Rol van connexines bij neurodegeneratieve ziekten (overzicht)

Abstract

Neurodegeneratieve ziekten zijn neurologische aandoeningen die worden gekenmerkt door progressieve neuronale degeneratie, zoals de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, amyotrofische laterale sclerose en de ziekte van Huntington. De neuronale schade die door deze ziekten wordt veroorzaakt, kan verband houden met abnormale veranderingen van connexines in de glia.

Klik om tubulosa-extract te gebruiken voor de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson

Deze veranderingen kunnen ervoor zorgen dat glia hun vermogen om neuronen te ondersteunen en te beschermen verliezen en abnormale verhogingen van de niveaus van ionen en metabolieten, zoals calciumionen, glutamaat en ATP, rond neuronen veroorzaken. Deze processen leiden uiteindelijk tot neuronale dood. In de huidige review werd de abnormale expressie van connexine en zijn primaire rol bij neurodegeneratieve ziekten onderzocht.

1. Inleiding

Neurodegeneratieve ziekten kunnen pijngerelateerde syndromen en aandoeningen veroorzaken, waaronder musculoskeletale pijn, chronische lichaamspijn (centraal of visceraal), fluctuatiegerelateerde pijn, orofaciale pijn en radiculaire pijn, en vormen wereldwijd een zware medische belasting. De prevalentie en incidentie van neurodegeneratieve ziekten neemt toe met de leeftijd (1-3).

Daarom is een effectief behandelplan vereist om patiënten met neurodegeneratieve aandoeningen te helpen en hun lijden te verlichten. Het centrale zenuwstelsel bestaat uit neuronen en gliacellen. Gliacellen omvatten astrocyten, microglia en oligodendrocyten (4). Glia wordt beschouwd als ondersteunende cellen voor neuronen, en gliacellen kunnen worden geactiveerd door pathologische prikkels, zoals neuronaal letsel of andere beledigingen, op het centrale zenuwstelsel.

Tijdens deze processen komen ionen en metabolieten vrij, zoals Ca2 plus en glutamaat, die de neuronale activiteit negatief beïnvloeden (5‑7). Connexine komt tot expressie in gliacellen en neuronen, en er bestaan ​​verschillende typen van dit eiwit, waaronder connexine, pannexine en innexine, afhankelijk van de aard van het fenotype van de zenuwcellen (5,8,9).

Connexins kunnen gap junctions vormen. Deze eiwitten verschillen tussen gewervelde dieren en ongewervelde dieren. Bij gewervelde dieren wordt het gap junction-eiwit connexine genoemd, terwijl het gap junction-eiwit van ongewervelde dieren innexine wordt genoemd (10). Connexin is een eiwit dat is samengesteld uit hemikanalen en gap junctions (9). Het speelt een sleutelrol in zowel fysiologische als pathologische omstandigheden van het menselijk lichaam.

Bovendien opent connexine zich als reactie op pathologische omstandigheden, zoals celbeschadiging (mechanische stimulatie), veranderingen in pH en ionenconcentratie en inductie van ischemie (11,12). De opening van het hemikanaal zorgt ervoor dat kleine moleculen vrijkomen uit het celinterieur naar de extracellulaire ruimte, waar ze deelnemen aan signaaltransductie van pro-inflammatoire en pro-celdood leden (13,14). Zenuwcelbeschadiging en dood zijn pathologische kenmerken van neurodegeneratieve ziekte. Gezien het mogelijke verband tussen connexine en neuronale schade, concentreerde de huidige review zich op de rol van connexines bij neurodegeneratieve ziekten.

2. Rollen van gap junction en hemichannel-gemedieerde communicatie

In the human genome, >20 connexine-leden zijn aanwezig in de multigene connexine-familie (15). Connexines worden genoemd naar hun molecuulgewicht in kDa, zoals Cx43, Cx30, Cx36, Cx45 en Cx50. Connexin bestaat uit vier spiraalvormige transmembraandomeinen en twee extracellulaire lussen (fig. 1), die sterk geconserveerd zijn onder familieleden (9). De N‑ en C‑termini en de intracellulaire lus bevinden zich in het cytoplasma (16).

Connexines worden geoligomeriseerd tot connexons of hemikanalen (connexinehexameren). De hemikanalen dokken met elkaar om gap junction-kanalen te vormen (17-19). Het lichaam heeft celcommunicatie nodig voor een juiste functie. Als gevolg hiervan zijn verschillende communicatiemechanismen ontwikkeld. Gap junctions zijn het meest directe en snelste communicatiekanaal tussen cellen (16,20).

Het openen en sluiten van gap junction-kanalen wordt gereguleerd door verschillende mechanismen, zoals veranderingen in connexine, intracellulaire Ca2 plus-niveaus en pH, evenals fosforylatie- en defosforyleringsreacties (10). Gap junctions bemiddelen de diffusie van kleine moleculen en ionen tussen cellen en spelen een vitale rol in fysiologische processen, zoals celproliferatie en -ontwikkeling, signaaltransductie tussen zenuwcellen en hormonale secretie (9,21).

Gap junctions vergemakkelijken de elektrische en metabole koppeling tussen aangrenzende cellen en dragen bij aan de communicatie tussen aangrenzende cellen (21). Elektrische koppeling is de sleutel in prikkelend weefsel, met name in het hart. De overdracht van stroom tussen cellen vindt plaats via gap junction-kanalen (22). Gap junctions hoeven geen receptoren te herkennen en kunnen signalen sneller doorgeven dan chemische synapsen. Hierdoor kunnen meerdere neuronen tegelijkertijd worden geactiveerd, zodat gap junctions overvloedig aanwezig zijn en mechanismen kunnen activeren die snelle reacties vereisen, zoals ontsnappingsmechanismen (20,23).

