Nierbeschermend effect van sacubitril/valsartan bij patiënten met hartfalen

Hui-Ling Hsieh et al

Sacubitril/valsartan is een gecombineerde neprilysineremmer/angiotensine II-receptorblokker die is ontwikkeld voor de behandeling van hartfalen (HF). Niettemin, het isnierbeschermend effect bleef een punt van discussie. Deze retrospectieve cohortstudie onderzocht denierbeschermend effect van sacubitril/valsartan bij HF-patiënten. HF-patiënten op sacubitril/valsartan of valsartan gedurende > 30 dagen werden gematcht voor geslacht, leeftijd, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), en linkerventrikelejectiefractie (LVEF) om te worden opgenomen in de analyse. De follow-up periode was 18 maanden. De resultaten omvatten einde eGFR,nierfunctieafname gedefinieerd als een 20 procent reductie van eGFR, mortaliteit en HF-gerelateerde ziekenhuisopname. Elke groep had 137 patiënten na matching. De gemiddelde leeftijd was 72,7 jaar en 65,7 procent was man. De gemiddelde eGFR was 70,9 ml/min/1,73 m2 en de LVEF was 54,0 procent bij baseline. Over het algemeen was de eGFR van de sacubitril/valsartan-groepen aan het eind significant hoger dan die van de valsartan-groep (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Hartfalen (HF) treft maar liefst 26 miljoen patiënten wereldwijd en is een belangrijk mondiaal gezondheidsprobleem geworden1,2. In de VS zal de prevalentie van HF naar verwachting toenemen van 2,42 procent in 2012 tot 2,97 procent in 2030, wat resulteert in jaarlijkse kosten van 69,8 miljard US dollar3. In een rapport uitgebracht door National Health Insurance of Taiwan, waren in 2014 meer dan 22,000 mensen van de totale 2,3 miljoen inwoners van Taiwan opgenomen in het ziekenhuis vanwege HF4. Deze rapporten suggereren een enorme HF-gerelateerde medische last. Een andere studie uitgevoerd in de VS toonde aan dat na de diagnose van HF 83,1 procent van de patiënten minstens één keer in het ziekenhuis was opgenomen. In dit rapport was met name slechts 16,5 procent van de ziekenhuisopnames te wijten aan HF, en 61,9 procent was niet-cardiovasculaire ziekenhuisopname, wat een belangrijke rol laat zien van niet-cardiale comorbiditeiten bij HF-patiënten5.

Click to Cistanche tubulosa poeder voor nieren

Bij patiënten met HF is de aanwezigheid vanchronische nierziekte(CKD) bleek ziekenhuisopname door alle oorzaken te voorspellen, wat een interactie suggereert tussen de disfunctie van deze twee vitale organen . De conceptie van het cardiorenaal syndroom (CRS) was in 2008 voorgesteld en omvat 5 typen die zijn geclassificeerd door verschillende pathofysiologie. Van alle typen omvat type 2 CRS chronisch HF dat progressie van CKD veroorzaakt, wat voldoet aan het scenario van een groot deel van de patiënten met gecombineerd HF en CKD9. In het afgelopen decennium zijn de classificatie, pathofysiologie, diagnose en behandelingsstrategieën van CRS beter erkend. Momenteel was de steunpilaar van de behandeling van CRS de blokkade van de renine-angiotensine-aldosteron-as, die gebaseerd was opnieruitkomsten van een groot aantal onderzoeken10. Behandeling die specifiek gericht is op HF-gerelateerde CKD blijft echter tot op heden afwezig.

Sacubitril/valsartan is een gecombineerde neprilysineremmer/angiotensine II-receptorblokker (ARB), die de gunstige effecten van natriuretische peptiden verlengt en de nadelige effecten van accumulatie van angiotensine II blokkeert11-14. Recent toonden klinische studies aan dat sacubitril/valsartan superieur was aan angiotensine-converting enzyme inhibitor (ACEI) in het verbeteren van de uitkomsten van HF patiënten met verminderde ejectiefractie (HFrEF) (PARADIGM-HF trial)15 en het verlagen van N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege acuut gedecompenseerd HF16. Door de aandacht, in de PARADIGM-HF-studie, vertoonde de sacubitril/valsartan-groep significant minder gevallen vannierachteruitgang van de functie, wat impliceert dat remming van neprilysine eennierbeschermend effect15. Desalniettemin werd in de PARADIGM-HF-studie de controlegroep behandeld met ACEI en denieruitkomsten tussen de twee groepen kunnen vertekend zijn door het differentiële effect van ARB en ACEI. Bovendien vertoonde een gelijkaardig ontworpen studie die HF-patiënten rekruteerde met een mediane geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van 58 ml/min/1,73 m2 onbeduidende verschillen innierresultaten, die stelt dat reeds bestaandenierbijzondere waardevermindering kan deniereffect van sacubitril/valsartan17. Als zodanig, om deniereffecten van remming van neprilysine, moet een onderzoek worden opgezet om het verschil tussen sacubitril/valsartan en valsartan te vergelijken met stratificatie op basis van de aanwezigheid van een reeds bestaande nierfunctiestoornis.

