Herziening van behandelingsopties voor gevorderd niercelcarcinoom: is er nog plaats voor monotherapie met tyrosinekinaseremmers (TKI)

ABSTRACT

Niercelcarcinoom (RCC) bestaat uit een zeer heterogene groep niertumoren die is gebouwd op verschillende genetische en epigenetische mechanismen en moleculaire routes. Daarom varieert de reactie op behandeling aanzienlijk tussen patiënten, wat een extra laag complexiteit toevoegt aan het toch al uitdagende therapeutische besluitvormingsproces. Het afgelopen decennium bracht een ongekende verschuiving teweeg in de medische benadering van gevorderde of gemetastaseerde RCC; in feite hebben op immunotherapie gebaseerde combinaties het therapeutische arsenaal en de klinische resultaten van deze patiënten aanzienlijk veranderd. Internationale richtlijnencommissies hebben deze strategieën snel overgenomen als de nieuwe zorgstandaard. Deze verbeterde werkzaamheid gaat echter ten koste van de verdraagbaarheid, met een voorspelbare negatieve impact op de levenskwaliteit van patiënten. Bovendien hebben subgroep- en post-hocanalyses van de belangrijkste klinische onderzoeken aangetoond dat niet alle patiënten in gelijke mate profiteren van deze innovatieve benaderingen. In deze context kwam een ​​groep experts op het gebied van nierkanker bijeen en bespraken de stand van zaken in het veld, met bijzondere nadruk op de geschiktheid van het gebruik van monotherapie met een anti-angiogenese tyrosinekinaseremmer (TKI) om specifieke subgroepen van patiënten te behandelen met RCC. Dit artikel bespreekt de belangrijkste onderwerpen die relevant werden geacht voor die discussie en stelt het profiel vast van patiënten voor wie TKI-monotherapie een verstandige eerstelijnsoptie blijft door overbehandeling en onnodige blootstelling aan behandelingsgerelateerde toxiciteit te vermijden.

Trefwoorden

Gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC); Immuuncontrolepuntremmer (ICI); Monotherapie; Tyrosinekinaseremmer (TKI).

Klik hier om te weten wat de Cistanche is

INVOERING

Niercelcarcinoom (RCC) is een heterogene groep maligniteiten die verantwoordelijk is voor 2 procent van de wereldwijde kankerdiagnoses en sterfgevallen [1]. Geassocieerd met verschillende risicofactoren die kenmerkend zijn voor zogenaamde moderne samenlevingen, neemt de incidentie van RCC snel toe in de ontwikkelde wereld, en is nu het zevende meest voorkomende neoplasma in deze regio's [1, 2]. Merk op dat RCC het hoogste sterftecijfer heeft onder urologische neoplasmata; terwijl het totale5-jaaroverlevingspercentage 76 procent is, daalt deze waarde dramatisch tot 12 procent bij patiënten met ziekte in stadium IV [1]. Ook heeft ongeveer 30 procent van de nieuw gediagnosticeerde patiënten met RCC een gemetastaseerde ziekte, terwijl 20-50 procent van de patiënten die worden behandeld voor gelokaliseerde ziekte uiteindelijk terugvalt en doorgaat naar het metastatische stadium [1, 3]. Belangrijk is dat adjuvante therapeutische alternatieven nog moeten worden goedgekeurd voor deze setting in Europa.

RCC-incidentie en sterftecijfers lopen sterk uiteen, afhankelijk van het subtype; in feite omvat RCC een groep onafhankelijke histologische entiteiten, die worden gekenmerkt door onderscheidende genetische en epigenetische veranderingen en moleculaire routes, en als zodanig reageren ze op systemische therapie [4, 5]. Het meest voorkomende RCC-subtype is clear cell, dat goed is voor 70-75 procent van alle gevallen. Vanuit genetisch oogpunt wordt dit subtype gekenmerkt door het verlies van de korte arm van chromosoom 3, dat codeert voor het tumoronderdrukkingsgen VHL (von Hippel-Lindau) [4, 6, 7]. De overige RCC-vormen worden over het algemeen gegroepeerd onder een overkoepelende term: de non-clear cell subtypes. Hiervan heeft de papillaire variant de hoogste incidentie, die 15 procent van alle nierkankers omvat [4, 6, 8]. Chromofoob RCC, dat voorkomt in 5-10 procent van alle gevallen, heeft een typisch indolent beloop, hoewel het bijzonder moeilijk te behandelen is als het eenmaal is uitgezaaid [4, 6, 7]. Verzamelkanaalcarcinoom en medullair niercarcinoom vertegenwoordigen minder dan 5 procent van alle RCC-gevallen. Deze zeldzame subtypes zijn vaak agressief en over het algemeen resistent tegen de meeste beschikbare systemische therapieën [6, 7]. Ten slotte heeft ongeveer 5 procent van alle RCC-gevallen sarcomatoïde kenmerken; sarcomatoïde RCC is meestal symptomatisch en zeer agressief, en de uitkomsten zijn meestal slechter dan die van niet-sarcomatoïde gevallen [9, 10].

