Regionale leeftijdsgerelateerde atrofie na screening op preklinische ziekte van Alzheimer

Contactpersoon: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

Abstract:

Hersenatrofie treedt op bij veroudering, zelfs zonder dementie, maar het is onduidelijk in hoeverre dit te wijten is aan niet-gedetecteerde preklinischeAlzheimerziekte. Hier onderzoeken we een cross-sectioneel cohort (leeftijden 18-88) dat vrij is van de verstorende invloed van preklinischeAlzheimerziekte, zoals bepaald door amyloïde PET-scans en drie jaar klinische evaluatie na beeldvorming. We bepalen de regionale sterkte van leeftijdsgerelateerde atrofie met behulp van lineaire modellering van hersenvolumes en corticale diktes met de leeftijd. Leeftijdsgerelateerde atrofie werd in bijna alle regio's gezien, met de grootste effecten in de temporale kwab en subcorticale regio's. Bij het modelleren van leeftijd met de geschatte afgeleide van afgevlakte verouderingscurven, ontdekten we dat de temporale lob lineair afnam met de leeftijd, subcorticale regio's sneller afnamen op latere leeftijd en frontale regio's langzamer afnamen op latere leeftijd dan op middelbare leeftijd. Dit van leeftijd afgeleide patroon was verschillend van de lineaire maat voor leeftijdsgerelateerde atrofie en was significant geassocieerd met een maat voor myeline. Atrofie verschilde niet aantoonbaar van een preklinisch cohort voor de ziekte van Alzheimer wanneer leeftijdscategorieën werden gematcht.

Trefwoorden: normale veroudering, volumetrisch, preklinischAlzheimerziekte, Magnetische Resonantie Beeldvorming (MRI)

Klik hier voor meer informatie over Cistanche voor de ziekte van Alzheimer

1. Inleiding

Ouderen vormen een steeds groter deel van onze samenleving, waardoor onderzoek naar hersenveroudering belangrijk is voor de volksgezondheid. Cerebrale atrofie geassocieerd met veroudering is met name een punt van zorg vanwege de associatie met cognitieve achteruitgang, onafhankelijk van bekende neurodegeneratieve ziekten (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Eerdere studies hebben regionale variabiliteit en niet-lineaire veranderingen in deze atrofie aangetoond die optreden met de leeftijd. Over het algemeen laten deze onderzoeken de sterkste atrofie zien in frontale en temporale regio's en een patroon van versnelde atrofie in temporale regio's (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). De hypothese is dat deze niet-lineaire regionale patronen gedeeltelijk te wijten kunnen zijn aan een toename van de cerebrale myelinisatie in het midden van het leven, waardoor een verminderde dichtheid van grijze stof ontstaat (Irwin et al., 2018). Myeline kan echter ook fungeren als een proxy voor andere regionale eigenschappen van de hersenen, zoals intracorticale circuitcomplexiteit en aerobe glycolyseniveaus (Glasser et al., 2014).

Maatregelen van leeftijdsgerelateerde atrofie worden gecompliceerd door overvloedige verstorende factoren die inherent zijn aan onderzoeken naar veroudering. Een belangrijke factor is hart- en vaatziekten, waarbij atrofie correleert met hyperintensiteiten van de witte stof (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), hoge bloeddruk (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) en diabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Sommige onderzoeken wijzen op geslachts- of geslachtsverschillen in leeftijdsgerelateerde atrofie, met grotere atrofie bij mannen voor bepaalde regio's (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Bovendien is apolipoproteïne E ε4 (APOE4) - de grootste genetische risicofactor voor de sporadische ziekte van Alzheimer (AD) - ook in verband gebracht met hogere percentages atrofie, zelfs bij onaangetast (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al., 2019; Erten-Lyons et al. al., 2013; Irwin et al., 2018; Kelly et al., 2018; Mishra et al., 2018; Raz et al., 2010; Smith et al., 2012). Een eerdere studie heeft aangetoond dat dit effect van APOE4 verband houdt met toenemende amyloïdespiegels, indicatief voor het preklinische stadium vanAlzheimerziekte(Mishra et al., 2018).