In deze studie veronderstelden we dat sacubitril/valsartan een extranierbeschermend effect vergeleken met valsartan bij patiënten met subgroepen met een specifiek bereik vannierfunctie. Daartoe hebben we een retrospectieve, longitudinale cohortstudie uitgevoerd om HF-patiënten op ofwel sacubitril/valsartan ofwel valsartan in te schrijven. De renale uitkomsten zullen worden geanalyseerd in subgroepen gestratificeerd op baseline eGFR om patiënten te identificeren die gevoelig zijn voor het nierbeschermende effect van neprilysine-remming.

Contactpersoon: ali.ma@wecistanche.com

materialen en methodes

Studie ontwerp en onderwerpen.

Deze studie werd uitgevoerd in Wanfang Hospital, Taipei Medical University tussen 1 januari 2016 en 31 oktober 2018. Patiënten van de polikliniek die aan de volgende 3 criteria voldeden, werden opgenomen in de matchingsprocedure: (1) Diagnose van HF gemaakt door de behandelend cardioloog zoals gedocumenteerd in medische dossiers; (2) Leeftijd van meer dan of gelijk aan 20 jaar oud; (3) Gebruik van sacubitril/valsartan of valsartan gedurende meer dan 30 dagen tijdens de onderzoeksperiode. De diagnose van HF was gebaseerd op de Focused Update van 2019 van de Richtlijnen van de Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of HF. HF wordt vermoed bij patiënten met een van de volgende bevindingen: (1) typische symptomen of tekenen van HF (bijv. vermoeidheid, kortademigheid, perifeer oedeem) (2) longoedeem of cardiomegalie aangetoond door thoraxfotobestand (3) T-inversie of ST-depressie getoond door elektrocardiogram. De verdachte patiënt met HF onderging vervolgens een test van plasma NT-proBNP. Plasma NT-proBNP van minder dan of gelijk aan 300 pg/ml sluit de diagnose van HF uit. Patiënten met de diagnose HF kregen vervolgens echocardiografie voor het meten van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF)18. De beslissingen over het gebruik van sacubitril/valsartan waren naar goeddunken van behandelend artsen op basis van de individuele vereisten voor behandeling van HF, ongeacht de criteria voor vergoeding door de verzekering. In aanmerking komende patiënten ondergingen gegevensverzameling die nodig was voor de matchingsprocedure, waaronder geslacht, leeftijd, baseline-eGFR en LVEF gemeten met echocardiografie. Deze matching procedure was gericht op het vinden van twee groepen sacubitril/valsartan en valsartan gebruikers met vergelijkbare ernst van HF en nierfunctie bij baseline. Patiënten met ontbrekende waarden, eindstadiumnierziekte (ESRD) bij aanvang, en matching-falen werden uitgesloten. De definitieve gegevensverzameling werd vervolgens uitgevoerd bij patiënten die een succesvol matchingproces hadden ondergaan gedurende een periode van 18-maanden sinds de start van sacubitril/valsartan of valsartan om de voorspellers en resultaten te beoordelen. Andere medicijnen dan sacubitril/valsartan en valsartan waren niet onder controle. Deze studie werd goedgekeurd door de ethische commissie en de Institutional Review Board van de Taipei Medical University (N202005099) en er werd afstand gedaan van de geïnformeerde toestemming. De huidige studie werd ook uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki van 1975, zoals herzien in 2000.