Zelfs onder het heldere celsubtype is bekend dat gevorderd of gemetastaseerd RCC (mRCC) zeer heterogeen is in termen van klinische progressie en behandelingsresultaten. Om die reden zijn enkele prognostische risicomodellen ontwikkeld, waarvan de twee meest gebruikte het Memorial Sloan Kettering Cancer Center-model (MSKCC) en het International mRCC Database Consortium-model (IMDC) zijn. Het MSKCC-model was gebaseerd op de retrospectieve analyse van 463 patiënten met mRCC behandeld met interferon-a, bij wie de auteurs vijf risicofactoren konden identificeren: lage Karnofsky-prestatiestatus (minder dan 80 procent), hoge serumlactaatdehydrogenase (meer dan 1,5 keer de bovengrens van normaal), laag hemoglobine (onder de ondergrens van normaal), hoog gecorrigeerd serumcalcium (boven 10 mg/dL) en een korte periode tussen de initiële diagnose en het begin van de systemische therapie (minder dan 1 jaar) [11 ]. Patiënten werden vervolgens gestratificeerd in drie categorieën op basis van het aantal aanwezige risicofactoren: degenen zonder risicofactoren werden geclassificeerd als een gunstig risico; die met een of twee risicofactoren werden geclassificeerd als een intermediair risico; en degenen met drie of meer risicofactoren werden geclassificeerd als een slecht risico. Dienovereenkomstig was de mediane totale overleving (OS) respectievelijk 30, 14 en 5 maanden in elk van deze groepen [11]. IMDC werd een paar jaar later ontwikkeld en was gebaseerd op een retrospectieve analyse van 645 patiënten met mRCC die werden behandeld met op tumorvasculatuur gerichte therapie. De IMDC-auteurs behielden vier MSKCC-risicofactoren: lage Karnofsky-prestatiestatus (minder dan 80 procent), hoog gecorrigeerd serumcalcium (boven de bovengrens van normaal), laag hemoglobine (onder de ondergrens van normaal) en een korte periode tussen de initiële diagnose en begin van systemische therapie (minder dan 1 jaar) - en toegevoegd hoge aantallen neutrofielen en bloedplaatjes (boven de bovengrens van normaal) [12]. Na 2 jaar was 75 procent van de patiënten met een gunstig risico nog in leven, evenals 53 procent van de patiënten met een gemiddeld risico en 7 procent van de patiënten met een laag risico [12]. Daarna werden verschillende aanpassingen aan deze modellen gemaakt, ofwel om ze te valideren in een bergingsomgeving [13, 14] of om andere significante factoren op te nemen, zoals de locatie van de metastase [15]. Toch blijft de klassieke versie van deze prognostische modellen, ondanks verschillende erkende beperkingen, algemeen gebruikt, zowel in klinische onderzoeken als tijdens de routinematige klinische praktijk.

Het beheer van geavanceerde of mRCC is de afgelopen 30 jaar ingrijpend veranderd. Aanvankelijk gebaseerd op een niet-specifieke immuunbenadering (hoge dosis interleukine-2 [IL-2] en interferon-a), evolueerde deze strategie om zich te richten op het tumorvasculatuur, intracellulaire oncogene routes en het immuunsysteem signalerende cascade. De nieuwe middelen die aan het therapeutische arsenaal van mRCC zijn toegevoegd, omvatten op vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) gerichte moleculen, remmers van het mechanistische doelwit van rapamycine (mTOR) en nieuwe immuuncontrolepuntremmers (ICI's) [3, 6]. Onlangs hebben internationale richtlijnen een combinatie van twee van deze middelen (ICI/ICI of ICI/VEGF-gericht middel) voorgesteld als de beste strategie om mRCC met heldere cellen te behandelen [16-18]. Ondanks de onmiskenbare voordelen van deze combinatiestrategieën - die in verschillende klinische onderzoeken werden aangetoond - vertegenwoordigen ze echter ook een verhoogde toxiciteit in vergelijking met monotherapie, met een voorspelbare negatieve invloed op de kwaliteit van leven (QoL) van de patiënt, en beperken ze waarschijnlijk de keuze voor vervolgbehandelingen. therapeutische lijnen. Hoewel dit het gevolg kan zijn van de specifieke anti-VEGF-tyrosinekinaseremmer (TKI) die wordt gebruikt (bijv. pazopanib of sunitinib), moet de mogelijke hoge graad van toxiciteit in een gemetastaseerde setting zorgvuldig in overweging worden genomen. Of combinatiebehandeling altijd de meest verstandige optie is om mRCC te behandelen, is echter een vraag die nog moet worden beantwoord. Hoewel de werkzaamheid van elke behandeling een sleutelfactor is in het therapeutische besluitvormingsproces, moet ook het vermijden van overbehandeling en onnodige toxiciteit zorgvuldig worden overwogen. In deze context heeft een groep Portugese experts deelgenomen aan een reeks virtuele bijeenkomsten die tussen februari en april 2021 werden gehouden en die gericht waren op het beoordelen van het klinische bewijs met betrekking tot de eerstelijnsbehandeling van mRCC, evenals het profiel van patiënten voor wie TKI-monotherapie is nog steeds de best beschikbare therapie. De onderwerpen die relevant worden geacht voor deze discussie worden hierna besproken, evenals de belangrijkste conclusies van dit panel van experts. Dit artikel is gebaseerd op eerder uitgevoerde studies en bevat geen nieuwe studies met menselijke deelnemers of dieren uitgevoerd door een van de auteurs.

Kruid Cistanche

HET THERAPEUTISCH LANDSCHAP VAN MRCC

De eerste middelen die werden goedgekeurd voor mRCC-behandeling waren interferon-a en hooggedoseerde IL-2. Ondanks het feit dat ze bij een beperkt aantal patiënten zeer duurzame reacties opwekten, was de werkzaamheid van deze medicijnen aanzienlijk laag (de gerapporteerde responspercentages waren 12 procent voor interferon en 15 procent voor IL-2), en hun toxiciteit was vrij hoog (vooral die van IL-2) [5, 6, 19]. Als zodanig werden ze later vervangen door gerichte benaderingen gericht op het endotheel van het tumorvasculatuur (anti-VEGF-geneesmiddelen) of op de oncogene routes van de tumor (mTOR-remmers). Anti-VEGF-geneesmiddelen omvatten oraal beschikbare TKI's gericht op het circulerende VEGF zelf of zijn receptoren (axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib en tivozanib), evenals een intraveneus toegediend anti-VEGF-antilichaam (bevacizumab gecombineerd met interferon-alfa{{ 13}}a), terwijl mTOR-remmers temsirolimus en everolimus omvatten [6, 19]. Al deze middelen hebben een progressievrije overleving (PFS) laten zien ten opzichte van bestaande alternatieven en zijn elders uitgebreid beoordeeld [20-22].

De laatste tijd is er een hernieuwde belangstelling voor immunotherapie om patiënten met mRCC te behandelen; in tegenstelling tot de aanvankelijke niet-specifieke benadering, richten de meest recente op immunotherapie gebaseerde strategieën zich met succes op bepaalde immuuncontrolepunten die betrokken zijn bij perifere tolerantie. Nivolumab, een anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) antilichaam dat selectief de interactie tussen PD-1 en zijn ligand (PD-L1) blokkeert, was de eerste ICI die in deze setting werd goedgekeurd. Vergeleken met everolimus bij eerder behandelde patiënten bleek nivolumab de OS significant te verlengen (25,0 versus 19,6 maanden; hazard ratio [HR] 0.73; 98,5 procent betrouwbaarheidsinterval (BI) {{ 16}}.57–0.93; p {{20}}.002) en om een ​​hoger objectief responspercentage te verkrijgen (ORR 25 procent versus 5 procent; odds ratio [OR] 5,98 95 procent BI 3,68-9,72; p <0,001) [23].