In tegenstelling tot gap junctions is de informatie over de structuur en functie van hemikanalen relatief beperkt. Het hemikanaal op het plasmamembraan is over het algemeen gesloten en kan worden geopend onder pathologische omstandigheden, zoals lage extracellulaire Ca2 plus, membraandepolarisatie, mechanische membraanspanning en metabolische remming (24-26). Bovendien hebben eerdere studies aangetoond dat intracellulair ATP wordt vrijgegeven via hemikanalen (27-29).

De afgifte van intracellulair ATP wordt geassocieerd met een breed scala aan fysiologische processen, waaronder een belangrijke energiebron, modulatie van synaptische transmissie, posttranslationele modificaties en cofactormetabolisme (30,31). Bij bepaalde neurodegeneratieve ziekten kan de dood en beschadiging van de neuronen direct verband houden met het openen van connexine in hemikanalen. Bij de ziekte van Parkinson (PD) induceert -synucleïne bijvoorbeeld de opening van connexine hemikanalen (32).

Het hoge niveau van hemikanaalactiviteit zorgt ervoor dat neuronen gevoeliger zijn voor schade veroorzaakt door het genereren van reactieve zuurstof (33). De schadelijke effecten van hemikanaalactivering worden in verband gebracht met langdurige Ca2 plus instroom, wat leidt tot de activering van Ca2 plus -afhankelijke hydrolase en de uitputting van ATP (34).

3. Rol van connexines bij PD

PD is een veel voorkomende neurologische degeneratieve ziekte, die voor het eerst in detail werd beschreven door de Britse arts James Parkinson in 1817 (35). De totale incidentie van PD bij vrouwen ouder dan of gelijk aan 40 jaar was 37,55 per 100,000 individuen/jaar, en 61,21 bij mannen die ouder zijn dan of gelijk aan 40 jaar tussen 2001 en 2014 , in Europa, Noord-Amerika, Australië en Zuid-Amerika (36).

De laesies van PD bevinden zich voornamelijk in de substantia nigra en ontwikkelen zich als gevolg van de degeneratie van dopaminerge neuronen (37,38). Dopamine werkt in op het striatum en direct op de nucleus subthalamicus, globus pallidus en cortex. PD wordt geassocieerd met verlies van dopamine-invoer in deze gebieden, wat abnormaal vuren van deze kernen kan veroorzaken (39).

Dopamine reguleert differentieel de prikkelbaarheid van directe en indirecte doornige projectieneuronen. De activering van de dopamine 1 (D1)-receptor in de directe route bevordert de versterking van prikkelende synapsen, terwijl de activering van de D2-receptor in de indirecte weg de onderdrukking van prikkelende synapsen bevordert (40).

Daarom veroorzaakt degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra overmatige excitatie van de interne globus pallidus en substantia nigra reticulata, die vervolgens de activiteit van de thalamus remt en de prikkelende projectie van de thalamus naar de hersenschors vermindert, resulterend in PD (41,42 ). ‑misvouwing en aggregatie van synucleïne lijken nauw verband te houden met de meeste gevallen van PD (43); ‑synucleïne kan de reactiviteit van astrocyten induceren en de synaptische capaciteit van astrocyten vergroten (44).

Gap junctions bemiddelen de synchronisatie van neuronactiviteit in verschillende hersengebieden, waaronder de amygdala, hippocampus en cerebellum (45,46). Er zijn overvloedige spleetovergangen aanwezig tussen astrocyten, die worden beschouwd als ondersteunende cellen voor neuronen en neuronale activiteit kunnen reguleren, evenals synaptische transmissie en plasticiteit.

Deze biologische processen hebben veel aandacht gekregen in onderzoek naar hersenfysiologie (47). Neuronale-astrocytische signaaldisfunctie wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van verschillende neurologische en neurodegeneratieve ziekten, waaronder neuropathische pijn en PD (48-50). Verandering of ontkoppeling van gap junctions tussen astrocyten en neuronen leidt tot overmatige afgifte van kaliumionen of glutamaat (51).

Zoals eerder vermeld, verhoogt ‑synucleïne de synaptische capaciteit van astrocyten (44). Aangezien de herkenning van receptorsignalen niet vereist is, geleidt de elektrische synaps tussen astrocyten of neuron-astrocyten sneller dan chemische synapsen (52). Wanneer de niveaus van ‑synucleïne toenemen, nemen de geleiding van elektrische synapsen en de synchrone activiteit van neuronen toe, wat resulteert in de ontwikkeling van PD (53,54).

De dood van neuronen is een belangrijk pathologisch mechanisme van PD (55). Er is gerapporteerd dat in een ratten-PD-model geïnduceerd door rotenon, de expressieniveaus van de astrocytmarker Cx43 significant verhoogd zijn in het basale ganglia-gebied, dat dopamine-neuronen of hun terminale regio's bevat (32). ‑synucleïne draagt ​​bij tot de inductie van de opening van astrocyten Cx43 hemikanalen in de hersenschors van PD-muizen, wat de afgifte van ATP en glutamaat in astrocyten activeert (56,57). Het hemikanaal Cx32 is een andere bron van glutamaat dat vrijkomt uit microglia (58).

Het vrijkomen van grote hoeveelheden glutamaat induceert neurale excitotoxiciteit en leidt tot neuronale dood (38,59). Bovendien bindt ‑synucleïne zich aan Cx32 en verbetert het de post‑translationele modificatie ervan. Dit geeft aan dat -synucleïne de gap junction van dopaminerge neuronen reguleert door te binden aan Cx32 (60). Daarom suggereert de betrokkenheid van Cx43 en Cx32 bij de afgifte van glutamaat dat ze een belangrijke rol kunnen spelen bij PD.