Definities van de covariaten en uitkomsten.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/ml en echocardiografische LVEF < 40="" procent="" werden="" gedefinieerd="" als="" hfref;="" patiënten="" met="" typische="" symptomen="" of="" tekenen="" van="" hf,="" echocardiografische="" lvef="" groter="" dan="" of="" gelijk="" aan="" 40="" procent,="" en="" belangrijke="" echocardiografische="" veranderingen="" van="" hf="" werden="" gedefinieerd="" als="" hf="" met="" behouden="" ejectiefractie="" (hfpef)19.="" beide="" typen="" werden="" in="" de="" huidige="" studie="" als="" geschikt="" hf="">

Andere comorbiditeiten, waaronder diabetes mellitus (DM), hypertensie en atriale fibrillatie (AFib) werden gedefinieerd volgens de diagnose gedocumenteerd in medische dossiers. Met name werd zowel paroxysmale als persistente AFib in de huidige studie evenzeer als AFib beschouwd. Patiënten die het matchingsproces voltooiden, werden gevolgd voor serumcreatinineniveau, eGFR en LVEF na 3, 6, 12 en 18 maanden. In de huidige studie werd de echocardiografische LVEF gemeten door behandelende cardiologen en werd de eGFR berekend met de vergelijking die werd voorgesteld door de ChronicNierZiekte-epidemiologische samenwerking in 200920.

Het eindpunt van de follow-up omvatte stopzetting van sacubitril/valsartan of valsartan en overlijden door welke oorzaak dan ook. Patiënten die eindpunten bereikten vóór 18 maanden follow-up, werden gecensureerd in statistieken met overlevingsanalyses. De primaire uitkomst van de huidige studie was:nierfunctievermindering, gedefinieerd als een vermindering van eGFR groter dan of gelijk aan 20 procent op enig moment tijdens de follow-upperiode. Met name, elkenierfunctievermindering die binnen 3 maanden verdween, werd gedefinieerd als acuutnierletsel en werd niet meegeteld als uitkomstgebeurtenis. De secundaire uitkomsten omvatten verschillen in eGFR, LVEF, hemoglobine en serumkaliumspiegels tussen de twee groepen, overlijden door cardiovasculaire oorzaken, overlijden door welke oorzaak dan ook, en HF-gerelateerde ziekenhuisopname. De doodsoorzaak en ziekenhuisopname was gebaseerd op de diagnose van medische dossiers van het geïndexeerde ontslagoverzicht.

Statistische analyse.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 gaf een normale verdeling aan. Categorische variabelen werden gepresenteerd als frequentie en percentage. Statistische analyses van categorische variabelen werden uitgevoerd met behulp van de chikwadraattoets.

De variabelen met herhaalde metingen, waaronder eGFR, LVEF, hemoglobine en serumkaliumspiegels gemeten na 3, 6, 12 en 18 maanden, werden geanalyseerd met behulp van gegeneraliseerde schattingsvergelijking (GEE)21,22. In een analyse waarbij GEE betrokken was, werden ontbrekende gegevens beheerd door de standaardinstelling van statistische software. Met name ontbrekende gegevens waren volledig willekeurig en gaven dus geen vertekend beeld van het model23.

Analyse voornierdalingsgebeurtenissen werden uitgevoerd met behulp van het Cox proportionele regressiemodel, waarin de associatie tussen voorspellers en uitkomsten werd uitgedrukt als hazard ratio (HR) met 95 procent betrouwbaarheidsinterval (BI). Analyses voor cardiovasculaire mortaliteit, mortaliteit door alle oorzaken en HF-gerelateerde ziekenhuisopname werden uitgevoerd met behulp van Kaplan-Meier-curves met de log-rank-test. P-waarden<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Om de mogelijkheid van resterende verstorende factoren te beoordelen en de interne validiteit van de niet-gerandomiseerde studie te verbeteren, werd een falsificatieanalyse uitgevoerd24,25. In onze studie hebben we de gebeurtenissen van kanker, longontsteking en fracturen beoordeeld als vervalsingsuitkomsten, die geen biologisch aannemelijk effect hadden op de vermindering van eGFR, overlijden door cardiovasculaire oorzaken, overlijden door welke oorzaak dan ook, en HF-gerelateerde ziekenhuisopname.

Patiënt- en publieksparticipatie.Dit onderzoek is gedaan zonder tussenkomst van de patiënt.