Ten slotte vond er een grote paradigmaverschuiving plaats in het mRCC-therapeutisch arsenaal toen combinaties van twee middelen werden geïntroduceerd en, in veel gevallen, de TKI-monotherapiestrategie als standaardbehandeling (SOC) vervingen. Een van deze combinaties betreft de gezamenlijke actie van twee ICI's: nivolumab? ipilimumab (een anti-CTL4 [cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4] antilichaam) [24-26]. Toch bestaat het merendeel van deze dubbele behandelingen uit de combinatie van een ICI met een op VEGF gericht middel: avelumab. axitinib [27], atezolizumab? bevacizumab [28], pembrolizumab? lenvatinib [29], pembrolizumab? axitinib [30, 31] en nivolumab? cabozantinib [32]. De grondgedachte achter deze strategie is de gelijktijdige aanval van twee cruciale kenmerken van de RCC-tumor: angiogenese en immunogene regulatie. Door het immuunsysteem te activeren en vasculatuursignalering in de micro-omgeving van de tumor te onderdrukken, zouden deze combinatiestrategieën in theorie de beperkingen van elk afzonderlijk geneesmiddel moeten overwinnen, wat zou leiden tot een duurzame door immunotherapie geïnduceerde respons die wordt ondersteund door een effectieve modulatie van de micro-omgeving van de tumor. 33, 34].

1. Internationale richtlijn Aanbevolen behandelstrategieën

Gezien dit snel evoluerende therapeutische landschap werden internationale richtlijnen aangepast om rekening te houden met de nieuwe behandelingscombinaties. Sommige van deze combinaties zijn veelbelovend, maar worden nog niet aanbevolen omdat ze geen significant OS-signaal hebben aangetoond (bijv. avelumab ? axitinib en axitinib ? atezolizumab). Er zijn echter al andere combinaties beschouwd als de nieuwe SOC in mRCC. In een in september 2021 gepubliceerde update beveelt de European Society for Medical Oncology (ESMO) zelfs het gebruik van pembrolizumab aan. lenvatinib, pembrolizumab? axitinib of cabozantinib? nivolumab als eerstelijnsbehandeling voor alle patiënten met clear cell mRCC, ongeacht hun IMDC-risicogroep (alle aanbevelingen, niveau I, A; ESMO-MCBS v1.1, score 4) [16]. Bij patiënten met een IMDC gunstige risicoprognose zijn sunitinib of pazopanib mogelijke alternatieven voor op PD-1-remmer gebaseerde combinatiebehandeling vanwege een gebrek aan duidelijke superioriteit van op PD-1-remmer gebaseerde combinaties ten opzichte van sunitinib in deze patiënten, en de vergelijkbare effectiviteit van sunitinib en pazopanib in de COMPARZ-studie [35] (niveau I, B) [16].

De combinaties van pembrolizumab? axitinib, cabozantinib? nivolumab en pembrolizumab? lenvatinib wordt ook aanbevolen als voorkeurseerstelijnsbenadering voor alle patiënten met RCC volgens de laatste update van de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (met categorie 1 als bewijsniveau) [18]. Bovendien, nivolumab? ipilimumab wordt ook beschouwd als een voorkeurskeuze voor de behandeling van patiënten met een laag of gemiddeld risico met heldercellig mRCC. Cabozantinib-monotherapie wordt volgens deze organisatie echter ook erkend als voorkeursbehandeling voor patiënten met een laag/gemiddeld risico, met een bewijsniveau van 2A [18].

Ten slotte geeft de update voor 2021 van de richtlijnen van de European Association of Urology (EAU) ook immuungebaseerde combinaties een centrale rol in de mRCC-behandeling met heldere cellen, waarbij pembrolizumab wordt aanbevolen. axitinib, nivolumab? cabozantinib of pembrolizumab? lenvatinib als SOC voor alle patiënten met clear cell mRCC, en de nivolumab? ipilimumab-combinatie bij patiënten met een laag/gemiddeld risico (allen met bewijsniveau 1b) [17]. Net als in de ESMO-richtlijnen wordt TKI-monotherapie gedegradeerd tot een alternatieve optie voor patiënten die geen ICI's kunnen krijgen of verdragen.

Cistanche-poeder

2. Momenteel aanbevolen combinatiebehandelingen: werkzaamheids- en veiligheidsprofiel

In deze sectie bespreken we het belangrijkste bewijs dat tot nu toe beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van combinaties voor de behandeling van mRCC met heldere cellen. We richten ons op nivolumab. ipilimumab, pembrolizumab? axitinib, nivolumab? cabozantinib en pembrolizumab? lenvatinib, die worden aanbevolen door de drie eerder aangehaalde organisaties [16-18], en degenen zijn met de meeste verzamelde bewijzen.

De centrale studie die leidde tot de goedkeuring en daaropvolgende aanbeveling van nivolumab? ipilimumab was CheckMate{{0}} [24–26]. De auteurs van dit klinische fase 3-onderzoek analyseerden de uitkomsten en het veiligheidsprofiel van 1{29}}96 patiënten met niet eerder behandeld heldercellig mRCC, die werden gerandomiseerd om nivolumab 3 mg/kg te krijgen. ipilimumab 1 mg/kg elke 3 weken gedurende vier doses, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg elke 2 weken, of sunitinib 50 mg eenmaal daags in 6-weekcycli (4 weken op, 2 weken af ) [24-26]. De primaire eindpunten van deze studie waren OS, ORR en PFS bij de IMDC-gedefinieerde patiënten met gemiddeld/slecht risico, die ongeveer 77 procent van de intention-to-treat (ITT)-populatie uitmaakten. De meest recente publicatie van gegevens komt overeen met een mediane follow-up van 55 maanden en toont de superioriteit van nivolumab aan. ipilimumab boven sunitinib in de populatie met gemiddeld/slecht risico: in feite was het risico op overlijden voor patiënten in de experimentele arm 35 procent lager dan dat van patiënten in de controlearm (HR {{40}} .65; 95 procent BI 0.54–0.78) [26]. Bovendien was PFS, ondanks een vertraagd voordeel, ook significant langer bij nivolumab. met ipilimumab behandelde patiënten, met 4-jaarkansen van 32,7 procent versus 12,3 procent (HR 0.74; 95 procent BI {{60}}.62–0.88). Ten slotte was de ORR hoger bij patiënten in de experimentele arm (41,9 procent versus 26,8 procent, p < 0,0001), evenals het percentage patiënten dat een volledige respons bereikte (10,4 procent versus 1,4 procent) en de duur van de respons (HR 0,45 procent). 95 procent BI 0,31-0,65) [26].

