Nierbeschermende rollen van liponzuur bij nierziekten

Abstract:De nier is een cruciaal orgaan dat metabolisch afval elimineert en voedzame elementen opnieuw absorbeert. Het neemt ook deel aan de regulering van de bloeddruk, het behoud van de elektrolytenbalans en de homeostase van de pH-waarde van het bloed, evenals aan de erytropoëse en de rijping van vitamine D. Door zo’n zware werklast is de nier een energieverslindend orgaan en wordt hij voortdurend blootgesteld aan endogene en exogene beschadigingen, wat leidt tot de ontwikkeling van:acuut nierletsel(AKI) ofchronische nierziekte(CKD). Niettemin zijn er geen therapeutische behandelingen om AKI of CKD effectief te behandelen. Daarom zijn nieuwe therapeutische benaderingen voor de bestrijding van nierschade dringend nodig. Dit overzichtsartikel bespreekt de rol van -liponzuur (ALA) bij het voorkomen en behandelen van nierziekten. We concentreren ons op verschillende diermodellen van nierschade waarmee de onderliggende nierbeschermende mechanismen van ALA zijn ontrafeld. De behandelde diermodellen omvatten diabetische nefropathie, door sepsis geïnduceerd nierletsel, ischemische nierschade, unilaterale ureterobstructie en nierletsel veroorzaakt door foliumzuur en metalen zoals cisplatine, cadmium en ijzer. We belichten de gemeenschappelijke mechanismen van de nierbeschermende werking van ALA, waaronder het verminderen van oxidatieve schade, het vergroten van de antioxidantcapaciteit, het tegengaan van ontstekingen, het verzachten van nierfibrose en het verminderen van de dood van nefroncellen. Het is door deze mechanismen dat ALA zijn biologische functie vervult: het verlichten van nierbeschadiging en het verbeteren van de nierfunctie. Niettemin wijzen we er ook op dat er meer omvattende, preklinische en klinische onderzoeken nodig zullen zijn om van ALA een beter therapeutisch middel te maken voor de aanpak van nieraandoeningen.

Trefwoorden: liponzuur;acuut nierletsel; chronische nierziekte; diabetische nierziekte; diabetische nefropathie; nefroprotectie

KLIK HIER OM CISTANCHE VOOR CKD-BEHANDELINGEN TE KRIJGEN

1. Inleiding

De nier is een vitaal orgaan dat betrokken is bij het in stand houden van de elektrolytenbalans, de stabiliteit van de pH-waarde van het bloed, de verwijdering van metabolisch afval en de reabsorptie van voedingsstoffen en mineralen [1,2]. De nier is ook betrokken bij erytropoëse, vitamine D-rijping en bloeddrukregulatie [3]. Onder pathofysiologische omstandigheden zoals vasten, langdurige hongersnood en insulineresistentie kan de nier ook glucose regenereren via gluconeogenese met behulp van precursormoleculen zoals glycerol, alanine, pyruvaat en lactaat [4]. Als zodanig heeft de nier altijd een zware werklast en wordt hij dus blootgesteld aan talrijke risicofactoren die nierziekten of -verwondingen kunnen veroorzaken. Er zijn twee soorten nierziekten: chronische nierziekte (CKD) [5] en acuut nierletsel (AKI) [6]. CKD treedt op wanneer de nierfunctie gedurende meer dan drie maanden geleidelijk afneemt als gevolg van schade aan de glomerulaire filtratie en tubulaire verwondingen [7]. Er wordt voorspeld dat chronische nierziekte in 2040 wereldwijd de vijfde belangrijkste doodsoorzaak zal zijn [8]. Aan de andere kant treedt AKI op als er sprake is van een snelle achteruitgang van de nierfunctie gedurende minder dan 3 maanden, en dit wordt aangegeven door acidose, vochtoverbelasting en afwijkingen in de elektrolyten- en hematologische veranderingen [7]. Het is ook bekend dat personen met chronische nierziekte een verhoogd risico op AKI kunnen hebben [8]. Momenteel zijn er geen farmaceutische producten om AKI of CKD te genezen. Hoewel nierdialyse vaak wordt gebruikt om verdere schade aan de nieren te voorkomen en hun functie te behouden, kan niervervanging het laatste redmiddel zijn om de patiënt te laten overleven. Daarom kunnen AKI en CKD, als ze niet onder controle worden gehouden, leiden tot nierfalen, wat de morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk verhoogt [7,9]. Er bestaat dus een onvervulde behoefte in de strijd tegen nierziekten.