Bovendien hebben eerdere studies aangetoond dat de binding van -synucleïne-oligomeren aan Cx32 de eiwitopname en -overdracht in neuronen en oligodendrocyten bevordert (61). Daarom kunnen Cx43 en Cx32 worden beschouwd als nieuwe doelen voor therapeutische interventie bij de ziekte van Parkinson. Methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) is een effectief neurotoxine dat dopaminerge neuronen in de substantia nigra vernietigt en PD induceert (62).

Een eerdere studie toonde aan dat de expressieniveaus van Cx30 in muizen die met MPTP werden behandeld, worden opgereguleerd, terwijl knock-out van Cx30-expressie MPTP-geïnduceerd verlies van dopaminerge neuronen versnelt (63). In totaal zijn er twee verschillende soorten reactieve astrocyten geïdentificeerd, die schadelijk A1 en beschermend A2 worden genoemd (64). Eerdere studies hebben aangetoond dat een tekort aan Cx30 de beschermende A2-niveaus verlaagt in een MPTP-muismodel (63,65). Daarom, op basis van het feit dat Cx30 vereist is voor beschermend A2, kan Cx30 astrocyten beschermen tegen de ontwikkeling van PD.

4. Rol van connexines bij de ziekte van Alzheimer (AD)

Neurotische plaques gevormd door de afzetting van amyloïde (A) eiwit en het verlies van hersenneuronen worden beschouwd als tekenen van AD-pathologie. Neurotische plaques zijn de meest unieke pathologische kenmerken van AD (66). De amyloïdehypothese suggereert dat A in de hersenen wordt gevormd, wat pathologische effecten veroorzaakt, zoals de toename van de concentratie van intracellulair calcium, die direct of indirect leiden tot neuronale dood (67).

Aangezien A het resultaat is van hersenveroudering, in plaats van de oorzaak, suggereert de mitochondriale cascadehypothese dat A een teken is van hersenveroudering. Er wordt voorgesteld dat tijdens de ontwikkeling van AD de expressie en verwerking van amyloïde precursoreiwit en de accumulatie van A-eiwit worden beïnvloed door de mitochondriale functie (68). Connexines spelen een belangrijke rol bij normaal geheugen, leren en cognitieve functies (69,70).

De rol van connexines bij AD heeft veel aandacht gekregen. Eerdere studies hebben aangetoond dat in monsters van een APP/PS1-muismodel de expressieniveaus van Cx43 en Cx30 in astrocyten verhoogd zijn in de buurt van A-plaques (71,72). De betrokkenheid van connexines bij de ontwikkeling van AD wordt in verband gebracht met mitochondriale disfunctie en de productie van reactieve zuurstofspecies. Hoewel het menselijk brein slechts 2 procent van het lichaamsgewicht uitmaakt, is het gevoeliger voor oxidatieve stress dan andere organen (73,74).

Oxidatieve stress is een belangrijk mechanisme dat betrokken is bij de pathogenese van AD. Redox-onbalans in de hersenen verhoogt de gevoeligheid van neuronen, die hoge niveaus van meervoudig onverzadigde vetzuren en kleine hoeveelheden glutathion (GSH) bevatten, voor oxidatieve stress (75,76). GSH is betrokken bij de verwerking van peroxiden door hersencellen en bij de bescherming tegen door reactieve zuurstof veroorzaakte celbeschadiging (77).

Het GSH-gehalte in het hersengebied met reactieve astrocytenproliferatie is hoger in vergelijking met dat in het hersengebied met neuronen (78). Het vrijkomen van GSH in astrocyten heeft specifieke gevolgen voor de synthese van neuronale GSH en de oxidatieve status in de hersenen. De specifieke gevolgen zijn onder meer de afname van neuroprotectieve GSH en de energie- en redox-onbalans van neuronen, naast andere effecten (79).

Bij onvoldoende GSH-synthese door neuronen ontstaan ​​oxidatieve stress en leeftijdsafhankelijke neuronale degeneratie (80). Hoewel het gehalte aan neuronale GSH-synthese lager is dan dat in astrocyten, verhoogt oxidatieve stress de hoeveelheid GSH aanzienlijk (81). Er is gemeld dat GSH vrijkomt uit het connexine-hemikanaal (82). Een eerdere studie toonde ook aan dat A hemikanaalactiviteit in de glia en neuronen verhoogt (83).

Daarom stimuleert A niet alleen de afgifte van GSH, maar verhoogt ook de afgifte samen met glutamaat door de activiteit van het connexine hemikanaal te verhogen. Zoals eerder vermeld, veroorzaakt de accumulatie van grote hoeveelheden glutamaat excitotoxiciteit.

5. Rol van connexines bij amyotrofische laterale sclerose (ALS)

ALS is een neurodegeneratieve ziekte die de degeneratie van de bovenste en onderste neuronen veroorzaakt. Het begin wordt gekenmerkt door lichte symptomen, zoals spierzwakte of spiertrekkingen, en leidt uiteindelijk tot verlamming en overlijden (84). De predisponerende factoren van ALS zijn nog onzeker. Verschillende pathologische oorzaken, waaronder genetische mutaties, excitotoxiciteit en oxidatieve stress, zijn geïdentificeerd op basis van bestaand onderzoek (85‑87).

De meeste van deze processen gaan gepaard met een disbalans van Ca2 plus homeostase (88). Bovendien zijn de opeenhoping van verkeerd gevouwen eiwitten en neuro-inflammatie veelvoorkomende kenmerken van ALS (89). Neuro-inflammatie kan zich ontwikkelen in de hersenstam en het ruggenmerg van patiënten met ALS en ALS-muismodellen.

