordat het in zijn definitieve vorm wordt gepubliceerd, maar we bieden deze versie aan om het artikel in een vroeg stadium zichtbaar te maken. Houd er rekening mee dat tijdens het productieproces fouten kunnen worden ontdekt die van invloed kunnen zijn op de inhoud en dat alle wettelijke disclaimers die van toepassing zijn op het tijdschrift van toepassing zijn.

Openbaarmakingen

IHdB rapportadvies voor Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio en Ironwood. JK rapporteert advies voor Aethlon; AM Farma; Astute Medical/bioMérieux; sterrenbeelden; Balmes-transplantatie; Baxter; Cytosorbentia; GE; Hepa-was; Indalo Therapeutica; Jafrón; Lowell Therapeutica; Mallinkrodt; MDSG; Nxstage; oncogna; Oxford PG; FotoFaag; Potrero; RenalSense; TES Pharma en aandelenbelang in PhotoPhage. KK rapport adviesraad voor Goldfinch Bio, Boston. MVO-rapport adviesraad voor Bayer. JS meldt een relatie met Maze en Goldfinch Bio. KS rapporteert eigen vermogen in SygnaMap. KT rapporteert advies voor Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk en Bayer. SW rapporteert relaties met Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) rapporteert advies voor Pfizer, de adviesraad voor RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics en oprichter van AKTIV-X.

Trefwoorden

chronische nierziekte; acuut nierletsel; precisiegeneeskunde; suikerziekte; hypertensie.

Invoering

Chronische nierziekte (CKD) en acuut nierletsel (AKI) zijn veelvoorkomende, ziekelijke ziekten die leiden tot aanzienlijke lasten voor patiënten, hun families en de samenleving. Onder volwassenen in de Verenigde Staten is de prevalentie van CKD zo hoog als 14 procent (37 miljoen mensen), met een prevalentie van 25 procent of meer voor mensen met diabetes of hypertensie.1,2 AKI treft 10-15 procent van alle ziekenhuispatiënten patiënten, met bijzonder hoge incidentiecijfers bij patiënten met sepsis en andere aandoeningen die opname op intensive care-afdelingen vereisen.3,4 CKD en AKI kunnen beide leiden tot nierfalen, en mensen met CKD en AKI ervaren hoge percentages cardiovasculaire voorvallen, infecties en mortaliteit.4–7 Als gevolg hiervan worden CKD en AKI wereldwijd geassocieerd met een enorme morbiditeit.6

Er zijn opmerkelijke vorderingen gemaakt in ons begrip van de pathofysiologie van CKD en AKI. Er zijn bijvoorbeeld talloze routes betrokken bij de ontwikkeling van CKD als gevolg van diabetes, het APOL1-genotype werd geïdentificeerd als een sterke determinant van CKD bij Afro-Amerikanen, en er zijn moleculaire routes afgebakend die ischemische nierbeschadiging mediëren.8-11

Desalniettemin is bewezen dat weinig therapieën CKD of de progressie ervan kunnen voorkomen, en er is momenteel geen bewezen managementbenadering om het beloop van AKI te voorkomen of te verbeteren.6 Diermodellen, hoewel cruciaal voor het evalueren van letselmechanismen, geven vaak geen getrouwe weergave van de ziekte bij de mens , en interventies die in deze modellen effectief zijn, strekken zich niet noodzakelijkerwijs uit tot mensen.12,13 Bij mensen zijn individuele ziektetoestanden en aangetaste routes zelden bekend, deels omdat nierweefsel niet routinematig wordt verkregen voor analyse in de klinische zorg. Samen maken deze hindernissen het moeilijk om prioriteiten te stellen voor doelen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, effectieve klinische proeven met nieuwe therapeutische middelen uit te voeren en kennis te vertalen naar de gezondheid van de menselijke nieren.14-17

De grondgedachte voor nierprecisiegeneeskunde

CKD en AKI worden grof gediagnosticeerd en geclassificeerd, voornamelijk gebaseerd op geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en urine-eiwituitscheiding voor CKD en kortetermijnveranderingen in serumcreatinine en urineproductie voor AKI.4,18,19 Hoewel nuttig voor stadiëring en epidemiologie , deze klinische evaluaties missen gedetailleerd inzicht in de onderliggende moleculaire mechanismen of structurele schade die bijdraagt ​​aan de heterogeniteit van CKD en AKI, inclusief verschillen die kunnen bijdragen aan bekende raciale en etnische verschillen in het risico op nierziekte.

Het ontbreken van een mechanistische basis in de huidige taxonomie van nierziekten heeft aanzienlijke gevolgen voor de identificatie van nieuwe ziektemechanismen, de ontwikkeling van therapeutische doelen en routinematige klinische zorg. Zo kunnen belangrijke moleculaire mechanismen van nierziekte bij de mens moeilijk te ontdekken zijn wanneer ze aanwezig zijn in een relatief kleine subgroep van patiënten. Bovendien, als een therapie zich effectief richt op een relevant moleculair mechanisme, kan het voordeel van die behandeling in een klinische proef of klinische praktijk worden afgezwakt bij patiënten met verschillende ziekteroutes waarop de interventie niet gericht is.20 Dit raadsel biedt een grondgedachte voor de ontwikkeling van nieuwe op moleculaire mechanismen gebaseerde ziektedefinities, waardoor therapie gericht kan worden op de specifieke moleculaire processen die verantwoordelijk zijn voor nierbeschadiging en de progressie ervan bij een patiënt of een subgroep van patiënten met vergelijkbare fenotypes van moleculaire ziekten.