Ethische goedkeuring.Dit manuscript is origineel en komt niet in aanmerking voor publicatie of elders gepubliceerd, in welke vorm of taal dan ook. De gegevens en tekst in dit manuscript worden volledig zonder splitsing gepresenteerd. De resultaten worden duidelijk, eerlijk en zonder fabricage, vervalsing of ongepaste gegevensmanipulatie gepresenteerd.

Resultaten

Basiskenmerken.

Tijdens de onderzoeksperiode werden 227 patiënten die sacubitril/valsartan voorgeschreven kregen en 23.945 patiënten die valsartan kregen voorgeschreven en die aan de inclusiecriteria voldeden, geïncludeerd voor matching. Na uitsluiting van patiënten met ontbrekende waarden die nodig zijn voor matching, bleven 221 patiënten in de sacubitril/valsartan-groep en 14.030 patiënten in de valsartan-groep de matchingsprocedure ondergaan (aanvullende tabel 1). Na matching op geslacht, leeftijd, eGFR en LVEF werden 173 patiënten in elke groep geselecteerd. Na uitsluiting van patiënten met ontbrekende gegevens en ESRD bij baseline, bleven 137 patiënten in elke groep voor follow-up van de uitkomsten (supplementaire figuur 1).

Onder de geïncludeerde patiënten was de gemiddelde leeftijd 72,7 ± 14,9 jaar oud en 65,7 procent was man. De gemiddelde eGFR was 70,9 ± 24,7 ml/min/1,73 m2 en de LVEF was 54,0 ± 15,7 procent bij baseline. De porties DM of hypertensie waren niet significant verschillend tussen de twee groepen. De sacubitril/valsartan-groep had significant meer patiënten met AFib en meer eerdere HF-gerelateerde ziekenhuisopnames. Baseline eGFR en serumcreatinine waren niet significant verschillend tussen de twee groepen (Tabel 1). Wat betreft echocardiografische metingen, had de sacubitril/valsartan-groep een iets hogere linkerventrikel-eind-systolische diameter dan de valsartan-groep. Anders waren LVEF, relatieve wanddikte, linkerventrikelmassa-index samen met andere echocardiografische metingen, samen met de frequentie van klepdefecten niet significant verschillend tussen de twee groepen (Tabel 2). Het gebruik van -blokkers, nitroglycerine, amiodaron, aspirine, clopidogrel, rivaroxaban, febuxostat, statine en ivabradine was significant meer in de sacubitril/valsartan-groep (Tabel 3). Hoewel we LVEF hadden gematcht in een poging om patiënten met vergelijkbare ernst van HF op te nemen, met betrekking tot het verschil in AFib-patiënten, eerdere HF-gerelateerde ziekenhuisopname en medicatieprofiel, kunnen patiënten van de sacubitril/valsartan-groep een hogere ernst van HF hebben vergeleken met patiënten van de valsartan-groep.

Effect van sacubitril/valsartan op eGFR ten opzichte van valsartan.

Aangezien de geïncludeerde patiënten waren gematcht, waren de eGFR-waarden van de twee groepen gelijk bij baseline (70,9 ±24,7 ml/min/1,73 m2). Na 18 maanden follow-up nam de eGFR af tot respectievelijk 69,4 ml/min/1,73 m2 in de sacubitril/valsartan-groep en 63,9 ml/min/1,73 m2 in de valsartan-groep. De afname van eGFR in beide groepen was significant in vergelijking met de respectieve basislijnwaarden (P < 0.01,="" aanvullende="" figuur="" 2).="" het="" verschil="" in="" egfr="" tussen="" de="" twee="" groepen="" werd="" geanalyseerd="" met="" behulp="" van="" gee,="" dat="" significant="" werd="" na="" 18="" maanden,="" wat="" aantoont="" dat="" de="" egfr="" van="" de="" sacubitril/valsartan-groep="" 7,2="" (95="" procent="" bi:="" 2,9-11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" hoger="" was="" dan="" dat="" van="" de="" valsartan-groep="" (p="">< 0,01,="" fig.="" 1a).="" het="" verschil="" in="" lvef-,="" hemoglobine-="" en="" serum="" k-spiegels="" tussen="" de="" twee="" groepen="" was="" niet="" significant="" gedurende="" de="" onderzoeksperiode="" (fig.="">