Het gaat ook gepaard met de ophoping van een groot aantal geactiveerde astrocyten en microglia (90). Astrocyten en microglia dragen bij aan de degeneratie van neuronen en oefenen dit effect uit via gap junctions en hemichannels tussen gliacellen (91). Eerder is aangetoond dat expressieniveaus van Cx43 verhoogd zijn bij patiënten met ALS en muismodellen, wat bijdraagt ​​aan de degeneratie van motorneuronen (92).

Via Cx43 komen grote hoeveelheden ATP vrij uit astrocyten. Vervolgens bindt ATP aan P2X-receptoren, wat de calciumsignalering verhoogt (93). Vóór stimulatie met ATP neemt het calciumsignaal af wanneer astrocyten worden geïncubeerd met het Cx43-nabootsingspeptide Gap26 (92). Dit geeft aan dat Cx43 gap junctions en hemikanalen bijdragen aan de overdracht van calciumsignalen. Abnormale expressie van Cx43 leidt tot abnormale overdracht van calciumsignalen.

Veranderingen in intracellulaire Ca2 plus-niveaus spelen een prominente rol bij het reguleren van fundamentele cellulaire functies, zoals neuronale migratie en differentiatie, synapsvorming en synaptische plasticiteit in verschillende celtypen, waaronder neuronen (94). In neuronen neemt Ca2 plus ook deel aan de overdracht van depolarisatiesignalen. Veranderingen in Ca2 plus-niveaus spelen een belangrijke rol bij neuronale degeneratie (95).

Daarom spelen Cx43 gap junctions en hemikanaal-gemedieerde calciumsignalering een belangrijke rol bij ALS. Bovendien is een vertraagde afname van Cx36-expressie op neuronen van het ruggenmerg bij ALS gevonden. Cx36-expressie wordt verlaagd bij late ALS (wanneer neuronale degeneratie al heeft plaatsgevonden) (96).

De reden voor deze vertraagde downregulatie kan de primaire en secundaire dood zijn van neuronen die Cx36 tot expressie brengen (96,97). Dit deel van neuronen is een onderdeel van algehele neuronale schade. Toediening van Cx36 gap junction channel blocker voorkomt de aan ALS gerelateerde dood van neuronen (96). Daarom is Cx36 ook een belangrijk doelwit voor de toekomstige behandeling van ALS.

6. Rol van connexines bij de ziekte van Huntington (HD)

In 1872 schreef George Huntington een rapport over erfelijke chorea, nu bekend als de ZvH (98). Chorea is echter niet het enige kenmerk van dyskinesie dat bij deze ziekte wordt aangetroffen. De ZvH kan een reeks kenmerken van dyskinesie veroorzaken, zoals chorea en snelle onwillekeurige bewegingen van het gezicht, de romp en de ledematen (99.100).

Een eerdere studie toonde aan dat neuronale celdood het meest uitgesproken is in de caudate nucleus en het pallidum van de basale ganglia in de hersenen van patiënten met de ZvH (101). De laatste jaren is er een groeiend bewustzijn geconstateerd over de belangrijke rol van gliacellen in het zenuwstelsel (102). Gliacellen en gap junctions zijn betrokken bij de buffering van kaliumionen rond actieve neuronen en de bescherming van zenuwen tegen glutamaattoxiciteit (59).

Onder normale omstandigheden werken aanhoudende stijgingen van glutamaat in op N-methyl-D-aspartaatreceptor-type glutamaatreceptoren in neuronen, resulterend in neuronale excitotoxiciteit (103). Daarom kunnen afwijkingen in gap junctions tussen astrocyten leiden tot neuronale celdood bij de ZvH. Weinig studies hebben de rol van connexines bij de ZvH onderzocht.

Eén studie toonde echter aan dat Cx43-expressie abnormaal verhoogd is in de caudate nucleus, terwijl de dichtheid van Cx43 toeneemt met de ontwikkeling van de ZvH (101). Veranderde connexine gap junctions resulteren in het onvermogen van astrocyten om normale neuronale activiteit te behouden, wat een factor kan zijn bij neuronale dood bij de ZvH (101). Daarom kunnen connexines, op basis van de sleutelrol van connexine gap junctions bij de ZvH, worden beschouwd als een belangrijke toevoeging in het onderzoek naar de pathogenese en etiologie van de ZvH.

7. Conclusie

Neurodegeneratieve ziekten worden in verband gebracht met beschadiging en degeneratie van motorneuronen. Het is aangetoond dat de remming van connexine gap junctions en hemikanalen neuronen kan beschermen tegen nadelige effecten van ion- en metaboliethomeostase. Het begrijpen van de rol van connexin gap junctions en hemikanalen bij neurodegeneratieve ziekten kan een nieuwe onderzoeksrichting bieden voor de ontwikkeling van potentiële therapeutische strategieën voor neurodegeneratieve ziekten.

Hoe behandelt Cistanche de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson?

Cistanche wordt traditioneel in de Chinese geneeskunde gebruikt om verschillende neurologische aandoeningen te behandelen, waaronder de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Huidig ​​​​onderzoek suggereert dat Cistanche deze aandoeningen ten goede kan komen door de synaptische plasticiteit te verbeteren, oxidatieve stress en ontsteking te verminderen en de overleving van zenuwcellen te bevorderen.

Een studie toonde aan dat het gebruik van Cistanche-extract het geheugen en het leervermogen van muizen met de ziekte van Alzheimer verbeterde door de synaptische plasticiteit in hun hippocampus te verbeteren. Een andere studie suggereerde dat Cistanche oxidatieve stress, ontsteking en celdood in de hersenen van muizen met de ziekte van Parkinson verminderde, wat leidde tot verbeterde beweging en coördinatie.

verwijzences

1 Checkoway H, Lundin JI en Kelada SN: neurodegeneratieve ziekten. IARC Sci-publicatie: 407‑419, 2011.

2. Blanchet PJ en Brefel-Courbon C: chronische pijn en pijnverwerking bij de ziekte van Parkinson. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200-206, 2018.