Precisiegeneeskunde verwijst naar preventie- en behandelingsstrategieën die rekening houden met individuele variabiliteit.21 Toen voormalig president Barack Obama in 2015 het Precision Medicine Initiative aankondigde, verwees hij naar precisiegeneeskunde als "het leveren van de juiste behandelingen, op het juiste moment, elke keer op de juiste plaats". juiste persoon.22" Deze benadering vereist een gedetailleerd begrip van de moleculaire basis van gezondheid en ziekte. Vooruitgang in de technologie biedt nu een ongekende mogelijkheid om kritieke cellen en routes te ondervragen met behulp van diepe moleculaire fenotypering, inclusief analyse van DNA, RNA, eiwitten en metabolieten.

In 2016 organiseerde het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) een workshop om te onderzoeken of en hoe precisiegeneeskunde kan worden gebruikt om de diagnose en het beheer van CKD en AKI te verbeteren. In de workshop bespraken patiënten, clinici, academische onderzoekers, bio-ethici en vertegenwoordigers van de industrie kansen, middelen en belemmeringen voor het verkrijgen en ondervragen van menselijk nierweefsel om nierprecisiegeneeskunde te bevorderen. In hetzelfde jaar bracht de NIDDK een reeks aanvragen uit voor aanvragen voor het Kidney Precision Medicine Project (KPMP), dat in het najaar van 2017 van start ging.

Algemene doelen

De KPMP probeert CKD en AKI opnieuw te definiëren door diepe moleculaire fenotypes te integreren met klinische kenmerken, digitale pathologie en klinische resultaten. De algemene doelstellingen van de KPMP zijn met name het (1) ethisch en veilig verkrijgen van nierbiopten van deelnemers met CKD of AKI, (2) het creëren van een nierreferentieatlas, (3) het karakteriseren van subgroepen van ziekten om patiënten te stratificeren op basis van moleculaire ziektemechanismen. en bijbehorende uitkomsten, en (4) kritieke cellen, routes en doelen voor nieuwe therapieën identificeren. Uiteindelijk kan deze benadering de diagnose van de belangrijkste ziekteroutes op individueel niveau mogelijk maken, veelbelovende doelen voor interventie identificeren, de evaluatie van nieuwe interventies vergemakkelijken door middel van gerichte klinische onderzoeken, helpen bij het valideren van biomarkers voor diagnose en behandeling, en de toepassing van precisiegeneeskunde bevorderen om patiënten met CKD en AKI.

Het bereiken van de doelen van KPMP vereist nierweefsel van mensen met veelvoorkomende vormen van CKD en AKI. Patiënten met CKD toegeschreven aan diabetes of hypertensie of AKI toegeschreven aan ischemisch of toxisch letsel ondergaan zelden een nierbiopsie, of doen dit alleen wanneer hun klinische presentatie ongebruikelijk is. Dientengevolge kunnen studies van klinisch geïndiceerde nierbiopten ongebruikelijke oorzaken van ziekte overschatten of de meest voorkomende ziektemechanismen niet identificeren. Het effectief evalueren van de heterogeniteit van CKD- en AKI-presentaties vereist daarom het inschrijven van een nieuw cohort van mensen die bereid zijn vrijwillig nierweefsel te doneren die anders waarschijnlijk geen nierbiopten zouden ondergaan als onderdeel van de gebruikelijke klinische zorg. Dienovereenkomstig is het eerste doel van de KPMP het ethisch en veilig verkrijgen van weefsel van dergelijke studiedeelnemers.

Een belangrijk resultaat van de KPMP is een nieratlas die celtypen en functies in gezondheid en ziekte in kaart brengt. De atlas wordt een interactief hulpmiddel dat moleculaire gegevens integreert met klinische presentatie, beeldvormingsgegevens en klinische resultaten. Er zal een gestandaardiseerde en machinaal interpreteerbare niernomenclatuur (ontologie) worden ontwikkeld om het delen van gegevens en de integratie en de constructie van nieuwe hulpmiddelen voor gegevensanalyse te ondersteunen. Moleculaire gegevens gegenereerd door nieuwe assays die zijn ontwikkeld, geoptimaliseerd en geïmplementeerd door KPMP-onderzoekers zullen worden geïntegreerd met digitale pathologie en klinische fenotypes met behulp van een systeembiologische benadering om nieuwe subtypes van ziekten en doelen voor therapie te genereren (Figuur 1).23,24

Studie organisatie

Het KPMP omvat in grote lijnen patiënten, nefrologen, radiologen, pathologen, eerstelijnszorgverleners, intensivisten, onderzoekscoördinatoren, projectmanagers, ethici, informatici, onderzoekswetenschappers uit verschillende disciplines en anderen die hebben geïnvesteerd in het verbeteren van de gezondheid van mensen met een nieraandoening. Wervingssites en weefselondervragingssites zijn met elkaar verbonden en georganiseerd door een centrale hub die een administratieve kern, een gegevenscoördinatiecentrum en een gegevensvisualisatiecentrum bevat (https://kpmp.org/consortium-members/). Het onderzoek staat onder toezicht van drie onafhankelijke instanties, waaronder een Data Safety Monitoring Board, een centrale Institutional Review Board (Washington University, St. Louis) en een door de NIDDK bijeengeroepen extern deskundigenpanel.