Om nierziekten te bestrijden zijn talloze therapeutische benaderingen onderzocht [10–13]. Deze omvatten exogene en endogene verbindingen, dieetmanipulaties, modulatie van metabolische routes, stamcelbenaderingen en celsignaleringsprocessen [10,11,14-21]. In dit overzichtsartikel zullen we ons concentreren op de rol van liponzuur bij het voorkomen en verbeteren van nierbeschadigingen. In het bijzonder zullen we ons concentreren op onderzoeken waarbij diermodellen worden gebruikt om de beschermende effecten van liponzuur op nierbeschadigingen te onderzoeken. Deze diermodellen van nierbeschadiging omvatten diabetische nierziekte of diabetische nefropathie, nierischemie-reperfusieschade, door sepsis geïnduceerde nierbeschadiging, door unilaterale ureterobstructie (UUO) geïnduceerde nierbeschadiging, cisplatine-geïnduceerde nierbeschadiging.geïnduceerde nierbeschadiging, cadmium-geïnduceerde nierbeschadiging, foliumzuurzuur-geïnduceerde nierbeschadiging, Endoor ijzer geïnduceerd acuut nierletsel(Figuur 1).

Figuur 1. Diermodellen van nierschade worden in dit artikel besproken. Deze modellen omvatten zowel acuut nierletsel als chronische nierziekte.

2. Alfa-liponzuur

ALA is een natuurlijk voorkomende dithiolverbinding [22]. Het is een cofactor voor -ketoglutaraatdehydrogenase, aminozuurdehydrogenase met vertakte keten en pyruvaatdehydrogenase [23-25] (Figuur 2). Daarom is ALA een energiemodulator [26,27] (Figuur 3). Bovendien staat ALA, vanwege het vermogen om thiolgroepen uit te wisselen met andere thiolbevattende moleculen, zoals glutathion en cysteïneresiduen van eiwitten, ook bekend als een redoxmodulator [26-28] (Figuur 3). ALA wordt vaak een universele antioxidant genoemd omdat het kan werken als een antioxidant in zowel lipofiele als hydrofiele omgevingen om bijproducten van het oxidatieve metabolisme te verminderen, zoals reactieve zuurstofsoorten (ROS) en reactieve stikstofsoorten (RNS) (Figuur 4) [29 ]. ALA kan ook metalen zoals zink, ijzer en koper cheleren en endogene antioxidanten – zoals glutathion – en exogene vitamine-antioxidanten – zoals vitamine C en E – regenereren met minimale bijwerkingen [30] (Figuur 4). Belangrijker nog is dat ALA ook ontstekingen kan remmen door zich op NF-KB te richten en de afgifte van ontstekingscytokinen te verminderen (Figuur 4). Daarom is aangetoond dat ALA, door vrije zuurstofradicalen op te vangen, de glomerulaire functie zou kunnen verhogen en de nierontsteking zou kunnen verminderen [31]. Studies hebben ook aangetoond dat behandeling met ALA acuut nierletsel kan verminderen door de ureumstikstofwaarde in het serum te verlagen.creatinineniveaus tumornecrosefactor-alfa (TNF-), interleukine-6 (IL-6) en interleukine-1 bèta (IL-1), waardoorafnemend endotheline-1vasoconstrictie, diffusie van neutrofielen en ontsteking in de nieren.