Het verschil in eGFR werd vervolgens afzonderlijk geanalyseerd in subgroepen met bewaarde en verminderde LVEF. Bij patiënten met een LVEF groter dan of gelijk aan 40 procent nam het verschil in eGFR toe met de tijd, en de eGFR van de sacubitril/valsartan-groep was 8,2 (95 procent BI: 3,8-12,6) ml/min/1,72 m2 hoger dan die van de valsartangroep (P < 0,01,="" fig.="" 2a).="" bij="" patiënten="" met="" een="" lvef="">< 40="" procent="" was="" het="" verschil="" in="" egfr="" niet="" significant="" verschillend="" tussen="" de="" sacubitril/valsartan-groep="" en="" de="" valsartan-groep="" (fig.="" 2b).="" deze="" bevindingen="" suggereerden="" dat="" sacubitril/valsartan="" een="" nierbeschermend="" effect="" vertoonde="" bij="" patiënten="" met="">

Differentieel effect van sacubitril/valsartan op eGFR ten opzichte van valsartan in subgroepen gestratificeerd naar baseline eGFR.

Om de differentiële effecten van sacubitril/valsartan op de eGFR te onderzoeken bij patiënten met verschillende gradaties vannierstoornis, werden patiënten verdeeld in drie subgroepen volgens baseline eGFR: eGFR groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2, eGFR van<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">nierHet beschermende effect van sacubitril/valsartan kan over een langere periode minder zeker zijn.

Effect van sacubitril/valsartan op het risico op achteruitgang van de nierfunctie.

De definitie vannierfunctievermindering was een verlaging van de eGFR groter dan of gelijk aan 20 procent in vergelijking met de uitgangswaarden. In dit deel van de analyse werden alle demografische gegevens, laboratoriumvariabelen en medicijnen geëvalueerd door middel van univariate Cox proportionele regressie, en die met univariate P-waarde<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">nierfunctieverlies. Van alle beschikbare demografische en laboratoriumvariabelen waren leeftijd en hemoglobineniveau voldoende om in het multivariate model te worden opgenomen (aanvullende tabel 2). Van de beschikbare medicijnen komt het gebruik van -blokkers, statines en sacubitril / valsartan (met verwijzing naar het gebruik van valsartan) naar voren dat het belang moet worden opgenomen (aanvullende tabel 3). Omdat het gebruik van -blokkers en statines echter sterk gecorreleerd was aan het gebruik van sacubitril/valsartan (zoals weergegeven in tabel 3), werden deze twee geneesmiddelen niet opgenomen in het multivariate model om multicollineariteit te voorkomen. Het laatste multivariate Cox proportionele regressiemodel omvatte leeftijd, hemoglobinegehalte en sacubitril/valsartan- of valsartangroep. Het toonde aan dat de sacubitril/valsartan-groep een significant verminderd risico had op:nierfunctievermindering vergeleken met de valsartangroep (Tabel 4).

Effect van sacubitril/valsartan op mortaliteit en HF-gerelateerde ziekenhuisopname.

In totaal waren er 21 sterfte door alle oorzaken en 17 cardiovasculaire sterfte aan het einde van het onderzoek. Tijdens de onderzoeksperiode hadden 42 patiënten HF-gerelateerde ziekenhuisopname (Tabel 5). Het risico op cardiovasculaire mortaliteit, mortaliteit door alle oorzaken en HF-gerelateerde ziekenhuisopname waren niet significant verschillend tussen de sacubitril/valsartan-groep en de valsartan-groep (Fig. 4A-C). Zoals eerder vermeld, kunnen patiënten van de sacubitril/valsartan-groep, ondanks het feit dat de twee groepen waren gematcht voor LVEF, met betrekking tot hogere AFib, eerdere HF-gerelateerde ziekenhuisopname en ander medicatieprofiel, een hogere ernst van HF hebben in vergelijking met patiënten van de valsartan-groep. . Als gevolg hiervan, hoewel het risico op mortaliteit niet significant verschilde tussen de twee groepen, impliceerde het resultaat het gunstige effect van sacubitril/valsartan bij HF-patiënten, met betrekking tot de vermindering van mortaliteit en ziekenhuisopname.

Falsificatie analyse.

De analyse van de falsificatieresultaten werd uitgevoerd met behulp van de Kaplan-Meier-curve met de log-rank-test. Alle resultaten van vervalsingen lieten geen verschil zien tussen de sacubitril/valsartan-groep en de valsartan-groep, wat wijst op een lage kans op een bias-effect (supplementaire figuur 3).