Patiënten rijden de KPMP

Een bepalend kenmerk van de KPMP is de totstandkoming van een billijke samenwerking met patiënten met een nierziekte. Patiënten zijn gedurende de volledige duur en op alle niveaus van het ontwerpproces integraal betrokken geweest bij het KPMP.25 Patiënten met een nieraandoening werden in 2016 opgenomen in de NIDDK-workshop over nierprecisiegeneeskunde om een ​​ethische en haalbare benadering van op onderzoek gerichte nierbiopten te begeleiden. . Patiënten van alle KPMP-locaties werden ook uitgenodigd om de eerste vergadering van de KPMP-stuurgroep bij te wonen, en de eerste patiënten werkten vervolgens samen met onderzoekers om andere vertegenwoordigers te rekruteren om de diversiteit van de KPMP-doelpopulaties te illustreren.

Terwijl het onderzoeksprotocol werd ontwikkeld, informeerden patiënten het onderzoek over best practices voor betrokkenheid en namen ze deel aan het opstellen van het KPMP-formulier voor geïnformeerde toestemming (tabel 1). De ontwikkeling van protocollen werd beïnvloed door het perspectief van patiënten op de verdiensten en lasten van onderzoeksprocedures. Patiënten pleitten sterk voor het inschrijven van een diverse en representatieve onderzoekspopulatie, het betrekken van ingeschreven studiedeelnemers als onderzoekspartners en het terugsturen van onderzoeksresultaten op een volledig transparante en tijdige manier. Patiënten zijn vertegenwoordigd in elke KPMP-commissie, inclusief de stuurgroep, waar ze actief deelnemen en leiding geven als peers. Deze bijdragen hebben geholpen om het onderzoeksprotocol geschikt te maken voor potentiële deelnemers en ervoor te zorgen dat de uiteindelijke producten van het KPMP optimaal gericht zijn op de waarden en voorkeuren van de patiënt.

Studie ontwerp

De KPMP is een multicenter prospectieve cohortstudie van mensen met CKD of AKI die bij aanvang van de studie een nierbiopsie ondergaan. Het volledige onderzoeksprotocol en gedetailleerde handleidingen van procedures zijn gratis beschikbaar op kpmp.org/researcher-resources. Het KPMP richt zich op nierziekten die het meest voorkomen en daarmee de volksgezondheid zwaar belasten. Voor CKD zijn dit presentaties die klinisch worden toegeschreven aan diabetes, hypertensie of beide. Voor AKI zijn dit presentaties die worden toegeschreven aan sepsis, ischemisch of toxisch letsel. Sommige patiënten aan wie een nierbiopsie is aangeboden voor klinische indicatie, kunnen ervoor kiezen om deel te nemen aan het KPMP-onderzoeksprotocol in plaats van een standaard klinische biopsie en om aanvullend weefsel af te staan ​​voor onderzoeksdoeleinden. Er wordt echter verwacht dat de meeste deelnemers die vrijwillig deelnemen aan het KPMP anders geen nierbiopsie zouden hebben ondergaan.

Inschrijvingsstrategieën omvatten rekrutering via ontmoetingen in de klinische zorg (bijv. kliniek, spoedeisende hulp of ziekenhuisopname), elektronische gezondheidsinformatiebronnen (bijv. bestaande registers en elektronische medische dossiers), en gemeenschapsnetwerken en outreach. Site-specifieke benaderingen optimaliseren wervingsstrategieën op basis van hun lokale gezondheidszorginstellingen en beoogde onderzoekspopulatie(s). Het gegevenscoördinatiecentrum van KPMP bewaakt de demografische en ziektekenmerken van ingeschreven deelnemers, vergelijkt deze kenmerken met die van de onderliggende doelpopulaties en stuurt deze gegevens terug naar wervingssites om zo nodig prioriteit te geven aan wervingsinspanningen. Daartoe faciliteren gemeenschapsadviesraden op elke rekruteringssite de betrokkenheid van lokale patiëntenpopulaties en belangengroepen.

Geïnformeerde toestemming wordt gezien als een longitudinaal proces dat patiënten, vertrouwde adviseurs van patiënten, klinische zorgverleners en getraind KPMP-personeel omvat en dat dagen (voor AKI) tot weken (voor CKD) omvat, afhankelijk van de klinische presentatie. Het proces omvat naast schriftelijke geïnformeerde toestemming toegang tot uitgebreid educatief materiaal en is ontworpen om ervoor te zorgen dat deelnemers de reikwijdte van het onderzoek en de mogelijke risico's ervan volledig begrijpen.

Er werden opnamecriteria opgesteld om een ​​populatie in te schrijven die in grote lijnen representatief is voor deze klinische aandoeningen, inclusief vroege klinische verschijnselen (Tabel 2). Voor CKD zijn deelnemers beperkt tot degenen met een geschatte GFR groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m2 om de kans op het identificeren van afwijkingen die een relatief vroege ziekte initiëren en verspreiden te vergroten, wat de grootste kans op interventie biedt.