Preklinische AD wordt gekenmerkt door de afwezigheid van cognitieve symptomen en de aanwezigheid van parenchymale afzettingen van amyloïde-peptide, een van de kenmerken van AD. Ondanks de associatie met atrofie (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), kan preklinische AD alleen worden gedetecteerd op individuele basis met behulp van maatregelen van amyloïde. Als zodanig blijft het vaak onopgemerkt in studies van vergrijzende bevolkingsgroepen en kan het de resultaten verontreinigen. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat het screenen van deelnemers met preklinische AD de variabiliteit en leeftijdsgerelateerde achteruitgang in neuropsychologische tests (Hassenstab et al., 2016) en functionele connectiviteitsmaatregelen in rusttoestand vermindert (Brier et al., 2014). Het is echter onduidelijk of deze verwarring zich uitstrekt tot maatregelen van atrofie

Eerdere studies hebben de impact van onopgemerkteAlzheimerpathologie (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), met behulp van een maat voor amyloïde pathologie of longitudinale tracking om ervoor te zorgen dat er geen cognitieve stoornis ontstaat. De steekproefomvang was echter klein in deze onderzoeken en screening gebruikte longitudinale tracking of amyloïde metingen afzonderlijk. In deze studie gebruiken we cognitief normale deelnemers uit longitudinaleAlzheimerziektestudies, waardoor we een groot cohort kunnen screenen op preklinischeAlzheimerziektemet behulp van zowel amyloïde PET als longitudinaal volgen van cognitie bij dezelfde personen. Met behulp van dit gescreende cohort meten we leeftijdsgerelateerde volumetrische veranderingen in de hersenen die onafhankelijk van preklinische optredenAlzheimerziekte.

2. Methoden:

2.1. Deelnemers

De n=383 deelnemers aan het Normal Aging Cohort kwamen uit twee open source-databases: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019) en het Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). De n=115 deelnemers aan het preklinische AD Cohort waren allemaal van OASIS. Alle procedures in deze retrospectieve studie waren HIPAA-compatibel en goedgekeurd door de Washington University Institutional Review Board; geïnformeerde toestemming werd verkregen voor alle deelnemers.

Zowel de normale veroudering als de preklinischeAlzheimerziekteCohorten omvatten alleen deelnemers die werden beoordeeld als "cognitief normaal" of "geen dementie" in hun klinische beoordeling en die binnen 1 jaar na Magnetic Resonance Imaging een wereldwijde Clinical Dementia Rating (CDROM) (Morris, 1993) van 0 hadden (MRI). Het Normal Aging Cohort, dat eerder is beschreven (Koenig et al., 2020), omvatte alleen deelnemers die minimaal 3 jaar na MRI CDR 0 bleven. Deelnemers ouder dan 45 jaar werden alleen opgenomen als ze binnen 1 jaar na hun MRI bovendien een negatieve amyloïde PET-scan hadden (gedefinieerd in paragraaf 2.4). De longitudinale CDR en negatieve amyloïde PET-scan beperkten de mogelijkheid dat de deelnemers aan het Normal Aging Cohort zich in het preklinische stadium van de ziekte van Alzheimer bevonden. Het preklinische AD-cohort verschilde van het normale verouderingscohort doordat het een positieve amyloïde PET-scan vereiste en geen longitudinale CDR-beoordeling.

Terwijl het Normal Aging Cohort deelnemers omvatte van DIAN, een onderzoek naar de autosomaal dominante ziekte van Alzheimer veroorzaakt door zeldzame mutaties, werden alleen niet-mutatiedragers (controlegroep) opgenomen. DIAN werd gebruikt vanwege de gelijkenis met onderzoeken in de OASIS-database en omdat DIAN amyloïde PET-gegevens beschikbaar heeft in de leeftijdscategorie 45-60. In vergelijking met OASIS-deelnemers in het overlappende leeftijdsbereik (leeftijd 42-59), waren er geen verschillen in volumetrische gegevens na meerdere vergelijkingen (paragraaf 2.6 en aanvullende tabel S1). Zowel OASIS als DIAN bevatten zelfgerapporteerd ras en geslacht. We gebruiken de term 'geslacht' en niet 'geslacht' om overeen te komen met de terminologie van de gebruikte vragenlijst, maar deelnemers kregen alleen 'Man' en 'Vrouw' aangeboden als opties, en seks werd niet apart beoordeeld.