3. de Tommaso M, Arendt-Nielsen L, Defrin R, Kunz M, Pickering G en Valeriani M: Pijnbeoordeling bij neurodegeneratieve ziekten. Gedrag Neurol 2016: 2949358, 2016.

4. Nayak D, Roth TL en McGavern DB: ontwikkeling en functie van Microglia. Annu Rev Immunol 32: 367-402, 2014.

5. Zuchero JB en Barres BA: Glia bij de ontwikkeling en ziekte van zoogdieren. Ontwikkeling 142: 3805-3809, 2015.

6. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q en Dheen ST: Microglia-gemedieerde neuro-inflammatie bij neurodegeneratieve ziekten. Semin Cell Dev Biol 94: 112‑120, 2019.

7. Skaper SD: ionenkanalen op microglia: therapeutische doelen voor neuroprotectie. CNS Neurol Disord Drug Targets 10: 44‑56, 2011. 8. Rash JE, Yasumura T, Dudek FE en Nagy JI: celspecifieke expressie van connexines en bewijs van beperkte gap junctional koppeling tussen gliacellen en tussen neuronen. J Neurosci 21: 1983‑2000, 2001.

9. Beyer EC en Berthoud VM: Gap junction-gen- en eiwitfamilies: connexins, innexins en pannexins. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5‑8, 2018.

10. Nielsen MS, Axelsen LN, Sorgen PL, Verma V, Delmar M en Holstein-Rathlou NH: Gap junctions. Compr Physiol 2: 1981‑2035, 2012.

11. Gomes P, Srinivas SP, Van Driessche W, Vereecke J en Himpens B: ATP-afgifte via connexine-hemikanalen in endotheelcellen van het hoornvlies. Investeer Ophthalmol Vis Sci 46: 1208‑1218, 2005.

12. Li H, Liu TF, Lazrak A, Peracchia C, Goldberg GS, Lampe PD en Johnson RG: Eigenschappen en regulering van gap junctional hemichannels in de plasmamembranen van gekweekte cellen. J Cell Biol 134: 1019‑1030, 1996.

13. Rhett JM, Fann SA en Yost MJ: purinergische signalering bij vroege ontstekingsgebeurtenissen van de reactie op vreemd lichaam: modulerende extracellulaire ATP als een activerende technologie voor gemanipuleerde implantaten en weefsels. Tissue Eng Deel B Rev 20: 392-402, 2014.

14. Rhett JM en Yeh ES: het potentieel voor connexine-hemikanalen om de progressie van borstkanker te stimuleren door regulering van de ontstekingsreactie. Int J Mol Sci 19: 1043, 2018.

15. Merrifield PA en Laird DW: Connexins bij de ontwikkeling en ziekte van skeletspieren. Semin Cell Dev Biol 50: 67‑73, 2016. 16. Hervé JC: Membraankanalen gevormd door gap junction-eiwitten. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1‑4, 2018.

17. Martins-Marques T, Ribeiro-Rodrigues T, Batista-Almeida D, Aasen T, Kwak BR en Girao H: biologische functies van connexine43 voorbij intercellulaire communicatie. Trends Cell Biol 29: 835‑847, 2019.

18. Laird DW: de kloof dichten op autosomaal dominante connexine-26- en connexine-43-mutanten die verband houden met ziekten bij de mens. J Biol Chem 283: 2997-3001, 2008.

19. Vinken M: Connexin-hemikanalen: nieuwe bemiddelaars van toxiciteit. Arch Toxicol 89: 143-145, 2015. 20. Hervé JC en Derangeon M: Gap-junction-gemedieerde cel-naar-cel communicatie. Celweefselonderzoek 352: 21-31, 2013.

21. Meda P: Gap junction-eiwitten zijn belangrijke aanjagers van de endocriene functie. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124‑140, 2018. 22. Harris AL: Elektrische koppeling en zijn kanalen. J Gen Physiol 150: 1606-1639, 2018.

23. Traub RD, Whittington MA, Gutiérrez R en Draguhn A: elektrische koppeling tussen hippocampale neuronen: contrasterende rollen van belangrijkste celgap-juncties en interneuron-gap-juncties. Celweefselonderzoek 373: 671-691, 2018.

24. Srinivas M, Calderon DP, Kronengold J en Verselis VK: regulering van connexine hemikanalen door monovalente kationen. J Gen Physiol 127: 67‑75, 2006.

25. Contreras JE, Sáez JC, Bukauskas FF en Bennett MV: Gating en regulatie van connexine 43 (Cx43) hemikanalen. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388-11393, 2003.

26. Quist AP, Rhee SK, Lin H en Lal R: fysiologische rol van gap-junctional hemichannels. Extracellulaire calciumafhankelijke isosmotische volumeregeling. J Cell Biol 148: 1063‑1074, 2000.

27. Stout CE, Costantin JL, Naus CC en Charles AC: intercellulaire calciumsignalering in astrocyten via ATP-afgifte via connexine hemikanalen. J Biol Chem 277: 10482‑10488, 2002.

28. Taruno A: ATP-vrijgavekanalen. Int J Mol Sci 19: 808, 2018.

29. Xing L, Yang T, Cui S en Chen G: Connexin-hemikanalen in astrocyten: rol bij CZS-stoornissen. Front Mol Neurosci 12: 23, 2019. 30. Khakh BS: Moleculaire fysiologie van P2X-receptoren en ATP-signalering bij synapsen. Nat Rev Neurosci 2: 165‑174, 2001.