Voor AKI zijn geschiktheidscriteria ontworpen om deelnemers te selecteren met minimale onderliggende CKD, wat de identificatie van mechanismen die specifiek zijn voor AKI zou kunnen verwarren. Patiënten die een percutane nierbiopsie ondergaan, moeten verder een verhoogd serumcreatinine hebben dat aanhoudt of vergezeld gaat van bewijs van parenchymale schade,26 terwijl patiënten die een laparotomie-nierbiopsie ondergaan (meestal op de afdeling acute spoedeisende hulp) een bredere reeks inclusiecriteria hebben die zijn ontworpen om omvatten vroege AKI of hoog risico op dreigende AKI. Speciale populaties zijn ook ingeschreven. Voor CKD worden mensen met langdurige diabetes type 1 zonder bewijs van CKD (diabetische nierziekte "weerstanden") geëvalueerd om te zoeken naar paden die verband houden met bescherming tegen CKD. Voor AKI ondergaan mensen die een verkennende laparotomie ondergaan en die bewijs hebben van vroege nierdisfunctie of een hoog risico lopen om AKI postoperatief te ontwikkelen, een open biopsie op het moment van de operatie.

Uitsluitingscriteria zijn in de eerste plaats ontworpen om de veiligheid van deelnemers te beschermen. Deze uitsluitingscriteria waren gebaseerd op gepubliceerde literatuur en klinische ervaring en waren grotendeels gericht op het verminderen van het risico op bloedingen (Tabel 2). Aanvullende criteria sluiten mensen uit met nierziekten die al worden onderzocht door andere grote cohortstudies (bijv. mensen met glomerulaire aandoeningen en polycysteuze nierziekte) en mensen met ongebruikelijke klinische scenario's waarvoor unieke afwijkingen aan de ziekte ten grondslag kunnen liggen, maar waarvoor onvoldoende deelnemers zouden worden gerekruteerd zinvolle conclusies te trekken met betrekking tot pathogenese.

Deelnemers worden gedurende 10 jaar gevolgd vanaf het moment van nierbiopsie door een combinatie van jaarlijkse persoonlijke studiebezoeken en tussentijdse bezoeken op afstand om klinisch belangrijke gebeurtenissen te documenteren, waaronder verlies van nierfunctie, nierfalen, tussentijdse ziekenhuisopnames, cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte ( Tafel 3). Deelnemers die zijn ingeschreven voor AKI hebben drie maanden na nierbiopsie een aanvullend persoonlijk studiebezoek om een ​​klinische postAKI-basislijn vast te stellen. Surveillance van elektronische medische dossiers en nationale databases zoals het United States Renal Data System en National Death Index zullen deze benaderingen aanvullen, vooral voor follow-up op langere termijn. Een uitgebreide biorepository van serum, plasma en circulerende leukocyten bewaard voor DNA- en RNA-analyse, getimede en spot-urinemonsters en ontlastingsmonsters worden verzameld op het moment van nierbiopsie en persoonlijke studiebezoeken. Biorepository-monsters worden opgeslagen voor toekomstige projecten die gericht zijn op het verder begrijpen van ziektepathogenese en het ontwikkelen en valideren van biomarkers die de heterogeniteit van ziekten weerspiegelen. Er zijn momenteel geen plannen om nierbiopten te herhalen in het KPMP, maar dit kan in de toekomst worden overwogen.

Nier biopsie

Het middelpunt van het KPMP-onderzoeksprotocol is nierbiopsie, die wordt gebruikt om een ​​traditionele op histologie gebaseerde diagnose te genereren, evenals nieuwe moleculaire fenotypes. Het ethische gedrag van nierbiopten is een absolute vereiste van de KPMP en is tijdens de planning en ontwikkeling een punt van discussie geweest. Over het algemeen dachten artsen en wetenschappers tijdens het planningsproces dat hoewel nierbiopten in de geplande populaties af en toe nuttige informatie kunnen opleveren voor diagnose of prognose, het onwaarschijnlijk was dat de meeste individuele deelnemers direct baat zouden hebben bij hun biopsie.

Vertegenwoordigers van patiënten spraken een breder concept van potentiële voordelen uit, en waardeerden de kennis van hun ziekteproces, zelfs als dit de medische therapie niet verandert, evenals de mogelijkheid om altruïstisch bij te dragen aan hun gemeenschappen door middel van ontdekkingen. Ongeacht de potentiële voordelen, brengen nierbiopten inherente risico's met zich mee, waaronder het risico op ernstige complicaties zoals de noodzaak van bloedtransfusies, ziekenhuisopname, nierverlies en overlijden.27,28 De KPMP voerde een systematische review uit van nierbiopsiecomplicaties om deze te kwantificeren. risico's voor potentiële deelnemers en hun aanbieders.29 Bovendien streeft het KPMP ernaar deze risico's te minimaliseren en openbaar te maken via een uitgebreid proces van geïnformeerde toestemming dat transparant is en de individuele autonomie respecteert. Bovendien zal de KPMP prospectief gegevens verzamelen over zowel de voordelen (voor deelnemers en klinische zorgverleners) als de risico's om geïnformeerde toestemming in de loop van de tijd te verfijnen en biopsieresultaten beter te kwantificeren voor de bredere gemeenschap.

Het uitgangspunt bij het uitvoeren van de nierbiopsie is het optimaliseren van de patiëntveiligheid. Veiligheid is in het hele KPMP benadrukt door het ontwikkelen van een veiligheidscultuur, specifieke op veiligheid gerichte protocollen en procedures om het protocol te monitoren en waar nodig aan te passen (Tabel 4). Veel elementen van het nierbiopsieprotocol van KPMP zijn gestandaardiseerd, terwijl sommige elementen flexibel zijn om de procedurele expertise van individuele KPMP-rekruteringssites te evenaren.