Figuur 2. Liponzuur is een cofactor van het mitochondriale 2-ketozuurdehydrogenasecomplex, waaronder het pyruvaatdehydrogenasecomplex, -ketoglutaraatdehydrogenasecomplex en het vertakte aminozuurdehydrogenasecomplex. De El-subeenheid is 2-ketozuurdecarboxylase, waarbij TPP als cofactor wordt gebruikt; de E2-subeenheid is een dihydrolipoamide-acyltransferase waarbij liponzuur als cofactor wordt gebruikt; de E3-subeenheid is een dihydrolipoamidedehydrogenase, die NAD+ gebruikt als elektronenacceptor voor de oxidatie van de lipoylgroep gekoppeld aan de E2-subeenheid. E3 katalyseert de vorming van de geoxideerde vorm van liponzuur en genereert ondertussen NADH [32-34].

Figuur 3. Liponzuur is betrokken bij de uitwisseling van thiol-disulfide die de redox- en energiestatus van de cel moduleert.

Figuur 4. Biologische werking van liponzuur en de mogelijke mechanismen ervan, waaronder de regeneratie van glutathion, vitamine C en E, het wegvangen van ROS, het cheleren van metaalionen en het ontstekingsremmende vermogen

3. Beschermende rol van liponzuur (ALA) bij nierschade

Nieraandoeningen kunnen worden veroorzaakt door een aantal aandoeningen, zoals diabetes, ischemische reperfusie, medicijntoxiciteit, contrastmiddelen en medicijnen [7]. Als AKI niet onder controle wordt gehouden, kan dit leiden tot nierfalen met een sterftecijfer van 20% [25]. AKI wordt gekenmerkt door een toename van serumcreatinine, oligurie en de aanwezigheid van markers voor nierschade zoals albuminurie, elektrolytafwijkingen als gevolg van tubulaire aandoeningen of structurele schade die wordt waargenomen bij beeldvorming of histologie [9]. Er is aangetoond dat ALA-profylaxe de scores voor niertubuli-letsel, markers voor urineschade, structurele schade aan serumcreatinine verlaagt en de glomerulaire filtratie verhoogt [35]. In de volgende secties zullen we de nefroprotectieve effecten en de onderliggende beschermende mechanismen van ALA bespreken in een verscheidenheid aan diermodellen voor nierbeschadiging, zoals aangegeven in figuur 1.

3.1. Diabetische nefropathie

Diabetische nefropathie (DN), ook bekend als diabetische nierziekte (DKD) [36-38], is een belangrijke oorzaak van chronische nierziekte en nierfalen in het eindstadium bij diabetespatiënten [39-41]. Het is algemeen bekend dat mitochondriale disfunctie bijdraagt ​​aan DKD, en het mitochondrion is een doelwit voor de bestrijding van DKD [42-44]. DN kan worden beschouwd als een microvasculaire complicatie van diabetes mellitus type 1 of type 2 [7,41]. Deze diabetische nierziekte wordt gekenmerkt door een afname van de glomerulaire filtratie, proteïnurie en nierfibrose [7]. Hyperglykemie verhoogt de oxidatieve stress, wat leidt tot de vroege overproductie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) [45] en ontregeling van de metabolische routes van glutathion [7]. Malondialdehyde (MDA) is het eindproduct van lipideperoxidatie en wordt vaak gebruikt als een goede marker voor vrije radicalen en oxidatieve stress [46-49]. Studies hebben aangetoond dat voorbehandeling met ALA het MDA-gehalte verlaagde en de oxidatieve stress in de nieren verlichtte [32,50]. Van lipoamide, een derivaat van ALA, is aangetoond dat het nierfibrose bij diabetes remt door de mitochondriale functie te verbeteren en de expressie van activering van transcriptionele factor retinale X-receptor alfa te reguleren [51]. In een rattenmodel van diabetes geïnduceerd door nicotinamide samen met streptozotocine, is een minder tijdrovende aanpak bij het creëren van knaagdiermodellen van diabetes [52], Dugbartey et al. hebben ook aangetoond dat het nierbeschermende mechanisme van ALA activering van het renale cystathionine-lyase/waterstofsulfidesysteem omvat [53]. Er is ook aangetoond dat ALA een synergetisch effect heeft op het verlagen van de serumspiegels van inflammatoire cytokines en het verbeteren van de nierfunctie bij dieren met diabetes wanneer het gecombineerd wordt met de angiotensine II-receptorremmer valsartan [54]. Figuur 5 toont overtuigend bewijs van histologische kleuring dat ALA sterke beschermende effecten vertoont op diabetische nieren in een diermodel met type 2-diabetes. fase cytoprotectieve eiwitten zoals heem-oxygenase-1 (HO-1) en NAD(P)H-chinondehydrogenase 1 (NQO1) [56–58]. Er moet op worden gewezen dat hoewel ALA nefroprotectief is bij diabetische nierziekten, het pro-oxidante of toxische effecten kan veroorzaken en onder bepaalde pathofysiologische omstandigheden niet als Nrf2-inductor zou kunnen dienen [59-61]. Hoewel men denkt dat ALA insulinesignaleringsroutes activeert om diabetes te bestrijden [28] en is aangetoond dat het door hoge fructose geïnduceerde cardiometabolische stoornissen en nierdisfunctie voorkomt [62], is er ook gerapporteerd dat ALA proteïnurie en oxidatieve stoornissen alleen maar kan verzwakken. stress zonder de progressie van diabetisch nierfalen te vertragen [63].