31. Rogne P, Andersson D, Grundström C, Sauer-Eriksson E, Linusson A en Wolf-Watz M: Nucleatie van een activerende conformatieverandering door een kation-π-interactie. Biochemie 58: 3408‑3412, 2019.

32. Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y en Ohta S: modulatie van connexine 43 in een door rotenon geïnduceerd model van de ziekte van Parkinson. Neurowetenschap 160: 61-68, 2009.

33. Sáez JC, Schalper KA, Retamal MA, Orellana JA, Shoji KF en Bennett MV: celmembraanpermeabilisatie via connexine hemikanalen in levende en stervende cellen. Exp Cell Res 316: 2377‑2389, 2010.

34. Delvaeye T, Vandenabeele P, Bultynck G, Leybaert L en Krysko DV: Therapeutische targeting van connexinekanalen: nieuwe opvattingen en uitdagingen. Trends Mol Med 24: 1036‑1053, 2018.

35. Parkinson J: een essay over trillende verlamming. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223-236, discussie 222, 2002.

36. Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T en Pringsheim T: de incidentie van de ziekte van Parkinson: een systematische review en meta‑analyse. Neuro-epidemiologie 46: 292-300, 2016.

37. Jankovic J: ziekte van Parkinson: klinische kenmerken en diagnose. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368‑376, 2008.

38. Maatouk L, Yi C, Carrillo-de Sauvage MA, Companion AC, Hunot S, Ezan P, Hirsch EC, Koulakoff A, Pfrieger FW, Tronche F, et al: Glucocorticoïde receptor in astrocyten reguleert dopamine neurodegeneratie van de middenhersenen door middel van connexine hemichannel-activiteit . Celdood verschilt 26: 580-596, 2019.

39. DeLong MR en Wichmann T: basale ganglia-circuits als doelwit voor neuromodulatie bij de ziekte van Parkinson. JAMA Neurol 72: 1354-1360, 2015.

40. Gerfen CR en Surmeier DJ: modulatie van striatale projectiesystemen door dopamine. Annu Rev Neurosci 34: 441-466, 2011.

41. Bryois J, Skene NG, Hansen TF, Kogelman LJA, Watson HJ, Liu Z; Werkgroep Eetstoornissen van het Psychiatric Genomics Consortium; Internationaal Hoofdpijn Genetica Consortium; 23andMe-onderzoeksteam; Brueggeman L, et al: Genetische identificatie van celtypen die ten grondslag liggen aan hersencomplexe eigenschappen levert inzicht in de etiologie van de ziekte van Parkinson. Nat Genet 52: 482‑493, 2020.

42. Orieux G, Francois C, FégerJ, Yelnik J, Vila M, Ruberg M, Agid Y en Hirsch EC: metabole activiteit van prikkelende parafasciculaire en pedunculopontine-invoer naar de subthalamische kern in een rattenmodel van de ziekte van Parkinson. Neurowetenschap 97: 79‑88, 2000.

43. Hauser RA: ‑Synucleïne bij de ziekte van Parkinson: tot de kern komen. Lancet Neurol 14: 785-786, 2015.

44. DinizLP, MatiasI, AraujoAPB, GarciaMN, Barros‑Aragão FGQ, Alves‑Leon SV, de Souza JM, Foguel D, Figueiredo CP, Braga C, et al: ‑Synucleïne-oligomeren verbeteren astrocyt-geïnduceerde synapsvorming door TGF-1-signalering in een ziektemodel van Parkinson. J Neurochem 150: 138-157, 2019.

45. Singh-Bains MK, Waldvogel HJ en Faull RL: De rol van de menselijke globus pallidus bij de ziekte van Huntington. Hersenziekte 26: 741-751, 2016.

46. ​​Kim IS, Ganesan P en Choi DK: Cx43 medieert resistentie tegen MPP plus-geïnduceerde apoptose in SH-SY5Y neuroblastoomcellen door de mitochondriale apoptoseroute te moduleren. Int J Mol Sci 17: 1819, 2016.

47. Wu A, Green CR, Rupenthal ID en Moalem-Taylor G: rol van gap junctions bij chronische pijn. J Neurosci Res 90: 337-345, 2012.

48. Pérez-Alvarez A en Araque A: interactie tussen astrocyten en neuronen bij tripartiete synapsen. Curr Drug Targets 14: 1220-1224, 2013.

49. Hertz L, Hansson E en Rönnbäck L: signalering en genexpressie in de neuron-glia-eenheid tijdens hersenfunctie en disfunctie: Holger Hydén in memoriam. Neurochem Int. 39: 227-252, 2001.

50. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, Zhang WW, Wu XB, Berta T, Ji RR en Gao YJ: CXCL13 stimuleert activering van spinale astrocyten en neuropathische pijn via CXCR5. J Clin Invest 126: 745‑761, 2016.

51. Durkee CA en Araque A: diversiteit en specificiteit van communicatie tussen astrocyten en neuronen. Neurowetenschap 396: 73‑78, 2019.

52. Szczupak L: Functionele bijdragen van elektrische synapsen in sensorische en motorische netwerken. Huidig ​​advies Neurobiol 41: 99‑105, 2016.

53. Halje P, Brys I, Mariman JJ, da Cunha C, Fuentes R en Petersson P: oscillaties in cortico-basale ganglia-circuits: implicaties voor de ziekte van Parkinson en andere neurologische en psychiatrische aandoeningen. J Neurophysiol 122: 203-231, 2019.

54. Adamchic I, Hauptmann C, Barnikol UB, Pawelczyk N, Popovych O, Barnikol TT, Silchenko A, Volkmann J, Deuschl G, Meissner WG, et al: Gecoördineerde reset neuromodulatie voor de ziekte van Parkinson: Proof-of-concept studie. Mov Disord 29: 1679-1684, 2014.