Alle percutane nierbiopten worden uitgevoerd door ervaren, KPMP-gecertificeerde operators met behulp van 16-gauge-naalden en real-time beeldvormingsbegeleiding. KPMP-gecertificeerde operators moeten aantonen dat ze de afgelopen twee jaar 35 biopsieën hebben uitgevoerd met een percentage ernstige complicaties van minder dan 10 procent, en 85 procent van de biopsieën moet geschikt zijn geweest voor diagnose. Er zijn maximaal vijf passen toegestaan ​​om een ​​doel van drie biopsiekernen te bereiken. Operators kunnen nefrologen of radiologen zijn. Bij deelnemers die een open laparotomie ondergaan, voeren chirurgen biopsieën uit met behulp van 16-gaugenaalden met directe visualisatie van de nier. Er worden checklists gebruikt om ervoor te zorgen dat alle biopsieën alleen onder geschikte omstandigheden worden uitgevoerd, inclusief ervoor zorgen dat vitale functies en laboratoriumparameters binnen de veiligheidslimieten blijven. Bijwerkingen worden prospectief vastgesteld en gecontroleerd door een interne KPMP Safety and Adjudication Committee, een externe Data Safety Monitoring Board en een enkele Institutional Review Board.

Nierweefsel verwerking en analyse

Een van de grootste uitdagingen voor KPMP is het maximaliseren van het gebruik van beperkt nierweefsel dat beschikbaar is voor zowel traditionele pathologische diagnose als meerdere moleculaire evaluaties. Daartoe hebben pathologen, onderzoekers en nefrologen van alle KPMP-sites een gezamenlijke inspanning geleverd om een ​​consensusprotocol te ontwerpen voor de verwerking van nierbiopsieweefsel (figuur 2). Het protocol is gebaseerd op een reeks pilotstudies en bevat bij elke stap een strenge kwaliteitscontrole. Nierbiopsieweefsel wordt getriaged door een patholoog in de biopsiekamer en de meest optimale biopsiekern wordt geselecteerd voor traditionele histologische evaluatie met behulp van algoritmen die beschikbaar zijn op kpmp.org/researcher-resources/. Deze diagnostische kern wordt lokaal verwerkt op de wervingslocatie voor lichtmicroscopie, immunofluorescentie en elektronenmicroscopie, en op basis van deze kern wordt een klinisch pathologierapport gegenereerd en teruggestuurd naar de deelnemer en het klinische zorgteam. Al het resterende weefsel van deze kern wordt vervolgens naar een centrale biorepository gestuurd voor onderzoeksgebruik om beschikbaar te worden gesteld aan weefselondervragingssites voor multiplexed imaging-onderzoeken. Twee andere kernen worden snel verwerkt voor diepe moleculaire fenotypering en ingevroren voor transport naar een centrale biorepository aan de Universiteit van Michigan.

Alle locaties tonen formeel gereedheid aan voor nierbiopsie en weefselconservering, inclusief certificering om de vaardigheid te behouden. Alle reagentia en benodigdheden worden verzonden als gestandaardiseerde, voorgelabelde kits vanuit de centrale biorepository. Dia's die op wervingssites worden gegenereerd, worden centraal gescand voor digitale weergave en analyse, en weefsel dat bestemd is voor onderzoeksstudies wordt naar de centrale biorepository gestuurd en vervolgens gedistribueerd naar weefselondervragingssites.

Technologieën toegepast op beeldvorming van nierweefsel, transcriptomics, proteomics en ruimtelijke metabolomics (Figuur 2). Deze technologieën zullen naar verwachting evolueren en er zullen aanvullende technologieën worden toegevoegd. Tijdens de verwerking en analyse wordt de nadruk gelegd op kwaliteitscontrole, waarbij ook aandacht wordt besteed aan preanalytische omstandigheden zoals het hanteren en bewaren van weefsel, betrouwbaarheid van assays, vergelijkingen tussen technologieën en verschuiving en drift in assays in de loop van de tijd.

Referentie nierweefsels

Referentienierweefsels die worden ondervraagd met behulp van KPMP-technologieën zijn nodig om een ​​nieratlas in gezondheid te vullen en context te bieden voor nierziekten. Nefrectomie en nierweefsel van overleden donoren zijn gebruikt in pilotstudies van KPMP voor het optimaliseren van het protocol en het ontwikkelen van een eerste versie van een referentieatlas. inhoud in weefsels. Daarom ontwikkelt het KPMP samenwerkingsverbanden en protocollen om betere bronnen van gezond referentienierweefsel te verkrijgen van levende nierdonoren en van mensen zonder klinisch evidente nierziekte die invasieve nierprocedures ondergaan, bijvoorbeeld percutane nefrolithotomie voor geïsoleerde nefrolithiasis. Deze referentieweefsels worden verwerkt en ondervraagd met behulp van KPMP-protocollen en opgenomen in de KPMP-weefselatlas.