2.2. Klinische beoordeling

Ervaren clinici, geblindeerd voor de amyloïde status, evalueerden elke deelnemer op de mogelijkheid van een klinische diagnose van dementie, en alleen degenen die cognitief normaal werden geacht, werden in deze studie opgenomen. Hun eerder geschetste beoordeling (Morris et al., 2006), integreerde de resultaten van een semi-gestructureerd interview met de deelnemer en een deskundige collaterale bron, een grondig neurologisch onderzoek en metingen van het cognitief functioneren aan het bed (inclusief Mini-Mental State Exam (MMSE) (Folstein et al., 1975) onder andere).

2.3. MR-beeldvorming

De MR-beeldvormingsparameters voor OASIS zijn bij benadering vanwege de verscheidenheid aan onderzoeken die zijn opgenomen. De scannersterkte was voornamelijk 3T (n=19 waren 1,5T) binnen OASIS, terwijl DIAN 3T was. OASIS T1- gewogen afbeeldingen (MPRAGE) hadden voornamelijk 2 sets parameters. De eerste gebruikte TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, een kantelhoek van 8 graden en een ruimtelijke resolutie van 1 × 1 × 1. De tweede gebruikte TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0,9 s, een kantelhoek van 9 graden en een ruimtelijke resolutie van 1 × 1 × 1 of 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1-scans hadden TR=2,3 s, TE=2,95 ms, TI=0},9 s, een kantelhoek van 9 graden en een ruimtelijke resolutie van 1 × 1 × 1,2 mm3.

Volumetrische T{{0}}gewogen beelden ondergingen regionale weefselsegmentatie met FreeSurfer (versie 5.0 of 5.1 voor 1.5T-scans en versie 5.3 voor 3T-scans) (Fischl, 2012). Regionale volumes (corticaal en subcorticaal) werden aangepast voor hoofdomvang met een regressiebenadering met behulp van intracraniaal volume (Buckner et al., 2004). Linker- en rechterhemisferische gegevens werden gecombineerd door het optellen van volumes en het middelen van corticale diktes.

2.4. PET-beeldvorming

[11C]-Pittsburgh-verbinding B werd gebruikt als de amyloïde-tracer voor Indiase deelnemers, met een dosering ∼ van 15 mCi, en gegevens werden 40-70minuten na injectie verzameld. Binnen OASIS werden 287 deelnemers afgebeeld met behulp van [11C]-Pittsburgh verbinding B, met een dosering ∼ van 13 mCi en gegevens verzameld 30-60 minuten na injectie. De overige 75 deelnemers werden in beeld gebracht met Florbetapir ([18F]-AV45), met een dosering ∼ van 10 mCi, en gegevens werden 50-70 minuten na injectie verzameld.

PET-beelden werden verwerkt met een interne pijplijn met behulp van FreeSurfer-afgeleide regio's (Su, 2014/2021) en een cerebellaire cortex-referentieregio. Signaalspillover werd aangepakt met gedeeltelijke volumecorrectie, met name met een regionale spreidingsfunctie (geometrische transfermatrix) techniek op basis van de scannerpuntspreidingsfunctie en de relatieve afstand tussen regio's (Su et al., 2013, 2015). De gemiddelde corticale Standard Uptake Value Ratio met toegepaste regionale spreidingsfunctie (SUVR rsf) werd gedefinieerd als de gemiddelde SUVR rsf van de precuneus, prefrontale cortex, gyrus rectus en laterale temporale regio's (Su et al., 2019).

Een negatieve amyloïde PET-scan werd gedefinieerd als een gemiddelde corticale SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w myeline-kaarten

Deze studie gebruikt een ruimtelijke kaart van de verhouding tussen T1w/T2w-beeldintensiteiten in een cohort van 1071 gezonde jonge volwassenen (leeftijd 22- 37, gemiddeld 29) van het Human Connectome Project (Glasser et al., 2014, 2016a,b ; Glasser en Van Essen, 2011). De oorspronkelijke kaart werd gemiddeld binnen elke regio van de Desikan-Killiany-atlas die door FreeSurfer werd gebruikt om vergelijking mogelijk te maken. Eerder werk heeft aangetoond dat deze verhouding correleert met het cerebrale corticale myelinegehalte als gevolg van verschillen in lipiden, vrij en myelinegebonden water en ijzergehalte (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistieken

We hebben eerst onderzocht of geslacht, MMSE, APOE4, ras en opleiding lineaire modellen van elk regionaal volume (na normalisatie voor intracraniaal volume) en elke corticale dikte in het normale verouderingscohort beïnvloedden. Een afzonderlijk lineair model werd uitgevoerd voor elke factor en regionale volume- of diktekoppeling, met een BonferroniHolm, gecorrigeerde p < 0.05="" als="" significant="" beschouwd.="" bonferroni-holm,="" dat="" de="" significantiedrempel="" geleidelijk="" aanpast,="" werd="" afzonderlijk="" gedaan="" voor="" elk="" van="" de="" vijf="" factoren="" en="" voor="" de="" 101="" onderzochte="" hersengebieden.="" ras="" in="" deze="" studie="" was="" zelfgerapporteerd="" en="" gebinariseerd="" naar="" blanken="" en="" niet-blanke="" vanwege="" het="" relatief="" kleine="" percentage="" niet-blanke="" deelnemers.="" omdat="" er="" voor="" geen="" van="" deze="" factoren="" significante="" correlaties="" werden="" waargenomen,="" hebben="" we="" deze="" covariaten="" niet="" opgenomen="" in="" de="" overige="">

Vervolgens hebben we elk regionaal volume en elke dikte op leeftijd gemodelleerd. We gebruikten de resulterende gestandaardiseerde coëfficiënten (gewichten) om de sterkte en directionaliteit van leeftijdsgerelateerde atrofie in verschillende regio's te vergelijken. Vervolgens hebben we niet-lineaire veranderingen behandeld die optreden met de leeftijd met behulp van de geschatte afgeleide van normale verouderingscurven. Normale verouderingscurven werden bepaald door de gegevens van het Normal Aging Cohort voor elk FreeSurfer-gebied af te vlakken met een lokaal gewogen spreidingsdiagram vloeiendere regressie, wat resulteerde in een niet-lineaire schatting van leeftijdsgerelateerde atrofie. Door leeftijd te correleren met de geschatte afgeleide op elke leeftijd, schatten we het patroon van leeftijdsgerelateerde atrofie over de hele levensduur. We tonen voorbeelden van deze normale verouderingscurves en hun geschatte afgeleiden in Fig. 1. Aangezien dit transversale gegevens zijn, is de geschatte afgeleide de verandering in het afgevlakte gemiddelde van de regio naar leeftijd, niet het traject van een individuele deelnemer in de tijd. Net als bij de vorige analyse hebben we opnieuw elke set p-waarden gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen over de 101 regio's met behulp van Bonferroni-Holm.

Fig. 1. Voorbeeldregio's in het normale verouderingscohort. Fig. 2 toont regionale kaarten van de gestandaardiseerde gewichten van de lineaire modellen die worden gebruikt om leeftijdsgerelateerde atrofie te beoordelen. Fig. 2A geeft het algemene leeftijdseffect weer, ontleend aan een directe vergelijking van de leeftijden van de deelnemers en het regionale volume/de dikte (blauwe lijn in Fig. 1A-D). Een donkerder paars duidt op meer atrofie met de leeftijd, terwijl geel duidt op een gebrek aan atrofie. Fig. 2B toont het patroon van atrofie met de leeftijd, ontleend aan de associatie van het leeftijdsderivaat met de leeftijd (blauwe lijn in Fig. 1E-F). Blauw in Fig. 2B geeft regio's aan waarvan de mate van atrofie minder ernstig wordt naarmate de leeftijd toeneemt, terwijl rood regio's aangeeft waarvan de atrofie op latere leeftijd versnelt. Om de kleurenschema's te behouden, worden de laterale ventrikels weergegeven met een omgekeerd teken.

De 34 bètawaarden voor elk van de vier resulterende corticale kaarten (van lineaire modellen van corticale volumes of diktes; zoals voorspeld door leeftijd of de leeftijdsafgeleide) waren gecorreleerd met de hierboven beschreven myelinekaart. Omdat dit een ruimtelijke correlatie is, werd de rangcorrelatie van Spearman gebruikt. Om de consistentie te behouden, werden deze p-waarden ook gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen tussen de 4 paringen met behulp van Bonferroni-Holm.