55. Dauer W en Przedborski S: de ziekte van Parkinson: mechanismen en modellen. Neuron 39: 889-909, 2003.

56. Díaz EF, Labra VC, Alvear TF, Mellado LA, Inostroza CA, Oyarzún JE, Salgado N, Quintanilla RA en Orellana JA: Connexin 43 hemichannels en pannexin-1-kanalen dragen bij aan de door synucleïne geïnduceerde disfunctie en dood van astrocyten . Glia 67: 1598-1619, 2019.

57. Sarrouilhe D, Dejean C en Mesnil M: op Connexin43- en pannexin-gebaseerde kanalen bij neuro-inflammatie en cerebrale neuropathieën. Voor Mol Neurosci 10: 320, 2017.

58. Takeuchi H, Jin S, Wang J, Zhang G, Kawanokuchi J, Kuno R, Sonobe Y, Mizuno T en Suzumura A: Tumornecrosefactor-alfa induceert neurotoxiciteit via afgifte van glutamaat uit hemikanalen van geactiveerde microglia op een autocriene manier. J Biol Chem 281: 21362-21368, 2006.

59. Lu C, Meng Z, He Y, Xiao D, Cai H, Xu Y, Liu X, Wang X, Mo L, Liang Z, et al: Betrokkenheid van gap junctions bij astrocytenstoornissen veroorzaakt door blootstelling aan mangaan. Brain Res Bull 140: 107-113, 2018.

60. Sung JY, Lee HJ, Jeong EI, Oh Y, Park J, Kang KS en Chung KC: overexpressie van alfa-synucleïne vermindert intercellulaire communicatie tussen gap-junctions in dopaminerge neuroblastoomcellen. Neurosci Lett 416: 289‑293, 2007.

61. Reyes JF, Sackmann C, Hoffmann A, Svenningsson P, Winkler J, Ingelsson M en Hallbeck M: binding van -synucleïne-oligomeren aan Cx32 vergemakkelijkt de opname en overdracht van eiwitten in neuronen en oligodendrocyten. Acta Neuropathol 138: 23-47, 2019.

62. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA en Finkelstein DI: metallobiologie van 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine neurotoxiciteit. Metallomics 5: 91-109, 2013.

63. Fujita A, Yamaguchi H, Yamasaki R, Cui Y, Matsuoka Y, Yamada KI en Kira JI: Connexin 30-tekort verzwakt A2-astrocytenresponsen en veroorzaakt ernstige neurodegeneratie in een 1-methyl-4-fenyl-1,2,3 ,6‑tetrahydropyridinehydrochloride Diermodel voor de ziekte van Parkinson. J Neuro-inflammatie 15: 227, 2018.

64. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC, et al: Neurotoxische reactieve astrocyten worden geïnduceerd door geactiveerde microglia. Natuur 541: 481-487, 2017.

65. Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A, et al: Connexin 30 stelt synaptische sterkte in door astrogliale synapsinvasie te beheersen. Nat Neurosci 17: 549-558, 2014.

66. Evin G en HinceC: BACE1 als een therapeutisch doelwit bij de ziekte van Alzheimer: grondgedachte en huidige status. Drugs Veroudering 30: 755-764, 2013.

67. Hardy JA en Higgins GA: de ziekte van Alzheimer: de hypothese van de amyloïde cascade. Wetenschap 256: 184-185, 1992.

68. Swerdlow RH, Burns JM en Khan SM: de mitochondriale cascadehypothese van de ziekte van Alzheimer: vooruitgang en perspectieven. Biochim Biophys Acta 1842: 1219-1231, 2014.

69. Jammal L, Whalley B en Barkai E: door leren geïnduceerde modulatie van het effect van neurogliale transmissie op synaptische plasticiteit. J Neurophysiol 119: 2373‑2379, 2018.

70. Walrave L, Vinken M, Albertini G, De Bundel D, Leybaert L en Smolders IJ: Remming van connexin43 hemichannels schaadt ruimtelijk kortetermijngeheugen zonder het ruimtelijk werkgeheugen te beïnvloeden. Voorcel Neurosci 10: 288, 2016.

71. Nagy JI, Li W, Hertzberg EL en Marotta CA: verhoogde connexin43-immunoreactiviteit op plaatsen van amyloïde plaques bij de ziekte van Alzheimer. Hersenonderzoek 717: 173-178, 1996.

72. Mei X, Ezan P, Giaume C en Koulakoff A: Astrogliale connexine-immunoreactiviteit is specifiek veranderd bij -amyloïde plaques in -amyloïde voorlopereiwit / preseniline1-muizen. Neurowetenschap 171: 92‑105, 2010.

73. Sokoloff L: Energetica van functionele activering in neurale weefsels. Neurochem Res 24: 321‑329, 1999. 74. Tholey G en Ledig M: Neuronale en astrocytische plasticiteit: metabole aspecten. Ann Med Interne (Parijs) 141 (Suppl 1): S13‑S18, 1990 (in het Frans).

75. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G en Smith MA: Betrokkenheid van oxidatieve stress bij de ziekte van Alzheimer. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631‑641, 2006.

76. Pocernich CB en Butterfield DA: verhoging van glutathion als een therapeutische strategie bij de ziekte van Alzheimer. Biochim Biophys Acta 1822: 625-630, 2012.

77. Dringen R: metabolisme en functies van glutathion in de hersenen. Prog Neurobiol 62: 649-671, 2000.

78. Ong WY, Hu CY, Hjelle OP, Ottersen OP en Halliwell B: veranderingen in glutathion in de hippocampus van ratten geïnjecteerd met kaïnaat: uitputting van neuronen en opregulatie in glia. Exp Brain Res 132: 510‑516, 2000.