Discussie

Samenvattend, de huidige studie omvatte twee groepen HF-patiënten op sacubitril/valsartan of valsartan, die overeenkwamen met geslacht, leeftijd, baseline eGFR en LVEF. Na 18 maanden follow-up hadden sacubitril/valsartan-groepen een significant lagere eGFR-afname, met name in subgroepen met HFpEF of baseline-eGFR groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2. Bovendien had de sacubitril/valsartan-groep mindernierfunctie weigering gebeurtenissen. Al met al suggereerden onze bevindingen een onafhankelijkenierbeschermend effect van neprilysine-remming. Wat betreft het risico op mortaliteit en HF-gerelateerde ziekenhuisopname, was er geen significant verschil tussen de twee groepen, wat kan worden verklaard door het feit dat de meerderheid van de patiënten in deze studie EF had behouden.

In een gerandomiseerde dubbelblinde studie uitgevoerd door de UK HARP-III Collaborative Group, Haynes et al. vergeleek het verschil in eGFR tussen patiënten op sacubitril/valsartan en op irbesartan. Deze studie omvatte CKD-patiënten met weinig gevallen van HF en de baseline eGFR was 20 tot 60 ml/min/1,73 m2. eGFR gemeten na 12 maanden was niet significant verschillend tussen de twee groepen26. Boomfactoren kunnen bijdragen aan negatieve resultaten in dit onderzoek. Ten eerste had ongeveer 40 procent van de patiënten in deze studie een eGFR van < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" die="" minder="" gevoelig="" waren="" voor="">nierbeschermend effect van sacubitril/valsartan zoals aangetoond in ons onderzoek. Integendeel, de meerderheid van de patiënten die deelnamen aan het huidige onderzoek had een eGFR groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2, die gevoeliger waren voor het nierbeschermende effect van sacubitril/valsartan. Ten tweede kan een follow-up van 12 maanden onvoldoende zijn om een ​​significant verschil innierfunctievermindering, aangezien het significante verschil in eGFR optrad na 18 maanden in de huidige studie. Om dezelfde reden lieten vergelijkbare onderzoeken die gedurende kortere perioden werden uitgevoerd, negatieve resultaten op de nieruitkomsten zien16,17. Ten derde had slechts 3-4 procent van de deelnemers aan deze eerdere studie HF. Integendeel, in de huidige studie werden uitsluitend patiënten met HF geïncludeerd (HFpEF, 77,4 procent; HFrEF, 22,6 procent). Dit verschil in HF-status kan bijdragen aan de verschillende nierresultaten tussen de twee onderzoeken. Ook suggereerden de verschillende nierresultaten dat denierbeschermend effect van remming van neprilysine kan beperkt zijn tot patiënten met HF, vooral in die met HFpEF.

Of remming van neprilysine onafhankelijk heeft?nierbeschermend effect was een punt van discussie geweest. In een secundaire analyse van de PARADIGM-HF-studie met 8399 patiënten met een follow-upperiode van 44 maanden, concludeerde de groep van Zile dat de toevoeging van neprilysineremming de nierfunctieverslechtering bij HF-patiënten met DM27 verminderde. Desalniettemin werd de controlegroep van PARADIGM-HF-onderzoeken behandeld met enalapril en denierDe uitkomst van deze studie kan vertekend zijn door het verschil tussen valsartan en enalapril in plaats van door het effect van remming van neprilysine. Het resultaat van de huidige studie, waarin de controlegroep valsartan gebruikte, kan dienen als ondersteunende informatie voor denierbeschermend effect van neprilysine-remming.

De resultaten van de huidige studie toonden geen significant verschil tussen sacubitril/valsartan en valsartan met betrekking tot cardiovasculaire mortaliteit, mortaliteit door alle oorzaken en HF-gerelateerde ziekenhuisopname. Een verklaring voor het resultaat kan zijn dat de sacubitril/valsartan-groep bij baseline een hogere ernst van HF had dan de valsartan-groep in deze studie, zoals eerder vermeld. Een tweede verklaring kan zijn dat onze studie te veel patiënten omvatte met geconserveerde EF. In de PARADIGM-HF-studie die patiënten met HFrEF rekruteerde, verminderde sacubitril/valsartan het risico op overlijden en ziekenhuisopname voor HF15 significant. Desalniettemin verbeterde sacubitril/valsartan in de PARAGON-HF studie waarin patiënten met HFpEF deelnamen niet significant de mortaliteit of ziekenhuisopname door welke oorzaak dan ook28. Volgens de resultaten van deze twee onderzoeken is het gunstige effect van sacubitril/valsartan op HF beperkt tot patiënten met HFrEF. Dit kan ook de financiering van cardiovasculaire mortaliteit, mortaliteit door alle oorzaken en HF-gerelateerde ziekenhuisopname in de huidige studie verklaren.