Ten slotte hebben we lineaire modellen gebruikt om de impact van amyloïde op regionale volumes en diktes te beoordelen. Het preklinische AD-cohort (amyloïde-positief) en de deelnemers boven de 60 jaar in het normale verouderingscohort werden gecombineerd en voor elke regio werd een lineair model uitgevoerd met behulp van leeftijd, amyloïde-positiviteit en hun interactie. Dit proces werd ook herhaald door amyloïde positiviteit te vervangen door een continue hoeveelheid amyloïde (Centiloid). Elke set p-waarden werd gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen in de 101 regio's met behulp van Bonferroni-Holm.

3. Resultaten

3.1. demografie

Demografische gegevens voor zowel cohorten als de subset van het normale verouderingscohort boven de 60 jaar worden vermeld in tabel 1. Zoals verwacht had het normale verouderingscohort een lagere frequentie van APOE4-allelen en lagere amyloïdeniveaus dan het preklinische AD-cohort. Geen enkele regio in het Normal Ageing Cohort vertoonde significante associaties met APOE4-status, MMSE of jaren van opleiding, en enkele regio's vertoonden significante associaties met geslacht of ras na correctie voor meerdere vergelijkingen (aanvullende tabel S1). Als zodanig corrigeerden de latere analyses niet voor deze factoren.

Significante verschillen naar geslacht werden waargenomen in intracraniaal volume ( {{0}}.601, gecorrigeerd p < 0.001),="" spoelvormig="" volume(="0.200," gecorrigeerd="" gecorrigeerd="" p="" {="" {6}}.008),="" frontaal="" poolvolume="" (="0.182,p=0.03)," lateraal="" occipitaal="" volume="" (="0.178," p="0.04" ),="" amygdala-volume="" (="0.230," gecorrigeerde="" p="">< 0.001)="" en="" lateraalventrikelvolume="" (="-0.197," p="0.01)." significante="" verschillen="" per="" ras="" waren="" in="" cuneus="" volume="" (="0.186," p="0.03)," inferieur="" temporaal="" volume="" (="0.182," p="0.04)," lateraal="" occipitaal="" volume="" (="0.198," p="0.01)," midden="" temporeel="" volume="" (="0.220," p="0.001)," en="" optisch="" chiasma="" volume="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." in="" deze="" modellen="" duidt="" een="" positief="" gewicht="" op="" grotere="" volumes="" of="" diktes="" bij="" respectievelijk="" mannen="" of="">

3.2. Regionale variatie in de sterkte van leeftijdsgerelateerde atrofie

Bijna alle regio's vertoonden een significante associatie tussen atrofie en leeftijd in het normale verouderingscohort (aanvullende tabel S2). De enige niet-significante regionale metingen waren de dikte van de caudale anterior cingulate, entorhinaal volume, temporaal poolvolume, corpus callosum posterieur volume, intracraniaal volume, totaal subcorticale grijze stofvolume en vijfde ventrikel (cavum septum pallidum) volume. Hoewel volumetrische metingen van de overige regio's significant geassocieerd waren met leeftijd, varieerde de sterkte van die relatie. De sterkste leeftijdseffecten werden gezien in de temporale kwab en subcorticale regio's (Fig. 2A). Van de regio's en composieten die niet zijn afgebeeld in Fig. 2A, vertoonden samenvattende maatregelen zoals het totale cortexvolume en het totale grijze stofvolume ook enkele van de sterkste leeftijdseffecten (aanvullende tabel S2).

Fig. 2. Regionale kaarten van leeftijdsgerelateerde atrofie. Fig. 2 toont regionale kaarten van de gestandaardiseerde gewichten van de lineaire modellen die worden gebruikt om leeftijdsgerelateerde atrofie te beoordelen. Fig. 2A geeft het algehele leeftijdseffect weer, ontleend aan een directe vergelijking van de leeftijden en het regionale volume en/of de dikte van de deelnemers (blauwe lijn in Fig. 1A-D). Een donkerder paars duidt op meer atrofie met de leeftijd, terwijl geel duidt op een gebrek aan atrofie. Fig. 2B toont het patroon van atrofie met de leeftijd, ontleend aan de associatie van het leeftijdsderivaat met de leeftijd (blauwe lijn in Fig. 1E-F). Blauw in Fig. 2B geeft regio's aan waarvan de mate van atrofie minder ernstig wordt naarmate de leeftijd toeneemt, terwijl rood regio's aangeeft waarvan de atrofie op latere leeftijd versnelt. Om de kleurenschema's te behouden, worden de laterale ventrikels weergegeven met een omgekeerd teken. (Voor interpretatie van de verwijzingen naar kleur in deze figuurlegenda wordt de lezer verwezen naar de webversie van dit artikel.)