De pembrolizumab? axitinib-combinatie werd behandeld in de KEYNOTE{{0}}-studie, waaraan 861 niet-behandelde patiënten met clear cell mRCC deelnamen [3{{20}}, 31] . Deze patiënten werden gerandomiseerd om eenmaal per 3 weken pembrolizumab 200 mg te krijgen. axitinib 5 mg tweemaal daags of sunitinib 50 mg eenmaal daags in 6-weekcycli (4 weken op, 2 weken af) [30, 31]. OS en PFS waren de primaire eindpunten en de uitkomsten van beide ondersteunden de superioriteit van de combinatiebehandeling in vergelijking met sunitinib. Met een mediane follow-up van 30,6 maanden was de HR voor OS 0,68 (95 procent BI 0,55–0,85; p=0.0003), terwijl de HR voor PFS 0,71 was (95 procent BI 0,60–0,84; p \ 0,0001) [31]. De ORR in pembrolizumab? met axitinib behandelde patiënten waren significant hoger dan dat bij met sunitinib behandelde patiënten (60 procent versus 40 procent; p=0,0001), evenals het percentage patiënten met volledige respons (9 procent versus 3 procent) en de mediane duur van de respons (23,5 procent). versus 15,9 maanden) [31].

CheckMate{{0}}ER was de klinische fase 3-studie waarin de werkzaamheid en toxiciteit van nivolumab werden onderzocht. cabozantinib-combinatie [32]. In het kort werden 651 patiënten met niet eerder behandeld heldercellig mRCC gerandomiseerd om elke 2 weken 24{22} mg nivolumab te krijgen. cabozantinib 40 mg eenmaal daags of sunitinib 50 mg eenmaal daags in 6-weekcycli (4 weken op, 2 weken af) [32]. Na een mediane follow-up van 18,1 maanden werd het primaire eindpunt (PFS) bereikt, met een mediane PFS van 16,6 maanden bij patiënten in de experimentele arm versus 8,3 maanden in de controlearm (HR 0.51; 95 procent BI 0.41–0.64; p \0.001). Er was ook een significant verschil in OS: het risico op overlijden bij nivolumab? met cabozantinib behandelde patiënten waren 40 procent lager dan die van met sunitinib behandelde patiënten (HR 0,60; 98,89 procent BI, 0,40–0,89; p=0.001). Dienovereenkomstig was de gerapporteerde ORR voor patiënten in de experimentele arm hoger dan die van patiënten in de controle-arm (55,7 procent versus 27,1 procent; p=0,001), evenals het volledige responspercentage (8,0 procent versus 4,6 procent) en de mediane duur respons (20,2 versus 11,5 maanden) [32].

De pembrolizumab? lapatinib-combinatie werd geëvalueerd in de CLEAR-studie van 1069 patiënten met niet eerder behandeld heldercellig mRCC [29]. Patiënten werden gerandomiseerd om lenvatinib 20 mg eenmaal daags te krijgen. pembrolizumab 200 mg elke 3 weken, lenvatinib 18 mg eenmaal daags? everolimus 5 mg eenmaal daags, of sunitinib 50 mg eenmaal daags in 6-weekcycli (4 weken op, 2 weken af) [29]. Na een mediane follow-up van 26,6 maanden was de mediane PFS (primair eindpunt) langer met pembrolizumab. lenvatinib versus sunitinib (23,9 versus 9,2 maanden; HR 0.39; 95 procent BI 0.32–0.49; p \0,001). Pembrolizumab? met lapatinib behandelde patiënten hadden een verbeterde OS ten opzichte van met sunitinib behandelde patiënten, waarbij het risico op overlijden 34 procent lager was met pembrolizumab. lenvatinib (HR 0,66; 95 procent BI 0,49–0,88; p=0.005). Vergeleken met sunitinib, pembrolizumab? lapatinib was geassocieerd met een hogere ORR (71,0 procent versus 36,1 procent), volledige respons (16,1 procent versus 4,2 procent) en mediane responsduur (25,8 versus 14,6 maanden) [29].

Hoewel behandelingscombinaties een onmiskenbaar voordeel opleverden voor veel patiënten met mRCC met heldere cellen, deden ze dit ten koste van verhoogde toxiciteit in vergelijking met therapie met één middel. Hoewel een groter deel van de met sunitinib behandelde CheckMate-214-patiënten last had van graad 3 of 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) (64,1 procent versus 47,9 procent van de patiënten behandeld met nivolumab ? ipilimumab), is het percentage TRAE's leidend tot stopzetting was hoger in de experimentele arm (22,7 procent versus 13,1 procent in de controle-arm) [26]. Wat de KEYNOTE{15}}-studie betreft, was de incidentie van ernstige TRAE's hoger bij patiënten die met de combinatie werden behandeld (28 procent versus 16 procent) [31]. Bovendien stopten respectievelijk 21 procent, 20 procent en 7 procent van de patiënten in de experimentele arm met pembrolizumab, axitinib en beide geneesmiddelen vanwege de aanwezigheid van TRAE's, terwijl dit percentage 12 procent was bij met sunitinib behandelde patiënten [31]. In CheckMate-9ER kwamen graad 3 of hogere TRAE's voor bij 60,6 procent van de nivolumab. met cabozantinib behandelde patiënten en 50,9 procent van de met sunitinib behandelde patiënten [32]. Bovendien was het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen 19,7 procent in de experimentele arm (6,6 procent van de patiënten stopte alleen met nivolumab, 7,5 procent stopte met alleen cabozantinib en 5,6 procent stopte met beide) en 16,9 procent in de controle-arm [32 ]. Ten slotte was in CLEAR de incidentie van graad 3 of hogere TRAE's 71,6 procent met pembrolizumab. lenvatinib en 58,8 procent met sunitinib, en bijwerkingen leidden tot stopzetting van de behandeling bij respectievelijk 37,2 procent en 14,4 procent van de patiënten [29].