Studie resultaten

De KPMP stelt een reeks resultaten vast die consistent zijn met de overkoepelende doelen (tabel 3). Deze beginnen met de evaluatie van de risico's en voordelen van de nierbiopsie zelf, omdat de ervaring met nierbiopten bij de doelpopulaties beperkt is. Nierbiopsie-uitkomsten worden vastgesteld door middel van prospectieve vragenlijsten die worden toegediend aan deelnemers, clinici en onderzoeksonderzoekers, evenals zorgvuldige bewaking van bijwerkingen. Bovendien worden de ontwikkeling van een open-source nierweefselatlas en moleculair gebaseerde ziektesubtypes beschouwd als expliciete resultaten van het KPMP.

De KPMP volgt deelnemers ook voor meer traditionele gezondheidsuitkomsten, waaronder progressie van CKD, AKI-uitkomsten (voor AKI-deelnemers) en andere gezondheidsgebeurtenissen, zoals gedefinieerd in Tabel 4. Gegevens voor deze resultaten worden verkregen door middel van bewaking van elektronische medische dossiers, de USRDS register en de nationale sterfte-index naast persoonlijke en externe studiebezoeken. Er worden uitgebreide inspanningen geleverd om deelnemers te behouden voor klinische follow-up, waarbij KPMP-brede patiëntenvertegenwoordigers en adviesraden van de wervingssites een sleutelrol spelen bij het ontwikkelen en implementeren van uitgebreide engagement- en retentieplannen.

Steekproefgrootte

Momenteel zijn er onvoldoende gegevens om betrouwbare vermogensschattingen of steekproefgroottes te berekenen die nodig zijn om de doelstellingen van de KPMP te bereiken. Daarom is de KPMP van plan om tijdens de eerste fase (tot medio-2022) 200 deelnemers in te schrijven, een aantal dat als veilig en haalbaar wordt beschouwd gezien de complexiteit van het klinische protocol. Biopsieën van deze deelnemers zullen worden gebruikt om de veiligheid te evalueren, initiële versies van de referentienieratlas te genereren (samen met referentieweefsels) en initiële op mechanismen gebaseerde subgroepen van ziekten te identificeren. Bovendien zullen biopsieën van deze deelnemers worden gebruikt om de variabiliteit te begrijpen binnen niercellen van vergelijkbare afstamming, tussen verschillende celtypen, tussen weefselmonsters van hetzelfde individu, tussen individuen met hetzelfde nierziektesubtype, tussen ziektesubtypes, en in de associaties van ziektesubtypes met klinische resultaten voor de bestudeerde populaties en technologieën die door de KPMP worden gebruikt. Deze gegevens zullen de berekeningen van de steekproefomvang voor toekomstig werk begeleiden.

Nier atlas

Een nieuwe nierweefselatlas die celtypes, locaties en functies in gezondheid en ziekte karakteriseert, zal een centraal product zijn van de inspanningen van KPMP. De atlas zal digitale pathologie, transcriptomics, proteomics en metabolomics integreren met klinische gegevens, een set samengestelde multiscalaire twee- en driedimensionale kaarten van nierweefsel presenteren en analyse- en visualisatietools voor gebruikers bieden (figuur 3). Er zullen ontologieën worden ontwikkeld om deze componenten semantisch te integreren en te koppelen aan complementaire databronnen. De atlas zal gegevens bevatten over klinisch ziektevrij referentieweefsel om de nierstructuur en -functie in nieuwe details te begrijpen, evenals datasets met resultaten van ingeschreven KPMP-deelnemers met CKD of AKI, gedefinieerd met behulp van nierbiopsie en gedetailleerde klinische kenmerken. State-of-the-art algoritmen zullen worden gebruikt om digitale histologie te bekijken en structurele kenmerken in realtime te doorzoeken. De nieratlas wordt toegankelijk via kpmp.org en geeft toegang tot alle verwerkte en ruwe data (na opschoning) gegenereerd door het KPMP. Er zullen toegangspoorten worden opgezet voor algemeen verwachte soorten gebruikers, waaronder clinici, pathologen, wetenschappers en patiënten.

Open source-platform

De KPMP is opgevat als een open-sourceplatform om snel nieuwe gegevens te delen met patiënten, clinici en wetenschappers die de gezondheid en ziekte van de nieren onderzoeken of de menselijke biologie in brede zin onderzoeken. Als zodanig zetten KPMP-onderzoekers zich in om gegevens openbaar beschikbaar te maken zodra deze de interne kwaliteitscontroles doorstaan, te beginnen in het voorjaar van 2020, terwijl de privacy van deelnemers wordt beschermd. Daartoe zijn KPMP-gegevens beschikbaar om te downloaden, toegankelijk via de KPMP-website, kpmp.org. Gegevens die het risico van individuele identificatie met zich meebrengen, vereisen een gegevensgebruiksovereenkomst voor toegang die bepaalt dat er geen pogingen zullen worden ondernomen om deelnemers opnieuw te identificeren. Het KPMP-beleid voor het delen van gegevens, protocollen en procedurehandleidingen zijn ook vrij verkrijgbaar op de onderzoekswebsite.