3.3. Regionale variatie in niet-lineaire patronen van leeftijdsgerelateerde atrofie

In de vorige sectie werden gestandaardiseerde gewichten uit lineaire modellen gebruikt om de sterkte van de relatie tussen leeftijd en regionale volumetrie te vergelijken. Bepaalde regio's daalden lineair. Veel regio's vertoonden niet-lineaire patronen, waarbij atrofie op oudere leeftijd leek te versnellen of te vertragen. We hebben het niet-lineaire patroon van elke regio beoordeeld door onze gegevens glad te strijken om normale verouderingscurven te creëren en vervolgens de afgeleide van die curve op elke leeftijd te schatten. Fig. 1 toont voorbeelden van deze normale verouderingscurven en de bijbehorende geschatte afgeleiden.

De leeftijdsafgeleide van bijna alle regio's vertoonde een significante associatie met leeftijd (aanvullende tabel S2). De regio's die niet-significante correlaties van leeftijd vertoonden, waren banken van de superieure temporale sulcusdikte, spoelvormige dikte en pars opercularis-volume. Niet-significantie duidt in dit geval op geen verband, dwz de mate van atrofie veranderde niet lineair over de leeftijdscategorie, wat wijst op lineaire achteruitgang of geen atrofie met de leeftijd. De sterkte van de associatie tussen leeftijd en de leeftijdsafgeleide, opnieuw weergegeven met behulp van gewichten, wordt ruimtelijk weergegeven in figuur 2B en lijkt te verschillen van het leeftijdsassociatiepatroon in figuur 2A. Van de regio's die de meeste leeftijdsgerelateerde atrofie vertoonden, vertoonde de temporale cortex een algemene lineaire afname met de leeftijd, terwijl atrofie in subcorticale regio's lijkt te versnellen met de leeftijd. Daarentegen lijken frontale regio's een hogere mate van atrofie te vertonen op middelbare leeftijd dan op latere leeftijd. Van de regio's die niet zijn afgebeeld in Fig. 2B, viel het corpus callosum op als een regio die stabiel is op jongere leeftijd en die snel atrofeert op oudere leeftijd.

3.4. Relatie tussen T1w/T2w-myelinegehalte en helling van leeftijdsgerelateerde atrofie

Om te kwantificeren of de ruimtelijke patronen die we in Fig. 2 hebben waargenomen, verband houden met myelineniveaus, hebben we elke set van 34 corticale bèta-gewichten in Fig. 2 gecorreleerd met een gemiddelde T1w / T2w-myelinekaart. Deze myelinekaart werd gegenereerd op een afzonderlijk cohort van gezonde jonge volwassenen (leeftijd 22- 37, gemiddelde 29) en werd en wordt weergegeven in Fig. 3. Het regionale patroon van de sterkte van leeftijdsgerelateerde atrofie was niet significant geassocieerd met de regionale kaart van myeline (rho=-0.060, gecorrigeerd p=0.74 voor corticale volumes; rho=-0.348, gecorrigeerd p=0. 09 voor corticale diktes). Het regionale patroon van de geschatte afgeleide s was echter significant geassocieerd met de regionale kaart van myeline (rho=-0.640, gecorrigeerd p <0.001 voor="" volume;="" rho="-0.546," gecorrigeerd="" p="" {{23="" }}.003="" voor="" dikte).="" de="" directionaliteit="" van="" de="" correlatie="" is="" zodanig="" dat="" regio's="" met="" een="" hoger="" myelinegehalte="" meer="" kans="" hebben="" om="" het="" patroon="" te="" volgen="" dat="" wordt="" getoond="" in="" fig.="" 1c,="" met="" atrofie="" die="" op="" latere="" leeftijd="" versnelt.="" omgekeerd="" hadden="" lagere="" myeline-regio's="" meer="" kans="" om="" het="" patroon="" in="" fig.="" 1d="" te="" vertonen:="" atrofie="" het="" grootst="" op="" middelbare="" leeftijd="" en="" taps="" toelopend="" op="" oudere="" leeftijd.="" hoewel="" dit="" resultaat="" het="" onderscheid="" tussen="" de="" twee="" patronen="" benadrukt,="" suggereert="" de="" matige="" correlatie="" dat="" er="" ook="" andere="" factoren="" een="" rol="">