3.2. Door sepsis geïnduceerd nierletsel

Sepsis is mogelijk een levensbedreigende pathologische aandoening als gevolg van een overheersende ontstekingsreactie op bacteriële infecties [64-66]. Ernstige sepsis kan falen van meerdere organen veroorzaken, waarbij de nier het meest getroffen orgaan is [67,68]. Er wordt geschat dat bijna 50% van de septische patiënten acuut nierletsel zou ontwikkelen, en er zijn geen effectieve behandelingen voor septische AKI [69]. In dit opzicht hebben talloze onderzoekers de beschermende en therapeutische waarden van ALA bij sepsis-geïnduceerde AKI uitgebreid geëvalueerd, gemodelleerd door injectie van lipopolysachariden, hoewel cacal punctie en ligatie (CPL)-geïnduceerde septische AKI af en toe is gebruikt [22,70]. Er is aangetoond dat ALA kan beschermen tegen septische nierbeschadiging door autofagie te versterken [71]. Bovendien kan ALA ook door sepsis geïnduceerde AKI verbeteren door ontstekingen tegen te gaan via remming van de NF-KB-signaleringsroute [72], mitochondriale oxidatieve stress te verzwakken en de type 3 Na+/H+-wisselaar en aquaporine 2-expressie in de nier te behouden [73]. . ALA kan ook de afgifte van tumornecrosefactor, interleukine (IL)-6 en IL-1 in het serum remmen en de expressie van induceerbaar stikstofoxidesynthase [22] in septische AKI onderdrukken. Daarom zou ALA een veelbelovend natuurlijk product kunnen zijn voor de behandeling van septische AKI.

3.3. Renale ischemische reperfusie

Ischemie treedt op als er sprake is van een afname van de bloedperfusie en de bloedtoevoer naar organen wordt verminderd [74]; dit heeft vele oorzaken, zoals trombi, trauma en atherosclerose [75]. Om weefselschade en necrose te voorkomen, wordt ischemie opgelost door reperfusie [75]. Hoewel ischemische reperfusie essentieel is om weefselnecrose te voorkomen, kan het ook ontstekingen en een toename van reactieve zuurstofsoorten en reactieve stikstofsoorten veroorzaken [75-77]. Studies hebben aangetoond dat voorbehandeling van ALA schade aan de nieren, het netvlies, het zenuwstelsel, de lever, de darmen en meer kan verminderen [75]. De onderliggende beschermende mechanismen van ALA bij nierischemie-reperfusieschade kunnen multifactorieel zijn, waaronder het tegengaan van oxidatieve schade [32,75] en downregulatie van kanalen, enzymen en transporters, zoals aquaporines en natriumtransporters, evenals natrium-kalium-ATPase en isovormen van stikstofoxidesynthase [78]. ALA kan ook nierischemie-reperfusieschade beschermen door de infiltratie van neutrofielen te verminderen en de afgifte van ontstekingsmediatoren te remmen [79]. Studies hebben ook aangetoond dat beschadiging van de renale corticale structuur, geïnduceerd door ischemie-reperfusieletsel in de ledematen, kan worden verbeterd door ALA [80] en ALA, en wanneer gecombineerd met de xanthine-oxidaseremmer febuxostat, superieure beschermende effecten vertoont op nierischemie-reperfusieletsel [81]. . ALA kan ook nierdisfunctie en nierbeschadiging voorkomen door de overexpressie van endotheline-1 bij nierischemie-reperfusieschade te onderdrukken [82].