79. Bolaños JP: Bio-energetica en redox-aanpassingen van astrocyten aan neuronale activiteit. J Neurochem 139 (suppl. 2): S115-S125, 2016.

80. Aoyama K, Suh SW, Hamby AM, Liu J, Chan WY, Chen Y en Swanson RA: neuronale glutathiondeficiëntie en leeftijdsafhankelijke neurodegeneratie in de EAAC1-deficiënte muis. Nat Neurosci 9: 119‑126, 2006.

81. Hohnholt MC en Dringen R: kortstondige blootstelling aan waterstofperoxide induceert aanhoudende export van glutathion uit gekweekte neuronen. Vrije radicaal Biol Med 70: 33‑44, 2014.

82. Rana S en Dringen R: Gap junction hemichannel-gemedieerde afgifte van glutathion uit gekweekte astrocyten van ratten. Neurosci Lett 415: 45-48, 2007.

83. Orellana JA, Shoji KF, Abudara V, Ezan P, Amigou E, Sáez PJ, Jiang JX, Naus CC, Sáez JC en Giaume C: Amyloïde-geïnduceerde dood in neuronen omvat gliale en neuronale hemikanalen. J Neurosci 31: 4962-4977, 2011.

84. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z en van den Berg LH: Amyotrofische laterale sclerose. Nat Rev Dis Primers 3: 17071, 2017.

85. Riva N, Agosta F, Lunetta C, Filippi M en Quattrini A: recente ontwikkelingen in amyotrofische laterale sclerose. J Neurol 263: 1241-1254, 2016.

86. Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K, et al: Verbeterde oxidatieve stress en de behandeling door edaravone in muizenmodel van amyotrofische laterale sclerose. J Neurosci Res 97: 607-619, 2019.

87. Holecek V en Rokyta R: mogelijke etiologie en behandeling van amyotrofische laterale sclerose. Neuro Endocrinol Lett 38: 528-531, 2018.

88. Tedeschi V, Petrozziello T en Secondo A: calciumdysnomiastasis en lysosomale Ca2 plus disfunctie bij amyotrofische laterale sclerose. Cellen 8: 1216, 2019.

89. Mandrioli J, D'Amico R, Zucchi E, Gessani A, Fini N, Fasano A, CaponnettoC, Chiò A, Dalla Bella, LunettaC, et al: Rapamycine-behandeling voor amyotrofische laterale sclerose: protocol voor een fase II gerandomiseerde, dubbele -blind, placebogecontroleerd, multicenter, klinisch onderzoek (RAP-ALS-onderzoek). Geneeskunde (Baltimore) 97: e11119, 2018.

90. McGeer PL en McGeer EG: ontstekingsprocessen bij amyotrofische laterale sclerose. Spierzenuw 26: 459-470, 2002.

91. Spitale FM, Vicario N, Rosa MD, Tibullo D, Vecchio M, Gulino R en Parenti R: verhoogde expressie van connexine 43 in een muismodel van spinaal motorneuronaal verlies. Veroudering (Albany NY) 12: 12598-12608, 2020.

92. Almad AA, Doreswamy A, Gross SK, Richard JP, Huo Y, Haughey N, en Maragakis NJ: Connexin 43 in astrocyten draagt ​​bij aan motorneurontoxiciteit bij amyotrofische laterale sclerose. Glia 64: 1154-1169, 2016.

93. Hamilton N, Vayro S, Kirchhoff F, Verkhratsky A, Robbins J, Gorecki DC, en Butt AM: Mechanismen van ATP- en glutamaat-gemedieerde calciumsignalering in astrocyten van witte stof. Glia 56: 734-749, 2008.

94. Sheng L, Leshchyns'ka I en Sytnyk V: celadhesie en intracellulaire calciumsignalering in neuronen. Cell Commun-signaal 11: 94, 2013.

95. Brini M, Calì T, Ottolini D en Carafoli E: neuronale calciumsignalering: functie en disfunctie. Cell Mol Leven Sci 71: 2787‑2814, 2014.

96. Belousov AB, Nishimura H, Denisova JV, en Fontes JD: een mogelijke rol voor neuronale connexine 36 in de pathogenese van amyotrofische laterale sclerose. Neurosci Lett 666: 1‑4, 2018.

97. Decrock E, Vinken M, De Vuyst E, Krysko DV, D'Herde K, Vanhaecke T, Vandenabeele P, Rogiers V, en Leybaert L: Connexine-gerelateerde signalering bij celdood: leven of laten sterven? Celdood verschilt 16: 524-536, 2009.

98. McColgan P en Tabrizi SJ: de ziekte van Huntington: een klinische beoordeling. Eur J Neurol 25: 24‑34, 2018.

99. Goetz CG: De geschiedenis van de ziekte van Parkinson: vroege klinische beschrijvingen en neurologische therapieën. Cold Spring Harb Perspectief Med 1: a008862, 2011.

100. Wichmann T en Dostrovsky JO: Pathologische basale ganglia-activiteit bij bewegingsstoornissen. Neurowetenschap 198: 232‑244, 2011.

101. Vis JC, Nicholson LF, Faull RL, Evans WH, Severs NJ, en Green CR: Connexine-expressie in het zieke menselijke brein van Huntington. Cell Biol Int. 22: 837-847, 1998.

102. Allen NJ en Lyons DA: Glia als architecten van de vorming en functie van het centrale zenuwstelsel. Science 362: 181‑185, 2018. 103. Scheefhals N en MacGillavry HD: Functionele organisatie van postsynaptische glutamaatreceptoren. Mol Cell Neurosci 91: 82-94, 2018.