3.5. Atrofie in preklinische AD versus normale veroudering

De impact van amyloïde werd beoordeeld aan de hand van personen ouder dan 60 in het Normal Aging Cohort (amyloïde-negatief) en het preklinische AD-cohort (amyloïde-positief). Lineaire modellen gebruikten leeftijd, amyloïde en leeftijd-amyloïde om regionale volumes of diktes te voorspellen. Er werden geen significante effecten van amyloïde of amyloïde-leeftijd gevonden na rekening te houden met leeftijd en correctie voor meerdere vergelijkingen (aanvullende tabel S3, met voorbeelden in Fig. 4).

Fig. 4. Voorbeeldregio's voor cohort voor normaal ouder worden versus preklinisch AD-cohort. Fig. 4 toont de overlap van het normale verouderingscohort (amyloïde negatief, zwart) en het preklinische cohort (amyloïde positief, rood), wat onze niet-significante bevindingen voor amyloïde en leeftijd-amyloïde aangeeft. (Voor interpretatie van de verwijzingen naar kleur in deze figuurlegenda wordt de lezer verwezen naar de webversie van dit artikel.)

4. Discussie

In dit artikel rapporteren we regionale variatie in leeftijdsgerelateerde atrofie, met verschillende ruimtelijke patronen voor de effectgrootte van leeftijdsgerelateerde atrofie en in het niet-lineaire patroon dat gedurende de hele levensduur wordt waargenomen. Temporele regio's vertoonden de grootste associatie met leeftijd, terwijl frontale en cingulate gebieden een vertraging van atrofie vertoonden met de leeftijd (dwz hogere atrofie op middelbare leeftijd dan op latere leeftijd). Deze verminderde mate van atrofie op latere leeftijd stond in contrast met de meeste regio's die een versnelde atrofie op latere leeftijd vertoonden. Dit patroon van niet-lineariteit was ruimtelijk gerelateerd aan myelineniveaus bepaald door de T1w/T2w-intensiteitsverhouding. Aangezien deze verhouding werd bepaald in een afzonderlijk cohort van gezonde volwassenen, suggereert dit dat het waargenomen patroon het eindresultaat is van een fundamentele organisatorische eigenschap van de hersenen. Het gebrek aan correlatie tussen myeline en de directe associatie met leeftijd ondersteunt verder dat de twee waargenomen patronen uniek zijn. De richting van de myeline- en leeftijdsafgeleide correlatie suggereert dat regio's die op middelbare leeftijd typisch een hoger myelinegehalte hebben, kwetsbaarder zijn voor versnelde atrofie op latere leeftijd. Hoewel de causaliteit niet duidelijk is, kan dit gedeeltelijk te wijten zijn aan de grotere kwetsbaarheid van myeliniserende cellen voor oxidatieve stress (Nasrabady et al., 2018). Er werden geen verschillen gedetecteerd tussen ons normale verouderingscohort en ons preklinische AD-cohort, hoewel een grotere steekproef subtiele verschillen kan onthullen.

Beperkingen van deze studie zijn onder meer het cross-sectionele ontwerp, het gebrek aan diversiteit bij onze deelnemers en ons onvermogen om te controleren op vasculaire invloeden op structurele hersenmetingen in deze analyses. Er is aangetoond dat groepsgemiddelden in volumetrische veroudering evenredig zijn in cross-sectionele en longitudinale ontwerpen (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Door echter slechts naar één tijdstip per deelnemer te kijken, konden we mogelijke subtypes van verouderingspatronen bij individuen niet beoordelen. Ons Normal Ageing Cohort, verzameld uit verschillende onderzoeken naar veroudering en de ziekte van Alzheimer, is overwegend hoogopgeleid en blank. Een meer representatief cohort kan een grotere leeftijdsgebonden atrofie vertonen als gevolg van de associatie van sociale ongelijkheden met chronische gezondheidsproblemen en andere sociale determinanten van gezondheid. Als zodanig kan onze studie dichter bij een maatstaf voor 'gezond ouder worden' zijn dan de 'normale veroudering' van een gemiddeld individu in onze sociale ervaringen.