De huidige studie toonde aan dat sacubitril/valsartannierbescherming specifiek bij patiënten met HFpEF. In de PARAGON-HF-studie, waarin het effect van sacubitril/valsartan versus valsartan bij patiënten met HFpEF werd onderzocht, was de gemiddelde baseline-eGFR 62-63 ml/min/1,73 m2 en de renale samengestelde uitkomst was het optreden van nierafname Groter dan of gelijk aan tot 50 procent, ontwikkeling van ESRD, overlijden doorniermislukking. In deze proef is het optreden vanniersamengestelde uitkomst was niet significant verschillend tussen de twee groepen. Desalniettemin was de bijwerking van de nieren (verhoogd serumcreatinine groter dan of gelijk aan 2,0 mg/dl) significant minder in de sacubitril/valsartan-groep28. De resultaten van deze studie samen met onze financiering suggereerden dat sacubitril/valsartan een nierbeschermend effect kan hebben bij patiënten met HFpEF.

Een van de beperkingen van de huidige studie was het retrospectieve ontwerp dat ons beperkte om alle HF-gerelateerde factoren te controleren. Hoewel we de patiënten matchten op leeftijd, geslacht, LVEF en eGFR, was de ernst van HF, geclassificeerd door de New York Heart Association Function Class, afwezig. In ons cohort had de sacubitril/valsartan-groep meer patiënten met AFib en eerdere HF-gerelateerde ziekenhuisopnames, wat een hogere ernst van HF impliceerde. Desalniettemin, ondanks hogere HF-ernst in de sacubitril/valsartan-groep, toonde ons resultaat superieurnierresultaten in deze groep, wat suggereert dat hetnierbeschermend effect bij HF-patiënten. Een tweede beperking was dat albuminurie niet was opgenomen in de uitkomstvariabelen vanwege een groot deel van de ontbrekende waarden, wat een belangrijke uitkomst was in de meeste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Deze beperking maakte het ons ook niet mogelijk om CKD-stadia 1 en 2 in deze studie te definiëren. Een derde beperking was het kleine aantal casussen, dat de statistische power beperkte. Een vierde beperking was de enkele etniciteit in deze studie, die de validiteit van het toepassen van ons resultaat op niet-Aziatische patiënten beperkte. Bovendien was echocardiografische meting van E/E' afwezig in onze gegevens, wat onze schatting van diastolische disfunctie beperkte.

Concluderend, deze retrospectieve cohortstudie toonde een nierbeschermend effect van neprilysine-remming bij HF-patiënten, specifiek in subgroepen met HFpEF of baseline eGFR groter dan of gelijk aan 60 mL/min/1.73 m2. De bevindingen van de huidige studie suggereerden dat sacubitril/valsartan een optimale behandeling kan zijn voor HF-patiënten met een eGFR groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1.73 m2. Om de bevindingen van de huidige studie te bevestigen, is een klinische studie uitgevoerd waarbij patiënten worden ingeschreven die vatbaar zijn voor denierin de toekomst een beschermend effect nodig is.