Om integratie, verspreiding en samenwerking te maximaliseren, heeft de KPMP ontologieën ontwikkeld en gebruikt om alle verzamelde gegevens te classificeren. Ontologieën zijn systemen die symptomen, tekens, aandoeningen en hun relaties classificeren. Het gebruik van gemeenschappelijke ontologieën kan het combineren van gegevens tussen onderzoeken vergemakkelijken.32 De KPMP heeft een leidende rol op zich genomen bij het ontwikkelen en verfijnen van ontologieën voor nierziekten. Zo organiseerde de KPMP in de zomer van 2018 een internationale niergerichte ontologiebijeenkomst in Seattle, WA.

partnerschappen

De KPMP moedigt ook nieuwe partnerschappen aan, waaronder partnerschappen met academische onderzoekers, gezondheidszorgsystemen en de industrie. Dergelijke partnerschappen worden actief gezocht via aankondigingen van financieringsaanvragen (https://kpmp.org/opportunitypool/) en kunnen ook worden geïnitieerd via aanvullende onderzoeksaanvragen om toegang te krijgen tot KPMP-deelnemers of -voorbeelden. Er worden concurrerende reisbeurzen aangeboden om onderzoeksposters te presenteren tijdens vergaderingen van de stuurgroep van KPMP, waarvoor jonge onderzoekers in het bijzonder worden aangemoedigd om zich aan te melden. Bovendien is KPMP ontworpen om te integreren en te synergiseren met andere atlasinspanningen, zoals de HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org) en Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). Het KPMP-beleid voor externe samenwerking en aanvullende studies is beschikbaar op kpmp.org.

Uitdagingen

De eerste uitdagingen van de KPMP omvatten het ontwikkelen van een nieuw protocol dat veilig, ethisch, rigoureus, haalbaar en acceptabel is voor deelnemers. Dit rapport belicht de basisaspecten van dit protocol en verdere rapporten zullen aanvullende details bevatten over patiëntbetrokkenheid, weefselverwerking en pathologie, moleculaire ondervraging en gegevensvisualisatie. Er blijven tal van extra uitdagingen over. Kwaliteitscontrole moet worden gehandhaafd tijdens het verzamelen en analyseren van weefsel en gegevens. Eindige hoeveelheden nierweefsel moeten worden verdeeld over meerdere informatieve technologieën, waaronder veelbelovende nieuwe technologieën die tijdens het onderzoek naar voren komen. Er moeten voldoende deelnemers worden ingeschreven om alle bronnen van variabiliteit aan te pakken, waarvan de reikwijdte nog niet volledig is gedefinieerd. De status van nierweefsel op een momentopname moet verband houden met ziekten die in de loop van de tijd evolueren en met klinische resultaten op de lange termijn. Rijke klinische fenotypegegevens over nierfunctie boven eGFR en albuminurie kunnen nodig zijn om nieuwe ziekteclassificaties te creëren. Gegevens zullen beschikbaar worden gesteld voor openbaar gebruik op een manier die integratie met aanvullende bronnen bevordert, waarbij wordt uitgegaan van gemeenschappelijke metadata en ontologieën die verdere ontwikkeling vereisen.

Visie voor de toekomst

De KPMP is een nieuw initiatief dat tot doel heeft veelvoorkomende nierziekten opnieuw te definiëren en te classificeren door diepe moleculaire fenotypering te combineren met klinische kenmerken, innovatieve digitale pathologie en relevante klinische resultaten. Gegevens die door het KPMP worden gegenereerd, zullen de kennisbasis verbeteren voor een breed scala aan onderzoek binnen en buiten de nefrologie, georganiseerd in een nierweefselatlas en verspreid via een open-sourceplatform. Doelen op korte termijn van dit werk zijn onder meer de ontwikkeling van nieuwe op mechanismen gebaseerde subtypes van nierziekten die veel voorkomen maar heterogeen zijn, en het helpen identificeren en prioriteren van doelen voor interventie. Dergelijke vorderingen zouden klinische proeven ondersteunen, waardoor platformproeven en andere innovatieve methoden voor het testen van nieuwe diagnoses en behandelingen mogelijk worden.33

In het proces probeert de KPMP de diagnose en het begrip van zowel CKD als AKI opnieuw te definiëren. Het zal de rol van nierbiopsie bij de diagnose en behandeling van deze nierziekten uitgebreid beoordelen. Nieuwe methoden van moleculaire analyse, digitale pathologie, beeldvormende technieken en bio-informatica zullen naar verwachting standaard worden voor de diagnose van nierziekte, en er kunnen nieuwe protocollen worden ontwikkeld om de risico's van nierbiopsie te verminderen, de juiste selectie van patiënten te vergemakkelijken en diegenen te identificeren die kan het meeste baat hebben bij de procedure. Deze bijdragen zouden het baten-risicoprofiel van nierbiopsie moeten verbeteren en het gebruik ervan in de klinische praktijk moeten vergroten. Patiënten kunnen zelf de bevoegdheid krijgen om de optie van een nierbiopsie aan te vragen bij hun zorgverleners. Bovendien kunnen biomarkers worden ontwikkeld om nierpathologie nauwkeurig te identificeren. Nierprecisiegeneeskunde biedt talloze mogelijkheden om wetenschap en gezondheid te verbeteren, en de KPMP zal samen met soortgelijke onderzoeksinitiatieven de belangstelling voor nefrologie stimuleren om een ​​nieuwe generatie te verleiden tot innovatie op basis van de KPMP-stichting.