Hoewel ons cohort misschien niet representatief is voor de bredere populatie, verkleint het wel de kans dat sommige niet-gemeten factoren onze metingen van veroudering in de war brengen. Vaatziekte is zo'n ongemeten factor die veel voorkomt in de populatie die in deze studie wordt vertegenwoordigd en die waarschijnlijk onze resultaten beïnvloedt. Verschillen in bloeddruk, zelfs bij niet-hypertensieve personen, zijn gecorreleerd met volumetrische verschillen (Lockhart & De Carli, 2014). Bovendien kunnen regionale volumetrische gegevens worden beïnvloed door andere niet-AD neurodegeneratieve pathologische processen die minder vaak voorkomen en moeilijker te detecteren zijn (bijv. argyrofiele graanziekte, primaire verouderingsgerelateerde tauopathie, hippocampale sclerose van veroudering, limbisch overheersende verouderingsgerelateerde TDP{{ 6}} encefalopathie, neuropathologische verandering, verouderingsgerelateerde tau-astrogliopathie, frontotemporale kwabdegeneratie, Lewy-lichaamsziekte). Voor onze gedetecteerde pathologie, amyloïde, zijn we beperkt omdat we onze preklinische AD-deelnemers niet longitudinaal hebben gevolgd. We zouden verwachten dat sommige, maar niet al deze deelnemers in de nabije toekomst AD zullen ontwikkelen, en deze twee subgroepen zouden waarschijnlijk verschillende snelheden en patronen van atrofie hebben. Een laatste beperking is dat de FreeSurfer-regio's die in dit onderzoek werden gebruikt, relatief grove regio's waren die waren gedefinieerd op basis van gyrale en sulcale oriëntatiepunten die aanzienlijke structurele en functionele heterogeniteit bevatten. Dit beperkt de neurobiologische interpreteerbaarheid van regionale effecten in vergelijking met corticale gebieden op basis van meerdere modaliteiten (Glasser, Coalson, et al., 2016) of meer homogene functionele regio's (Gordon et al., 2016).

Ondanks deze beperkingen geven onze resultaten aan dat leeftijdsgerelateerde atrofie een regionaal heterogeen proces is, waarbij de ernst van atrofie en het levensduurpatroon van atrofie onafhankelijk van regio tot regio variëren. We toonden ook aan dat leeftijdsgerelateerde atrofie niet significant geassocieerd is met amyloïde positiviteit in de afwezigheid van cognitieve symptomen. Dit suggereert dat volumetrische studies bij oudere volwassenen geen amyloïde PET-scans hoeven op te nemen om te screenen op pre-klinische AD of hun deelnemers longitudinaal op dementie te volgen als ze in plaats daarvan dezelfde rigoureuze dementiescreening gebruiken die we bij baseline gebruikten (integratie van een uitgebreide geschiedenis met een vertrouwde collaterale bron en neurologisch onderzoek). Eerdere vergelijkbare onderzoeken hadden kleinere steekproefomvang en waren niet in staat om zowel longitudinale cognitie als amyloïde niveaus te screenen, waardoor onze negatieve bevindingen nieuw gewicht kregen. Toekomstige studies zouden de associatie die we zagen tussen myelineniveaus en levensduurpatroon van atrofie verder moeten onderzoeken, evenals de mogelijke invloed van niet-AD neurodegeneratieve pathologieën.

5. Conclusies

De hoeveelheid atrofie die optreedt met de leeftijd en het patroon van achteruitgang gedurende de levensduur vertonen twee unieke ruimtelijke patronen, waarbij alleen het tweede patroon wordt geassocieerd met regionale myelinisatie. In het algemeen wezen deze patronen op de grootste atrofie in de temporale kwab en subcorticale regio's, met lineaire patronen van afname in temporale kwabregio's, versnellende afname in subcorticale regio's en vertragende afnames in frontale regio's. Ondanks metingen van amyloïde PET en longitudinale CDR, vertoonden ons verouderingscohort en preklinische Alzheimer-cohort geen meetbare verschillen in atrofie.

Openbaarmakingsverklaring

Auteurs verklaren dat de gegevens in het manuscript dat wordt ingediend niet eerder zijn gepubliceerd, niet elders zijn ingediend en niet elders zullen worden ingediend terwijl ze in behandeling zijn bij Neurobiology of Aging.

Uit: 'Regionale leeftijdsgebonden atrofie na screening op preklinische ziekte van Alzheimer' doorLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiologie van veroudering 109 (2022) 43-51