Referenties

1. Ambrosius, APet al.De wereldwijde gezondheids- en economische last van ziekenhuisopnames voor hartfalen: lessen die zijn getrokken uit registers van gehospitaliseerd hartfalen.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Wereldwijde last voor de volksgezondheid door hartfalen.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Statistieken van hartziekten en beroertes - update 2020: een rapport van de American Heart Association.CirculatiAan 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.De Taiwanese hartregistraties: de invloed ervan op de cardiovasculaire patiëntenzorg.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Ziekenhuisopnames na diagnose hartfalen. Een gemeenschapsperspectief.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Vroege en langetermijnuitkomsten van hartfalen bij ouderen, 2001-2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Niet-cardiale comorbiditeit verhoogt vermijdbare ziekenhuisopnames en mortaliteit onder Medicare-begunstigden met chronisch hartfalen.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Heropnames bij patiënten in het Medicare fee-for-service-programma.N. Engl. J. Med. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Cardiorenaal syndroom.J. Am. Coik zal. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Cardiorenaal syndroom: classificatie, pathofysiologie, diagnose en behandelingsstrategieën: een wetenschappelijke verklaring van de American Heart Association.CirculatiAan 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA De familie van de natriuretische peptiden.Leencet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Atriale natriuretische factor: een hormoon dat door het hart wordt geproduceerd.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Vasopeptidaseremmer herstelt de balans van vasoactieve hormonen bij progressieve nefropathie. Nier Int. 66 (5), 1959-1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Zwart, HRet al. Omapatrilat en enalapril bij patiënten met hypertensie: de cardiovasculaire behandeling van omapatrilat versus enalapril (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Angiotensine-neprilysine-remming versus enalapril bij hartfalen.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Angiotensine-neprilysine-remming bij acuut gedecompenseerd hartfalen.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Angiotensine-neprilysine-remming bij hartfalen met behouden ejectiefractie.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.2019 gerichte update van de richtlijnen van de Taiwan Society of cardiology voor de diagnose en behandeling van hartfalen.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Hartfalen met verbeterde ejectiefractie: klinische kenmerken, correlaten van herstel en overleving.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Een nieuwe vergelijking om de glomerulaire filtratiesnelheid te schatten.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen (GEE). InEncyclopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Longitudinale gegevensanalyse voor discrete en continue resultaten.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Analyse van gedeeltelijk waargenomen geclusterde gegevens met behulp van gegeneraliseerde schattingsvergelijkingen en meervoudige imputaties.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Falsifcatietesten van methoden voor instrumentele variabelen voor vergelijkend effectiviteitsonderzoek.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Controle-uitkomsten en blootstellingen voor het verbeteren van de interne validiteit van niet-gerandomiseerde onderzoeken.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Effecten van sacubitril/valsartan versus irbesartan bij patiënten met chronische nierziekte: een gerandomiseerde dubbelblinde studie.CirculatiAan 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.Effect van remming van neprilysine op de nierfunctie bij patiënten met diabetes type 2 en chronisch hartfalen die doeldoses van remmers van het renine-angiotensinesysteem krijgen: een secundaire analyse van de PARADIGM-HF-studie.Leencet Diabetes Endocrineel. 6(7), 547–554 (2018).

28. Salomo, SDet al.Angiotensine-neprilysine-remming bij hartfalen met behouden ejectiefractie.N. Engl. J. Med. 17, 1609–1620 (2019).

Dankbetuigingen

Wij danken de patiënten, hun families en hun artsen voor hun bijdrage aan dit onderzoek.

Bijdragen van auteurs

Alle auteurs hebben de studie geconceptualiseerd en ontworpen; HLH, SCH en CTL hebben het artikel opgesteld; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH en CTL hebben de studie herzien; HLH, CYC en CTL voerden gegevensbeheer uit; HLH, SCH, YCC en CTL voerden de formele analyse uit; Alle auteurs keurden de definitieve versie van het manuscript goed en waren verantwoordelijk voor de integriteit en nauwkeurigheid van het werk.

Financiering

Financiële steun voor dit werk werd verleend door Wan Fang Hospital, Taipei Medical University (109-wf-swf-05); het Ministerie van Wetenschap en Technologie van Taiwan (MOST 108-2633-B-009-001); het Ministerie van Wetenschap en Technologie van Taiwan (MOST 104-2314-B-075-047); het Ministerie van Wetenschap en Technologie van Taiwan (MEEST 106-2314-B-350-001-MY3); de nieuwe bio-engineering en technologische benaderingen om twee grote gezondheidsproblemen in Taiwan op te lossen, gesponsord door het academische excellentieprogramma van het Taiwanese Ministerie van Wetenschap en Technologie (MOST 106-2633-B-009-001); het ministerie van Volksgezondheid en Welzijn (MOHW106-TDU-B-211-113001); en Taipei Veterans General Hospital (V105C-0207, V106C-045). Deze financieringsinstanties hadden geen invloed op het onderzoeksontwerp, de gegevensverzameling of -analyse, de beslissing om het manuscript te publiceren of de voorbereiding van het manuscript.

Concurrerende belangen

De auteurs verklaren geen concurrerende belangen.