3.4. Unilaterale ureterobstructie (UUO)-geïnduceerd nierletsel

Het unilaterale ureterobstructie (UUO) diermodel voor nierbeschadiging is op grote schaal gebruikt om de mechanismen van nierbeschadiging en de therapeutische waarden van talrijke middelen te onderzoeken [83-87]. Dit model heeft bepaalde voordelen in de zin dat het een niet-uremische normotensieve aandoening is waarbij er geen sprake is van enige duidelijke ontstekings- of toxische beschadiging van de nieren [88]. Bovendien is het UUO-model van nierschade ook een goed model voor het bestuderen van de pathofysiologie van nierfibrose [89-93]. Daarom zou het UUO-model van nierschade de onderliggende pathofysiologie van menselijke obstructieve nierschade nauwkeurig kunnen nabootsen [94,95]. Er is aangetoond dat ALA nierbeschermend werkt tegen door UUO geïnduceerd nierletsel [88]. Wongmekiat et al. hebben ontdekt dat wanneer ALA (60/mg/kg lichaamsgewicht) via ip-injectie aan ratten werd gegeven twee dagen vóór UUO-inductie en gedurende een week na UUO werd voortgezet, UUO-geïnduceerde nierdisfunctie, oxidatieve stress en de productie van stikstofmonoxide en transformerende factor-1 werden sterk verzwakt door de ALA-behandeling [88]. Bovendien is ook aangetoond dat ALA de epitheliale-mesenchymale overgang verbetert in een muismodel van UUO-nierschade [96]. Deze onderzoeken tonen dus aan dat ALA nefroprotectief is tegen door UUO geïnduceerd nierletsel.

3.5. Door cisplatine geïnduceerde nefrotoxiciteit

Cisplatine is een chemotherapiemedicijn dat kanker behandelt door de tumorcellen binnen te dringen, chloride-ionen vrij te geven en gehydrateerd te worden om te verknopen met DNA en DNA-adducten te vormen om de replicatie van tumorcellen te remmen [97,98]. Medicatie met cisplatine heeft echter veel bijwerkingen, zoals ototoxiciteit, neurotoxiciteit, nefrotoxiciteit, misselijkheid en braken [35,97-99]. Nefrotoxiciteit treedt op omdat cisplatine wordt opgenomen door de proximale tubulaire cellen en zich tot vijf keer meer kan concentreren dan cisplatine in het serum [35,97]. Nefrotoxiciteit van cisplatine leidt tot een verminderde creatinineklaring, verhoogde serumcreatininespiegels, verhoogde ureumspiegels, verhoogde urineproductie en verminderde glomerulaire filtratiesnelheid 100,1011. Cisplatine verlaagt ook de antioxidanten glutathion S-transferase, glutathion peroxidase en superoxide dismutase, waardoor een verhoging van ROS en oxidatieve markers zoals MDA afgeleid van lipideperoxidatie ontstaat [35,100,102]. Proximale tubuli in de nieren bevatten grote hoeveelheden mitochondriën (35). Gehydrolyseerd cisplatine creëert een metaboliet met een positieve lading, en deze hoopt zich op in de mitochondriën als gevolg van de negatief geladen moleculen van de mitochondriën, waardoor hoge niveaus van oxidatieve stress ontstaan ​​(35). gebruik endogene antioxidanten zoals liponzuur om ROS te verminderen (351. Studies hebben aangetoond dat ALA niercellen beschermt tegen de toxiciteit van cisplatine (98], structurele proximale tubulaire schade vermindert en de glomerulaire filtratie in de nieren verhoogt (99.103). Ook is aangetoond dat ALA dit doet verlagen de plasmacreatininespiegels en de urineproductie, verhogen de creatinineklaring en de osmolaliteit van de urine, en normaliseren de natriumuitscheiding bij cisplatine-nierschade [101].