Uiteindelijk is het doel van het KPMP om de gezondheid van patiënten met en risico op nieraandoeningen te verbeteren door diagnose en behandeling op individueel niveau mogelijk te maken. Om dit doel te bereiken, zijn KPMP-onderzoekers van plan de nierprecisiegezondheid te bevorderen door subgroepen van ziekten te classificeren om patiënten te stratificeren op basis van moleculaire ziektemechanismen en kritische cellen en routes te identificeren als doelen voor nieuwe klinische strategieën. Gegevens zullen worden gevisualiseerd en verspreid via een nieuwe nierweefselatlas en openlijk worden gedeeld om nieuwe diagnostische en therapeutische benaderingen voor CKD en AKI te katalyseren.

Referenties

1. Centra voor ziektebestrijding en -preventie. Website van het Surveillancesysteem voor chronische nierziekten. https://nccd.cdc.gov/CKD (geraadpleegd op 26 augustus 2019.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Klinische manifestaties van nierziekte bij Amerikaanse volwassenen met diabetes, 1988–2014. JAMA2016; 316(6): 602-10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Klinische beslissingsondersteuning voor AKI in het ziekenhuis. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654-60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, Groep KAGW. Diagnose, evaluatie en behandeling van acuut nierletsel: een KDIGO-samenvatting (deel 1). Crit Care 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acuut nierletsel en chronische nierziekte als onderling verbonden syndromen. N Engels J Med 2014; 371(1): 58-66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Wereldwijde niergezondheid 2017 en daarna een routekaart voor het dichten van hiaten in zorg, onderzoek en beleid. Lancet 2017; 390 (10105): 1888-917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associaties van nierziektemaatregelen met mortaliteit en nierziekte in het eindstadium bij personen met en zonder diabetes: een meta-analyse. Lancet 2012; 380 (9854): 1662-1673. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. De volgende generatie therapieën voor chronische nierziekte. Natuurrecensies Geneesmiddelenontdekking 2016; 15(8): 568-88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Associatie van trypanolytische ApoL1-varianten met nierziekte bij Afro-Amerikanen. Wetenschap (New York, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Cellulaire pathofysiologie van ischemisch acuut nierletsel. J Clin Invest 2011; 121(11): 4210-21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD (plus) homeostase bij niergezondheid en -ziekte. Natuurbeoordelingen Nefrologie 2020; 16(2): 99-111. [PubMed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Muismodellen van diabetische nefropathie. Actuele opinie in nefrologie en hypertensie 2011; 20(3): 278-84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3e, Alpers CE, Bottinger EP, et al. Muismodellen van diabetische nefropathie. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [PubMed: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, et al. AKI: een weg vooruit. Klinisch tijdschrift van de American Society of Nefrology: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, et al. Diabetische nefropathie: een nationale dialoog. Klinisch tijdschrift van de American Society of Nefrology: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, et al. Verbetering van CKD-therapieën en -zorg: een Nationale Dialoog. Klinisch tijdschrift van de American Society of Nefrology: CJASN 2014; 9(4): 815-7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, et al. Nationale Dialoog Nieronderzoek: klaar om verder te gaan. Klinisch tijdschrift van de American Society of Nefrology: CJASN 2014; 9(10): 1806-1811. [PubMed: 25225184]

18. KDIGO klinische praktijkrichtlijn voor lipidenmanagement bij chronische nierziekte. Nier Int Suppl 2013; 3(3): 259-305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. Het CKD-classificatiesysteem in het tijdperk van precisiegeneeskunde. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, et al. Geneesmiddelen die voldoen aan de moleculaire basis van diabetische nierziekte: overbrugging van moleculair mechanisme naar gepersonaliseerde geneeskunde. Nephrol Dial Transplantatie 2015; 30 suppl 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Een nieuw initiatief voor precisiegeneeskunde. N Engels J Med 2015; 372(9): 793-5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Opmerkingen van de president over precisiegeneeskunde. 1 30, 2015. Beschikbaar op: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (geraadpleegd op 20 november 2019).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Systeembiologieprimer: de basismethoden en -benaderingen. Essays in de biochemie 2018; 62(4): 487-500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Een integratieve systeembiologische benadering voor precisiegeneeskunde bij diabetische nierziekte. Diabetes, obesitas en metabolisme 2018; 20 suppl. 3: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Star RA. Hoe betrokkenheid van de gemeenschap het NIDDK-onderzoek verbetert. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768-70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Urinemicroscopie wordt in verband gebracht met de ernst en verergering van acuut nierletsel bij ziekenhuispatiënten. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Bloedingscomplicaties van inheemse nierbiopsie: een systematische review en meta-analyse. Am J Nier Dis 2012; 60(1): 62-73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, et al. Nierbiopsie-gerelateerde complicaties bij gehospitaliseerde patiënten met acute nierziekte. Klinisch tijdschrift van de American Society of Nefrology: CJASN 2018; 13(11): 1633-1640. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, et al. Systematische review en meta-analyse van inheemse nierbiopsiecomplicaties. CJASN [in druk] 2020.

30. Lake BB, Chen S, Hoshi M, et al. Een single-nucleus RNA-sequencing-pijplijn om de moleculaire anatomie en pathofysiologie van menselijke nieren te ontcijferen. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P, et al. Single-cell transcriptomics identificeert focale segmentale glomerulosclerose remissie endotheliale biomarkers. JCI inzicht 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et al. The Human Phenotype Ontology in 2017. Onderzoek naar nucleïnezuren 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Trial Design Innovations om de therapeutische vooruitgang bij chronische nierziekte te versnellen: overstappen van afzonderlijke onderzoeken naar een doorlopend platform. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com