Er zijn twee meta-analyses uitgevoerd om de toxiciteit van de combinatiebehandelingen vanuit een mondiaal perspectief te bekijken. Een daarvan, door Quhal et al., omvatte zes fase 3-onderzoeken en 5121 patiënten en overwoog de volgende combinaties: nivolumab? ipilimumab, avelumab? axitinib, pembrolizumab? axitinib, atezolizumab? bevacizumab, nivolumab? cabozantinib en pembrolizumab? lenvatinib [36]. In vergelijking met met sunitinib behandelde patiënten, degenen behandeld met nivolumab? ipilimumab had een significant grotere kans op stopzetting van de behandeling vanwege TRAE's en op hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, pneumonitis, colitis en verhoogde alaninetransaminase (ALT)- en aspartaattransaminase (AST)-spiegels. Evenzo pembrolizumab? Met axitinib behandelde patiënten hadden een significant grotere kans op hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, pneumonitis, colitis, diarree, hand-voetsyndroom en verhoogde ALAT- en ASAT-waarden. Nivolumab? Met cabozantinib behandelde patiënten hadden een significant grotere kans om de behandeling te staken vanwege TRAE's. Evenzo pembrolizumab? Met lapatinib behandelde patiënten hadden een significant grotere kans op stopzetting van de behandeling als gevolg van TRAE's en op hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, pneumonitis, diarree en verhoogde AST-spiegels. Merk op dat, in vergelijking met sunitinib, alle combinaties geassocieerd waren met significant lagere hematologische bijwerkingen (AE's) (namelijk neutropenie, anemie en trombocytopenie) [36].

De tweede meta-analyse, door Rizzo et al., concentreerde zich op de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en beschouwde 3059 patiënten uit vier fase 3-onderzoeken, behandeld met sunitinib of een van de volgende combinaties: pembrolizumab. axitinib, nivolumab? cabozantinib, avelumab? axitinib en pembrolizumab? lenvatinib [37]. In vergelijking met met sunitinib behandelde patiënten, degenen die met pembrolizumab werden behandeld? axitinib of pembrolizumab? lenvatinib had een significant grotere kans op diarree van alle graden, diarree van graad 3-4 en verminderde eetlust van graad 3-4. Bovendien was de kans op diarree van alle graden ook significant hoger bij nivolumab. met cabozantinib behandelde patiënten. De waarschijnlijkheid van graad 3-4 misselijkheid en alle graden verminderde eetlust was groter bij pembrolizumab. lenvatinib; de kans op misselijkheid van alle graden was echter lager met pembrolizumab. axitinib [37].

Cistanche tubulosa

3. Risicostratificatie en de klinische implicaties ervan: patiënten met een gunstige prognose

Behalve nivolumab? ipilimumab zijn de aanbevelingen van de internationale richtlijnen met betrekking tot het gebruik van behandelingscombinaties onafhankelijk van het prognostische risico van de patiënt. Dit komt omdat de primaire werkzaamheidspopulatie van CheckMate-214 beperkt was tot patiënten met een laag/gemiddeld risico, terwijl de primaire werkzaamheidspopulatie van zowel KEYNOTE-426 als CheckMate-9ER patiënten omvatte die waren geclassificeerd in alle risicocategorieën van IMDC. Het voordeel dat wordt aangetoond door patiënten met een gunstig risico wanneer ze worden behandeld met combinatiebehandelingen, lijkt echter kleiner te zijn dan het voordeel dat wordt aangetoond door patiënten in de categorieën met gemiddeld of laag risico, waarbij het soms niet significant is in de vergelijking met met sunitinib behandelde patiënten. Deze trend is consistent voor alle aanbevolen combinaties, zoals blijkt uit een post-hoc gepoolde analyse [38] en zoals hieronder voor elk onderzoek kort wordt beschreven.

In CheckMate{{{{10}}}} had 23 procent van de patiënten toegewezen aan elke arm een ​​gunstig risico (zoals gedefinieerd door het IMDC-prognostische model) [24, 25]. Hoewel uitgesloten van de primaire werkzaamheidsanalyse, werden deze patiënten niettemin opgenomen in de ITT-populatie en werden hun uitkomsten geanalyseerd. Subgroepanalyses onthulden een bijna overlappend patroon van de OS- en PFS-overlevingscurven van beide behandelarmen bij patiënten met een gunstig risico: na 48 maanden leefde 65,1 procent van de patiënten in de nivolumab. ipilimumab-arm versus 68,9 procent in de sunitinib-arm (HR 0,93; 95 procent BI 0,62–1,40) en respectievelijk 25,4 procent versus 31,6 procent hadden geen progressie (HR 1,84; 95 procent BI 1,29–2,62) [26]. De OS- en PFS-uitkomsten van patiënten met een gunstig risico die werden behandeld met sunitinib waren numeriek superieur aan die behandeld met nivolumab. ipilimumab-combinatie. Bovendien was de ORR na 4 jaar significant hoger bij met sunitinib behandelde patiënten (51,6 procent versus 29,6 procent in de experimentele arm, p=0.0005), hoewel de percentages volledige respons en responsduur in het voordeel waren van nivolumab. ipilimumab [26]. Bovendien toonde een post-hocanalyse van de CheckMate{39}}-populatie gestratificeerd naar IMDC-risicofactoren aan dat de ORR bij patiënten zonder risicofactoren lager was met nivolumab. ipilimumab dan met sunitinib (39 procent vs 50 procent) [39]. Bovendien, terwijl de ORR bij met sunitinib behandelde patiënten progressief afneemt naarmate het aantal risicofactoren toeneemt, is de ORR met nivolumab? ipilimumab is ongeveer hetzelfde voor alle patiëntenrisicocategorieën, iets lager voor patiënten in de gunstige risicocategorie (39 procent versus 40-44 procent voor patiënten met 1-6 risicofactoren) [39].

De KEYNOTE{{0}}-populatie omvatte ongeveer 31 procent van de patiënten met een gunstige risicoprognose, zoals gedefinieerd door de IMDC-criteria [30, 31]. Net als bij CheckMate-214 hebben de OS-curven van deze patiënten een overlappend patroon: na 2 jaar was 85,3 procent van de met de combinatie behandelde patiënten nog in leven, wat iets lager was dan de 87,7 procent die werd waargenomen bij met sunitinib behandelde patiënten patiënten (HR 1.06; 95 procent BI 0.60–1.86; p=0.58) [31]. In de vooraf gespecificeerde subgroepanalyse per IMDC-risicocategorie was het OS-voordeel alleen duidelijk in de groep met gemiddeld/slecht risico (HR 0.63; 95 procent BI 0.50–0.81; p \ 0,001) [31]. In de PFS-analyse per IMDC-risicocategorie, voordelen voor PFS met pembrolizumab? axitinib was over het algemeen consistent in alle risicocategorieën, hoewel de resultaten in de gunstige risicocategorie geen statistische significantie bereikten (HR 0,79; 95 procent BI 0,57–1,09; p=0.078). Een post-hoc subgroepanalyse toonde echter aan dat het ORR-voordeel met pembrolizumab? axitinib was consistent in alle IMDC-risicocategorieën [31].

Ongeveer 22 procent van de 651 patiënten die deelnamen aan de CheckMate-9ER had een IMDC-gedefinieerde gunstige prognose [32]. In de vooraf gespecificeerde subgroepanalyse per IMDC-risicocategorie hadden patiënten in de gunstige risicocategorie een borderline significant PFS-voordeel met nivolumab. cabozantinib (HR 0.62; 95 procent BI 0.38–1.01), hoewel de geassocieerde HR hoger was dan die van het intermediaire risico (HR {{16 }}.54; 95 procent BI 0.40–0.72) en slecht risico (HR 0.37; 95 procent BI {{28} }.23–0.58) categorieën. Voor OS was er geen significant voordeel van nivolumab. cabozantinib in het gunstige risico (HR 0.84; 95 procent BI 0.35–1.97) of middelmatig risico (HR 0.70; 95 procent BI 0.46–1.07) categorieën, maar er werd een significant OS-voordeel waargenomen bij patiënten in de categorie met een laag risico (HR 0,37; 95 procent BI 0,21–0,66). Van belang, en zoals gerapporteerd in KEYNOTE-426, is de kans op een hogere ORR met nivolumab? cabozantinib versus sunitinib werd consistent waargenomen bij patiënten met een gunstig risico (OR 25,9; 95 procent BI 9,8–40,2), gemiddeld risico (OR 28,2; 95 procent BI 18,3–37,3) en slecht risico (OR 30,5; 95 procent CI 16.0–43.9) categorieën [32].

In de CLEAR-studie bevond ongeveer 33 procent van de patiënten zich in de gunstige IMDC-prognostische risicogroep [29]. In de vooraf gespecificeerde subgroepanalyse per IMDC-risicocategorie, was het PFS-voordeel met pembrolizumab? lenvatinib werd waargenomen in alle risicocategorieën, hoewel de HR iets hoger was in de subgroep met gunstig risico (HR 0.41; 95 procent BI 0.28–0.62) dan in het middenrisico (HR 0.39; 95 procent BI 0.29–0.52) of slecht risico (HR 0.28; 95 procent CI 0.13–0.60) subgroepen. Net als bij de CheckMate-9ER werd een significant OS-voordeel waargenomen in de subgroep met een laag risico (HR 0.30; 95 procent BI 0.14–{{ 44}}0,64), maar niet in de subgroepen met gunstig risico (HR 1,15; 95 procent BI 00,55–2,40) of intermediair risico (HR 0,72; 95 procent BI 0,50–1,05) [29] .

Cistanche-capsules

4. Niet-clear cell RCC

De medische behandeling van patiënten met RCC met niet-heldere cellen blijft een bijzonder uitdagend probleem. Aangezien deze subtypes zelden worden opgenomen in fase 3-onderzoeken, zijn de gebruikte behandelingsstrategieën vaak een extrapolatie van wat is geëvalueerd en goedgekeurd in de setting van clear cell histologie. De resultaten van patiënten met niet-heldercellig RCC die worden behandeld met de momenteel goedgekeurde systemische therapieën zijn echter beperkt en zijn meestal aanzienlijk slechter dan die van patiënten met heldercellig RCC. Dit feit erkennend, bevelen zowel het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) als de EAU-richtlijnen de opname van patiënten met niet-clear cell RCC in klinische onderzoeken aan wanneer dit passend is [17, 18]. Beide organisaties bevelen echter ook het gebruik van sunitinib aan, gebaseerd op gegevens van drie fase 2-onderzoeken die een tendens naar de superioriteit van deze anti-VEGF TKI in vergelijking met everolimus rapporteerden (de ESPN [40], ASPEN [41] en RECORD -3 [42] proeven). De NCCN-richtlijnen bevelen ook cabozantinib aan [18].

De ESMO-richtlijnen zijn gedetailleerder met betrekking tot het beheer van het niet-clear cell RCC-subtype [43]. Hoewel ze de aanbeveling handhaven om deze patiënten op te nemen in geschikte klinische onderzoeken, is cabozantinib de voorkeursoptie voor eerstelijnsbehandeling voor patiënten met papillaire mRCC zonder aanvullende moleculaire tests (niveau II, B) [43]. De SWOG PAPMET-studie toonde een PFS-voordeel aan voor cabozantinib ten opzichte van sunitinib (9,0 versus 5,6 maanden; HR 0.60; 95 procent BI 0.37–0.97 p=0.02) en hogere ORR (23 procent versus 4 procent) [44]. Alternatieve opties zijn sunitinib (niveau II, B) en pembrolizumab (niveau III, B; gebaseerd op KeyNote-426 [30, 31]) zonder verder moleculair onderzoek, en savolitinib in MET-aangedreven tumoren, indien beschikbaar (niveau III , C; gebaseerd op de SAVOIR-studie [45]) [43]. In het tijdperk van precisie-oncologie wijzen de resultaten zelfs op een SOC in RCC met niet-heldere cellen die in de toekomst zal worden aangepast aan de specifieke histologie binnen deze brede groep tumoren. Bij patiënten met RCC van het papillaire type suggereerde bijvoorbeeld de SWOG PAPMET-studie, zoals hierboven vermeld, een PFS-voordeel met cabozantinib ten opzichte van sunitinib [44], terwijl savolitinib veelbelovende werkzaamheid liet zien in vergelijking met sunitinib in de SAVOIR-studie [45], crizotinib toonde aanhoudende ziekte controle in CREATE [46] en foretinib vertoonden antitumoractiviteit in een fase 2-onderzoek [47]. Deze gegevens suggereren dat behandelingsvoorkeuren voor dit specifieke tumorsubtype in de toekomst kunnen veranderen.

Over combinatietherapie bij patiënten met non-clear cell RCC zijn nog weinig gegevens beschikbaar. De enige proef die specifiek gericht was op RCC met niet-heldere cellen werd gerapporteerd door Gupta et al. [48]. In deze studie, nivolumab? ipilimumab werd gebruikt voor de behandeling van een kleine populatie van 18 patiënten met verschillende histologische subtypen (papillair, chromofoob, niet-geclassificeerd, nieradenocarcinoom, translocatie en medullair). De resultaten waren over het algemeen positief, met een ORR van 33,3 procent, een mediane responsduur van 4,3 maanden, een mediane PFS van 7,1 maanden en een OS van 12-maanden van 64,2 procent [48]. Deze waarden zijn echter numeriek vergelijkbaar met die verkregen met behulp van anti-VEGF-TKI's. Bovendien kan de werkzaamheid van deze combinatie variëren met het specifieke subtype van niet-clear cell RCC. Tachibana et al. onlangs dit aspect benadrukt door het effect van nivolumab te laten zien. ipilimumab bij papillaire RCC was inferieur aan wat werd aangetoond bij patiënten met clear cell RCC, met een lagere ORR (14,2 procent versus 52,1 procent, p=0.06) en een kortere mediane PFS (2,4 versus 28,1 maanden, p {{ 26}}.014) [49]. Bovendien, Tykodi et al. presenteerde onlangs de uitkomsten met nivolumab. behandeling met ipilimumab in een patiëntenpopulatie met niet eerder behandeld niet-heldercellig mRCC [50]. Hoewel gebaseerd op een kleine steekproef (n=52), waren deze resultaten nogal veelbelovend, met een mediane PFS van 3,7 maanden en een mediane OS van 21,2 maanden [50].

Voor alle andere combinaties verhindert de schaarste aan gegevens aanbevelingen in de niet-clear cell RCC-instelling. Daarom kan het overwegen van een aanpak met antiVEGF-TKI-monotherapie, zoals het er nu uitziet, niet-inferieure voordelen opleveren met minder toxiciteit dan een op ICI gebaseerde combinatie.

REFERENTIES

1. Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, et al. Epidemiologie van niercelcarcinoom. Wereld J Oncol. 2020;11(3):79–87.

2. Capitanio U, Bensalah K, Bex A, et al. Epidemiologie van niercelcarcinoom. Euro Urol. 2019;75(1):74-84.

3. Barata PC, Rini BI. Behandeling van niercelcarcinoom: huidige status en toekomstige richtingen. CA Kanker J Clin. 2017;67(6):507–24.

4. Linehan WM, Ricketts CJ. De kankergenoomatlas van niercelcarcinoom: bevindingen en klinische implicaties. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539-52.

5. Choueiri TK, Motzer RJ. Systemische therapie voor gemetastaseerd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2017;376(4):354-66.

6. Jonasch E, Gao J, Rathmell WK. Niercelcarcinoom. BMJ. 2014;349:g4797.

7. Zoumpourlis P, Genovese G, Tannir NM, Msaouel P. Systemische therapieën voor de behandeling van niercelcarcinoom met niet-heldere cellen: wat werkt, wat niet en wat de toekomst in petto heeft. Clin Genitourin Kanker. 2021;19(2):103–16.

8. Akhtar M, Al-Bozom IA, Al HT. Papillair niercelcarcinoom (PRCC): een update. Ad Anat Pathol. 2019;26(2):124-32.

9. Lebacle C, Pooli A, Bessede T, Irani J, Pantuck AJ, Drakaki A. Epidemiologie, biologie en behandeling van sarcomatoïde RCC: huidige stand van de techniek. Wereld J Urol. 2019;37(1):115–23.

10. Mouallem NE, Smith SC, Paul AK. Sarcomatoïde niercelcarcinoom: vooruitgang in biologie en behandeling. Urol Oncol. 2018;36(6):265-71.

11. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa als vergelijkende behandeling voor klinische onderzoeken naar nieuwe therapieën tegen gevorderd niercelcarcinoom. J Clin Oncol. 2002;20(1): 289-96.

12. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostische factoren voor algehele overleving bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die worden behandeld met op vasculaire endotheliale groeifactor gerichte middelen: resultaten van een groot onderzoek in meerdere centra. J Clin Oncol. 2009;27(34):5794-9.

13. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Prognostische factoren voor overleving bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom. J Clin Oncol. 2004; 22 (3): 454-63.

14. Ko JJ, Xie W, Kroeger N, et al. Het International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium-model als een prognostisch hulpmiddel bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die eerder zijn behandeld met eerstelijns gerichte therapie: een populatiegebaseerd onderzoek. Lancet Oncol. 2015;16(3):293-300.

15. Massari F, Di Nunno V, Guida A, et al. Toevoeging van primaire metastatische plaats op bot, hersenen en lever aan IMDC-criteria bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom: een validatieonderzoek. Clin Genitourin Kanker. 2021;19(1):32–40.

16. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. Update ESMO Clinical Practice Guideline over het gebruik van immunotherapie bij niercelcarcinoom in een vroeg stadium en in een gevorderd stadium. Ann Oncol. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.annonc.2021.09.014.

17. Ljungberg B, Albiges L, Bedke J, et al. Richtlijnen van de European Association of Urology over niercelcarcinoom, update 2021. 2021. https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/. Betreden september 2021.

18. Nationaal uitgebreid kankernetwerk. NCCN klinische praktijkrichtlijnen in oncologie (NCCN-richtlijnen)—nierkanker—versie 1.2022—1 juli 2021. 2021. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id{{8 }}. Betreden september 2021.

19. Bedke J, Stuhler V, Stenzl A, Brehmer B. Immunotherapie voor nierkanker: status-quo en de toekomst. Curr Opin Urol. 2018;28(1):8–14.

20. Chau V, Bilusic M. Pembrolizumab in combinatie met axitinib als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met niercelcarcinoom (RCC): bewijs tot nu toe. Kankerbeheer Res. 2020;12:7321–30.

21. Daste A, Grellety T, Gross-Goupil M, Ravaud A. Proteïnekinaseremmers bij niercelcarcinoom. Deskundige mening Pharmacother. 2014;15(3):337-51.

22. Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Optimaal beheer van gemetastaseerd niercelcarcinoom: huidige status. Drugs. 2013;73(5):427-38.

23. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus bij gevorderd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.

24. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in eerstelijnsbehandeling voor gevorderd niercelcarcinoom: uitgebreide follow-up van werkzaamheids- en veiligheidsresultaten van een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie. Lancet Oncol. 2019;20(10):1370-85.

25. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib bij gevorderd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-90.

26. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib voor eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom: verlengde 4-jarige follow-up van de fase III CheckMate 214-studie. ESMO geopend. 2020;5(6):e001079.

27. Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib bij gevorderd niercelcarcinoom: biomarkeranalyse van de fase 3 JAVELIN Renal 101-studie. Nat Med. 2020;26(11): 1733–41.

28. Rini BI, Powles T, Atkins MB, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib bij patiënten met niet eerder behandeld gemetastaseerd niercelcarcinoom (IMmotion151): een multicenter, open-label, fase 3, gerandomiseerde gecontroleerde studie. Lancet. 2019;393(10189):2404–15.

29. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab of everolimus voor gevorderd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2021;384(14): 1289-300.

30. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib voor gevorderd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2019;380(12): 1116–27.

31. Powles T, Plimack ER, Soulieres D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapie als eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom (KEYNOTE-426): verlengde follow-up van een gerandomiseerde, open-label, fase 3-studie. Lancet Oncol. 2020;21(12):1563-73.

32. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib voor gevorderd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2021;384(9): 829-41.

33. Roberto M, Botticelli A, Panebianco M, et al. Beheer van gemetastaseerd niercelcarcinoom: van moleculair mechanisme tot klinische praktijk. Voor Oncol. 2021;11:657639.

34. Mennitto A, Huber V, Ratta R, et al. Angiogenese en immuniteit bij niercarcinoom: kunnen we van een ongelukkige relatie een gelukkig huwelijk maken? J Clin Med. 2020;9(4):930.

35. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2013;369(8):722-31.

36. Quhal F, Mori K, Remzi M, Fajkovic H, Shariat SF, Schmidinger M. Bijwerkingen van systemische immuungebaseerde combinatietherapieën bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom: een systematische review en netwerkmeta- analyse. Curr Opin Urol. 2021;31(4):332–9.

37. Rizzo A, Mollica V, Santoni M, Massari F. Risico op geselecteerde gastro-intestinale toxiciteiten bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom behandeld met immunoTKI-combinaties: een meta-analyse. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(10):1225-32.

38. Lee D, Gittleman H, Weinstock C, et al. Een door de FDA gepoolde analyse van de voordelen van eerstelijnscombinatiebehandelingen per risicogroep bij gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) [abstract]. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):4559.

39. Escudier B, Motzer RJ, Tannir NM, et al. Werkzaamheid van nivolumab plus ipilimumab volgens een aantal IMDC-risicofactoren in CheckMate 214. Eur Urol. 2020;77(4):449-53.

40. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L, et al. Everolimus versus sunitinib prospectieve evaluatie bij gemetastaseerd niet-heldercellig niercelcarcinoom (ESPN): een gerandomiseerde multicenter fase 2-studie. Euro Urol. 2016;69(5):866–74.

41. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T, et al. Everolimus versus sunitinib voor patiënten met gemetastaseerd niet-heldercellig niercelcarcinoom (ASPEN): een multicenter, open-label, gerandomiseerde fase 2-studie. Lancet Oncol. 2016;17(3):378-88.

42. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Gerandomiseerde fase II-studie waarin sequentiële eerstelijns everolimus en tweedelijns sunitinib worden vergeleken met eerstelijns sunitinib en tweedelijns everolimus bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom. J Clin Oncol. 2014;32(25):2765-72.

43. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Niercelcarcinoom: ESMO Clinical Practice Guidelines voor diagnose, behandeling en follow-up. Ann Oncol. 2019;30(5):706–20.

44. Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr, et al. Een vergelijking van sunitinib met cabozantinib, crizotinib en savolitinib voor de behandeling van gevorderd papillair niercelcarcinoom: een gerandomiseerde, open-label fase 2-studie. Lancet. 2021;397(10275):695-703.

45. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, et al. Werkzaamheid van ruxolitinib versus sunitinib bij patiënten met MET-aangedreven papillair niercelcarcinoom: de SAVOIR fase 3 gerandomiseerde klinische studie. JAMA Oncol. 2020;6(8): 1247-55.

46. ​​Scho¨ffski P, Wozniak A, Escudier B, et al. Crizotinib realiseert langdurige ziektecontrole bij patiënten met gevorderd papillair niercelcarcinoom type 1 met MET-mutaties of -amplificatie. EORTC 90101 CREATE-proef. Eur J Kanker. 2017;87:147-63.

47. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE, et al. Fase II en biomarkerstudie van de duale MET/VEGFR2-remmer foretinib bij patiënten met papillair niercelcarcinoom. J Clin Oncol. 2013;31(2): 181–6.

48. Gupta R, Ornstein MC, Li H, et al. Klinische activiteit van ipilimumab plus nivolumab bij patiënten met gemetastaseerd niet-heldercellig niercelcarcinoom. Clin Genitourin Kanker. 2020;18(6):429-35.

49. Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, et al. Bescheiden werkzaamheid van nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met papillair niercelcarcinoom. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(4):646–53.

50. Tykodi SS, Gordan LN, Alter RS, et al. Nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met gevorderd niet-heldercellig niercelcarcinoom (nccRCC): veiligheid en werkzaamheid van CheckMate 920 [abstract]. J Clin Oncol. 2021;39(6_suppl):309.

51. Argentiero A, Solimando AG, Krebs M, et al. Antiangiogenese en immunotherapie: nieuwe paradigma's om op maat gemaakte benaderingen bij niercelcarcinoom voor te stellen. J Clin Med. 2020;9(5):1594.

52. D'Aniello C, Berretta M, Cavaliere C, et al. Biomarkers van prognose en werkzaamheid van anti-angiogene therapie bij gemetastaseerde nierkanker met heldere cellen. Voor Oncol. 2019;9:1400.

Mario Fontes-Sousa. Helena Magalha˜es. Alicia Oliveira. Filipa Carneiro. Filipa Palma dos Reis. Pedro Silvestre Madeira. Sara Meireles