3.6. Door foliumzuur geïnduceerde nefrotoxiciteit

Hoge niveaus van foliumzuur kunnen tubulaire schade veroorzaken door het loskomen en verwijden van tubulaire cellen [104], wat leidt tot celdood [105]. Ferroptose is een vorm van celdood veroorzaakt door ijzer- en lipidenperoxidatie die optreedt tijdens door foliumzuur geïnduceerde AKI [106]. Wanneer grote hoeveelheden ijzer in het lichaam aanwezig zijn, worden ROS gegenereerd, waardoor lipideperoxidatie ontstaat, de lipidemembranen worden beschadigd en celdood wordt veroorzaakt [105]. Er is vastgesteld dat de antioxiderende effecten van ALA resulteerden in nierbescherming tegen door foliumzuur veroorzaakte nierbeschadiging [105]. In het onderzoek van Li et al. was er geen significant verschil tussen lage doses en hoge doses ALA, wat erop wijst dat de voordelen van ALA niet dosisafhankelijk zijn [105]. Bovendien zou ALA kunnen werken door te voorkomen dat p53 ferroptose veroorzaakt en door de ijzerexporteurs van ferritine en ferroportine te verhogen, waardoor door foliumzuur geïnduceerde AKI wordt voorkomen [105]. Figuur 6 toont histologisch de visualisatie van ALA-bescherming tegen nierbeschadiging veroorzaakt door foliumzuur [105].

3.7. Door cadmium geïnduceerde nefrotoxiciteit

Cadmium is een natuurlijk voorkomend giftig zwaar metaal dat nefrotoxiciteit veroorzaakt [104,107-109]. Door cadmium geïnduceerde nefrotoxiciteit verhoogt de MDA-niveaus en veroorzaakt schade aan de niermitochondriën en de niercortex [110]. Van cadmium is ook aangetoond dat het de glutathion-antioxidant (GSH), glutathionperoxidase, catalase en superoxide-dismutase (SOD) vermindert [110].

Behandeling met ALA functioneerde als een antioxidant om MDA en apoptose te verminderen en cadmium te cheleren om cadmiumschade aan de nieren te verminderen [111]. ALA verlaagde ook de oxidatieve stress, bevorderde glutathion-gerelateerde endogene enzymen en voorkwam mitochondriale apoptose bij door cadmium geïnduceerde nierbeschadiging [110-112].

3.8. Door ijzer geïnduceerd acuut nierletsel

Er wordt gedacht dat ijzer bijdraagt ​​aan zowel AKI als chronische nierziekte [113-118]. Er is inderdaad waargenomen dat niertubuli worden blootgesteld aan verhoogde ijzerniveaus bij patiënten met een nierziekte, wat waarschijnlijk te wijten is aan een verhoogde filtratie van ijzer en ijzerhoudende eiwitten door het glomerulaire apparaat [114,117,119]. IJzer kan ook diabetische nierziekten verergeren door de oxidatieve stress te verhogen [120,121]. Daarom zijn door ijzer geïnduceerde diermodellen van nierbeschadiging een waardevol hulpmiddel geweest bij het bestuderen van de mechanismen van door ijzer geïnduceerde nierbeschadiging en het testen van de therapeutische effecten van natuurlijke producten of farmaceutische medicijnen [122-125]. In dit opzicht is aangetoond dat ALA nefroprotectief is bij ion-geïnduceerde nierbeschadiging [126,127]. In een ijzerstapelend rattenmodel voor nierbeschadiging bleek ALA antioxiderende effecten te vertonen door oxidatieve schade te verminderen [128]. Er werd ook gevonden dat ALA p38 MAPK-signalering en NADPH-oxidase 4-expressie remt bij door ijzer geïnduceerd nierletsel [127]. Opgemerkt moet worden dat al deze beschermende effecten van ALA bij door ijzer geïnduceerd nierletsel gedeeltelijk te wijten kunnen zijn aan de ijzerchelerende eigenschap [128-131], die de beschikbaarheid van vrij ijzer verlaagt.

Ondersteunende dienst:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop