De rol van defensines in de tumorbiologie Deel 2

3. Immuungerelateerde functies die relevant zijn in de tumormicro-omgeving

Het verkrijgen van inzicht in de micro-omgeving van de tumor is cruciaal om het begrip van interacties tussen kanker en het immuunsysteem en de effecten van immuuntherapie daarop te verbeteren. Om te beginnen hebben a-defensinen chemotactische eigenschappen (Figuur 3). De a-defensines HNP-1tot 3 hebben een chemotactisch effect op CD4 plus /CD45RA plus naïeve en CD8 plus T-cellen, monocyten onrijpe dendritische cellen (afbeeldingen) en mestcellen (53-581. Chemoattractie van T cellen en imDC's door HNP's kunnen worden geremd met kinkhoesttoxine, wat suggereert dat dit wordt gemedieerd door Gxi-eiwit-gekoppelde receptor (57). De 3-defensinen trekken ook subsets van immuuncellen aan (Figuur 3). hBD-1 tot 3 konden cellen aantrekken die waren getransfecteerd met de CC-chemokinereceptor 6 (CCR6), wat suggereert dat Th-cellen, Treg, imDC's en neutrofielen kunnen worden gerekruteerd door hBD-1 [59-611. eiwitten van hBD-2 en hBD-3 interageren ook met CC-chemokinereceptor 2 (CCR2) en kunnen CCR2 plus perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) aantrekken (621.

Interessant is dat CCR2 en CCR6 belangrijke receptoren zijn voor de rekrutering van antigeenpresenterende cellen naar ontstoken weefsels, zoals tumoren (63Synthetische en van de huid afgeleide hBD-2 chemoattracted a memory subset van human perifere bloed T (CD4 plus /CD45RO plus) cellen en CD34 plus van voorlopercellen afgeleide DC's [59]. Bovendien trok hBD -2mestcellen aan op een door G-proteïne-fosfolipase C (PLC) gemedieerde manier (64. Zowel hBD-3 als 4 geïnduceerde migratie van monocyten, maar geen neutrofielen of eosinofielen (65,661. Interessant genoeg gebeurt dit voor beide peptiden zonder mobilisatie van intracellulair Ca'plus .

De micro-omgeving van de tumor verwijst naar een speciale en complexe omgeving, waaronder tumorcellen, omringende cellen, bloedvaten en extracellulaire matrix. Tumorcellen en hun omliggende cellen en moleculen kunnen interageren om een ​​micro-omgeving te vormen die de groei en verspreiding van tumoren ondersteunt.

De micro-omgeving van de tumor speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling en behandeling van tumoren. In de afgelopen jaren hebben onderzoeken aangetoond dat er een verscheidenheid aan immuuncellen in de micro-omgeving van de tumor is, waaronder T-lymfocyten, B-lymfocyten, natural killer-cellen en dendritische cellen, die deelnemen aan het proces van tumor-immuunrespons.

Tumorcellen en andere immunosuppressieve cellen zoals MDSC's en M2-macrofagen kunnen echter immuuntolerantie veroorzaken door mechanismen zoals het afscheiden van immunosuppressieve moleculen en het remmen van de lymfocytenfunctie, waardoor de aanval van het immuunsysteem wordt ontweken. Daarom heeft de micro-omgeving van de tumor een grote invloed op het succes van tumorimmunotherapie.

Op dit moment is tumorimmunotherapie een belangrijk middel geworden voor de behandeling van tumoren, zoals CTLA-4, PD-1, PD-L en andere immuuncontrolepuntremmers die veel worden gebruikt in de klinische praktijk. Door immunosuppressieve moleculen en remmende factoren in cellen te remmen, de functie van immuuncellen te verbeteren en antitumorimmuunrespons te bevorderen, om het doel van het behandelen van tumoren te bereiken. Daarom kan een diepgaand begrip van de regulatie van de micro-omgeving van tumoren op het immuunsysteem en de relatie ervan met tumorontwikkeling nieuwe ideeën en richtingen opleveren voor het onderzoek naar en de ontwikkeling van tumorimmunotherapie. Hieruit kunnen we het belang zien van het verbeteren van de immuniteit. Cistanche heeft het effect dat het de immuniteit aanzienlijk verbetert. De polysacchariden in het vlees kunnen de immuunrespons van het menselijke immuunsysteem reguleren, het stressvermogen van immuuncellen verbeteren en de immuniteit van immuuncellen versterken. Bacteriedodend effect.

Klik op cistanche deserticola-supplement

Defensinen kunnen niet alleen immuuncellen aantrekken, maar hebben ook direct activerende effecten (Figuur 4). HNP's triggeren de degranulatie van mestcellen, waardoor histamine vrijkomt, samen met een verscheidenheid aan cytokines en chemokines [67]. Het grote spectrum van mediatoren die vrijkomen uit mestcellen kunnen DC's, eosinofielen en neutrofielen rekruteren, terwijl tegelijkertijd de endotheliale permeabiliteit wordt verhoogd [68,69]. Naast chemoattracting van monocyten, verhogen HNP's ook de monocyt-endotheliale interacties, waardoor hun extravasatie en instroom in het weefsel wordt vergemakkelijkt [70].

De oxidatieve uitbarsting van monocyten wordt ook verhoogd wanneer HNP's aanwezig zijn. Behandeling van luchtwegepitheelcellen met HNP-1–3 verbeterde expressie en afgifte van CXCL8 en CXCL5 [71,72], en van beide CXC-chemokines is bekend dat ze neutrofielen chemoattracteren [73,74]. In plasmacytoïde DC's (pDC's) is gemeld dat HNP-1 de pro-inflammatoire type I interferonen (IFN's) en IL-6 induceert, samen met een verbeterde TLR9-activering [75,76]. Type I IFN's hebben een belangrijke taak bij (kanker) immunosurveillance, toenemende DC-rijping, DC-CD8 plus T-cel cross-priming, T-celcytotoxiciteit, natural killer (NK) celcytotoxiciteit, macrofaagontsteking en meer [77]. Bovendien kan HNP-1 in met LPS geprimede macrofagen pyroptose bevorderen en de afgifte van IL-1 verhogen door activering van het ontstekingsmasker via de P2X7-receptor [78]. Er werd gemeld dat HNP-1 oxidatieve stress en aan autofagie gerelateerde genen verhoogt, en met deze verbeterde endocytose konden meer antigenen worden verwerkt en gepresenteerd [79]. Via de signaalroute van de P2Y6-receptor onderdrukt HNP-1 de apoptose van neutrofielen, waardoor hun levensduur wordt verlengd [80]. Jurkat T-cellen veranderden bij blootstelling aan HD-5 en HNP-1 de celvorm en herschikking van het actine-cytoskelet.

Beide peptiden verhoogden ook de celadhesie aan fibronectine, en bijgevolg behielden Caco{0}}-cellen behandeld met HD-5 of HNP-1 significant meer T-cellen dan onbehandelde cellen [81]. Co-culturen bestaande uit niet-kleincellige longkankercellen (NSCLC) en perifere mononucleaire bloedcellen bleken meer IFN- te produceren wanneer HNP-1 werd toegevoegd [82]. Aangezien IFN- een belangrijke activerende immuunmediator is, kan de toename ervan in de micro-omgeving van de tumor een belangrijke rol spelen bij de immuniteit tegen kanker. IFN- is gekoppeld aan T-cel- en NK-celmigratie, functieverlies en onderdrukking van Treg-cellen, rijping van NK-cellen en een toename van priming en antigeenpresentatie door antigeenpresenterende cellen [83].

Een verhoogde instroom van immuuncellen, een toename van antigeenpresentatie en meer antigeenafgifte als gevolg van stervende tumorcellen zullen naar verwachting resulteren in een sterkere antitumorale immuniteit. Aldus verhogen menselijke defensinen zowel direct als indirect de immuunactiviteit waar ze tot expressie komen of vrijkomen, ook in de micro-omgeving van de tumor.

Een andere interessante interactie die relevant zou kunnen zijn in de micro-omgeving van de tumor, is de interactie tussen defensines en complementfactoren, hoewel tegenstrijdige interactiemodellen zijn voorgesteld. Ten eerste is de binding van HNP-1 aan geactiveerde complementfactor 1 (C1) en C1-remmer (C1i)-complexen gerapporteerd. Initiële inactivatie van C1 door C1i is vereist, aangezien C1i waarschijnlijk de conformatie van C1 verandert om defensinebinding mogelijk te maken. Die C1-C1i-complexen kunnen defensines binden en opruimen in hun fysiologische concentraties in menselijk plasma door de cellulaire opname van de HNP-C{12}}C1i-complexen te stimuleren, waardoor ze dienen als een defensine-recyclingmethode. Deze opname zou ongewenste cytotoxische schade aan het omliggende weefsel kunnen voorkomen [84].

In een later rapport werd echter beschreven dat HNP-1 zich specifiek bindt aan de collageenachtige stengels van C1q, waardoor de hemolytische activiteit wordt geremd. In dit laatste rapport wordt de opname-recyclagehypothese betwist en wordt gesuggereerd dat HNP-1 functioneert als een complementremmer in de micro-omgeving van de neutrofielen die de defensine vrijgeven [85]. Als alternatief, wanneer HNP-1 tot 3 aan een plaat was gefixeerd, kon C1q binden, waardoor de klassieke complementroute werd geactiveerd en C4b aan de plaat [86] bindt. Aanvullend onderzoek in een op ELISA gebaseerd systeem beweerde dat HNP-1 in oplossing zowel mannose-bindend lectine (MBL) als C1q bindt. Die resultaten werden geïnterpreteerd als remming van zowel de klassieke route als de lectineroute [87].
Daarom lijkt er een verschil in werkingsmechanisme te zijn tussen oppervlaktegebonden of vloeibare fase HNP-1. Aan het oppervlak gebonden HNP-1 kan werken als een opsonine door complement te binden en te activeren, terwijl HNP in de vloeibare fase-1 kan worden geadsorbeerd door serumeiwitten, zoals C1-C1i-complexen, of kan werken als complementremmer [84-87]. HNP-1 is niet de enige defensine die C1q bindt, aangezien onlangs is beschreven dat hBD-2 de klassieke complementroute remt door sterk te binden aan C1q, waardoor het ontstoken weefsel wordt beschermd tegen ongecontroleerde activering van het complementsysteem [88 ]. hBD-2 had echter geen invloed op het alternatieve pad. De interactie tussen defensines en complementfactoren behoeft meer onderzoek. Als defensinen het complementsysteem zouden activeren, zou dit resulteren in meer ontsteking in het weefsel waar ze vrijkomen, waardoor meer weefselbeschadiging en mogelijk antigeenafgifte uit tumorcellen ontstaat. Als defensinen echter het complementsysteem remmen, kan het een manier zijn om de weefsels te beschermen, maar dit impliceert dat ook tumorcellen baat kunnen hebben bij deze bescherming.

-defensinen hebben ook een breed scala aan effecten op (immuun)cellen (Figuur 5). Naast de inductie van migratie kan hBD-2 ook de afgifte van histamine, intracellulaire Ca2 plus mobilisatie en cyclo-oxygenase-1-gemedieerde productie van prostaglandine D2 door mestcellen teweegbrengen [89]. Deze effecten zouden kunnen worden opgeheven door kinkhoesttoxine, wat suggereert dat hBD-2 deze effecten medieert op een Gi-afhankelijke manier [89]. In een tumormodel gebaseerd op geoogste macrofagen en borstkankercellen van Zwitserse albinomuizen, verhoogde hBD-2-behandeling van de macrofagen de expressie van inflammatoire cytokines (IFN-, interleukine 1 (IL-1) en tumornecrose factor (TNF-)) en chemokinen (CXCL1, CXCL5 en CCL5). In co-culturen van hBD-2-gestimuleerde macrofagen en tumorcellen werd een hoger percentage dode tumorcellen gedetecteerd in vergelijking met co-culturen met niet-gestimuleerde macrofagen [90]. Toen hBD-3 werd toegevoegd aan gladde spiercellen van menselijke luchtwegen, werd een significante toename van de pro-inflammatoire chemokine CXCL8 gemeten in het kweeksupernatant. Dit werd niet gezien toen hBD-1 werd toegevoegd. Bovendien werd de productie van CXCL8 gemedieerd door CCR6 en door de extracellulaire signaalgereguleerde kinase 1/2 mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (ERK1/2 MAPK), c-Jun N-terminale kinase mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (JNK MAPK) en nucleaire factor -KB (NF-KB) signaalroutes.

\Bovendien induceerde hBD-3 tegelijkertijd apoptose van de gladde spiercellen van de luchtwegen, onderling gereguleerd door mitochondriale reactieve zuurstofspecies [91]. Van hBD-3 werd ook gerapporteerd dat het inwerkt op de Toll-like receptoren (TLR's) TLR1 en TLR2 van antigeenpresenterende cellen, waardoor de NF-KB-route in monocyten en volwassen DC's wordt geactiveerd, waardoor uiteindelijk de genexpressie van ontstekingsmediatoren wordt verbeterd [92 ]. In muizen Flt-3-geïnduceerde dendritische cellen en mononucleaire cellen van menselijk perifeer bloed, kon hBD-3 ook duidelijk interageren met TLR9 om de respons op bacterieel DNA te versterken [93]. In een model met menselijke Langerhans-celachtige DC's (LC-DC's) is aangetoond dat hBD-3 rijping induceerde, verhoogde CCR7-expressie en T-helper type 1 (Th1) scheeftrekkende functie in deze LC-DC's. Bovendien induceerden hBD3-gestimuleerde LC-DC's proliferatie en IFN-afgifte door naïeve menselijke T-cellen. Vergelijkbare effecten werden waargenomen met primaire migrerende DC's van menselijke huidexplantaten, wat de hypothese versterkt dat hBD-3 bijdraagt ​​aan de integratie van aangeboren en adaptieve immuniteit als een endogeen adjuvans [94].

4. Bewijs van immuunstimulerende effecten in (dier)modellen

Verschillende onderzoeken onderbouwen dat HNP's krachtige immunoadjuvantia zijn in muizenmodellen. Intranasale afgifte van deze defensinen samen met ovalbumine (OVA) versterkte systemische immunoglobuline G (IgG)-responsen via CD4 plus Th1-- en Th{2}}-type cytokines en bevordering van B- en T-celinteracties [95]. In een ander onderzoek verhoogde intraperitoneale co-injectie van HNP's in muizen de antigeenspecifieke Ig-productie, wat bevestigt dat defensinen die vrijkomen door neutrofielen kunnen bijdragen aan zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen [96]. In gevestigde CT26-darmkanker- en 4T1-borstkankermuismodellen veroorzaakte intratumorale expressie van een secreteerbare vorm van HNP-1 chemotactische en activerende effecten op imDC's, gecombineerd met significante tumorgroeiremming, verhoogde CTL-infiltratie en een toename van specifiek humoraal immuunsysteem reacties [97]. Toediening van HNP-2 in getransplanteerde humaan papillomavirus-positieve (HPV plus) keratinocyten die neoplastische laesies vormden bij muizen, herstelde een vaak waargenomen immuunverandering die werd waargenomen bij de ontwikkeling van kanker door intraveneus geïnjecteerde menselijke DC's naar de tumor te rekruteren [98].

Bovendien kunnen DNA-immunisaties met fusieconstructies die hBD-2 bevatten krachtige humorale immuunresponsen opwekken tegen een verder niet-immunogeen lymfoomantigeen bij muizen, wat resulteert in een succesvolle beschermende en therapeutische antitumorimmuniteit [62]. Wanneer HNP's of hBD's gelijktijdig intranasaal werden toegediend met OVA in C57BL/6-muizen, induceerden HNP-1 en hBD-2 significant hogere OVA-specifieke IgG, lagere IgM en lagere IFN-, terwijl HNP{{11 }} induceerde lage IgG en hogere IgM, en hBD-1 induceerde hogere IgG, hogere IgM en hogere IL-10 [99]. Subcutane toediening van hBD-2 bij muizen werd goed verdragen en hBD-2 kwam snel in de bloedbaan terecht, waardoor systemische effecten mogelijk zijn als therapie via deze methode ooit een optie wordt [100].

Deze immuunactiverende of antitumorale effecten van defensines worden niet alleen bij muizen waargenomen. In Drosophila bijvoorbeeld, toen het defensine-gen (def) uit beide allelen werd verwijderd door CRISPR/Cas9, werd de tumorgroei bij honden niet meer geremd en werd er minder tumorceldood waargenomen. Deze fruitvliegdefensine komt normaal gesproken tot expressie in immuunweefsels en het leek onderscheid te maken tussen gezonde en tumorcellen door de afwijkende fosfatidylserine-expressie in tumorcellen, wat een eerder genoemde theorie bevestigt. De TNF-factorhomoloog Eiger was nodig voor deze blootstelling aan fosfatidylserine op tumorcellen, waardoor herkenning door defensine mogelijk was [101]. Yang et al. gespeculeerd dat defensinen mogelijk binden aan antigene microbiële membranen na het doden van de microben, waardoor defensine-antigeencomplexen worden gevormd. Complexen als deze kunnen vervolgens worden geïnternaliseerd door imDC's, mogelijk op een door defensinereceptor gemedieerde manier, waardoor de antigeenpresentatie van deze cellen wordt verbeterd. Hierdoor zouden dergelijke complexen ook met andere (tumorgerelateerde) antigenen kunnen worden gevormd, met een positief effect op de algehele immunogeniciteit van tumoren [102]. Bovendien is gemeld dat -defensinen angiogenese remmen, bijvoorbeeld bij pathologische neovascularisatie van het netvlies en verschillende angiogenese-testen zoals de spruitvormingsassay en chicken chorioallantois-membraan (CAM)-assay [103,104].

5. Expressie van defensines bij kanker

Wanneer we meer globaal kijken naar de expressie van defensines bij kanker, lijkt er een differentiële expressie te zijn tussen normale en tumorweefsels voor zowel - als -defensines. Integratieve analyses van kopieerprofielen van meer dan 10 000 patiënten van 31 soorten kanker uit de Cancer Genome Atlas bevestigen het verband tussen interferon (IFN)-activiteit, defensinegenen en weerstand tegen immunotherapie. Type-I IFN- en - en -defensine-genen werden homozygoot verwijderd in bijna 20 kankertypes met hoge frequenties, en de homozygote deletie van IFN's was gekoppeld aan een significant verkorte algehele en ziektevrije overlevingstijd bij bepaalde kankertypes. Vooral de verhouding tussen homozygote deletie van IFN's (HDI) en defensinen (HDD) was van belang, aangezien bij de meest voorkomende kankertypen de HDI/HDD-ratio's significant hoger waren in vergelijking met de zeldzame kankertypen, wat suggereert dat HDI/HDD een moleculaire mechanisme dat betrokken is bij de carcinogenese van deze kankers. Deze HDI/HDD-ratio was het hoogst bij glioom van de lagere graad van de hersenen, glioblastoom, pancreasadenocarcinoom en mesothelioom.

Daarentegen zijn kankers met een hoge HDD/HDI-ratio prostaatadenocarcinoom, colonadenocarcinoom, rectumadenocarcinoom, leverhepatocellulair carcinoom en urinecarcinosarcoom. Tussen deze twee groepen bevinden zich de kankers met een meer gelijke hoeveelheid HDI en HDD, en deze omvatten urotheelcarcinoom van de blaas, longadenocarcinoom, longplaveiselcelcarcinoom, invasief borstcarcinoom, sereus cystadenocarcinoom van de eierstokken, plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek, huid-cutaan melanoom , slokdarmcarcinoom, sarcoom en maagadenocarcinoom [105]. Analyses van genexpressie vertoonden tekenen van activering van oncogene en celcyclusroutes en onderdrukking van genen die betrokken zijn bij immuunresponsroutes wanneer er een homozygote deletie was van IFN- en defensinegenen, wat duidt op een bepaald tumoronderdrukkend effect van defensines die worden geëlimineerd wanneer deletie optreedt [105]. Dit immuunstimulerende effect varieert tussen defensinefamilies ( en ), maar er zijn ook verschillen binnen de families.

Aangezien HNP-1 tot 3 verhoogd is bij een grote verscheidenheid aan tumortypes (long-, orale plaveiselcel-, veel epidermoïde-, blaas-, nier-, colorectale-, borst-, hoofd- en nekkanker) [106], is het interessant om te ontrafelen hun immunologische functies in deze omgevingen. In tumorbiopten voorafgaand aan de behandeling van niet-kleincellige longkankerpatiënten onthulde beeldvorming met massaspectrometrie dat HNP-1 tot 3 een rol kan spelen als aanvullende potentiële biomarkers voor anti-PD-(L)1-immunotherapierespons, aangezien de toevoeging van deze biomarkers voorspelden de therapierespons beter dan alleen PD-L1-expressie [82].

Andere -defensinen zijn echter ook relevant bij kanker. Het expressieniveau van -defensine 5 (DEFA5) was drastisch verlaagd bij maagkanker bij de mens. Wanneer DEFA5 opnieuw tot overexpressie werd gebracht in maagkankercellijnen, verminderde dit de celproliferatie en het vermogen om kolonies te vormen sterk. Deze onderdrukking van tumorgroei kon worden bevestigd in een in vivo tumormodel met naakte muizen. Mechanistisch bond DEFA5 direct BMI1, waardoor de binding aan de CDKN2a-locus afnam en vervolgens de expressie van p16 en p19, twee cycline-afhankelijke kinaseremmers, werd opgereguleerd [107]. In tegenstelling hiermee is de expressie van DEFA5 en DEFA6 significant verhoogd bij colorectale kanker in vergelijking met gezonde weefsels. Bovendien kan DEFA5 in verband worden gebracht met een betere prognose van darmkanker, terwijl DEFA6 mogelijk in verband wordt gebracht met een slechtere prognose. DEFA6-expressie lijkt ook significant verhoogd te zijn bij adenoom in vergelijking met normaal slijmvlies en licht verhoogd bij carcinoom. Er zijn meer gegevens nodig, maar DEFA5 en DEFA6 lijken een veelbelovende mate van specificiteit en gevoeligheid te hebben voor het voorspellen van de prognose van colorectale kanker [108].
Voor -defensinen lijkt hBD-1 over het algemeen in de meeste tumorweefsels te zijn gereguleerd, wat suggereert dat het een vorm van antitumoractiviteit heeft. Datasets van patiëntencohorten laten zien dat hBD-1-transcriptie verminderd is bij colorectale kanker [109]. In cellijnen van menselijke karteldarmkanker en organoïden van normale primaire cellen van de menselijke karteldarm verhoogde remming van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) de expressie van hBD-1, terwijl EGFR werd geactiveerd via de MAPK-kinase 1/2 (MEKK1/2)- ERK1/2-route had het tegenovergestelde effect [109]. Evenzo, toen leverkankerdatasets werden onderzocht op -defensine-expressie, was hBD-1 significant gedownreguleerd, met E-cadherine als het belangrijkste positief gecorreleerde gen en door hepatocytengroeifactor gereguleerd tyrosinekinasesubstraat als het belangrijkste negatief gecorreleerde gen, wat suggereert een beschermende rol van dit peptide bij de ontwikkeling van leverkanker [110]. hBD-1-niveaus waren ook lager in vergelijking met gezonde weefsels bij basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, niercelcarcinoom (bevordert apoptose), darmkanker en prostaatcarcinoom [111-117].

Dit leidde tot de speculatie dat hBD-1 een tumorsuppressorgen is, en inductie van zijn expressie in prostaatkankercellijnen resulteerde inderdaad in verminderde celgroei [118]. Bij oraal plaveiselcelcarcinoom kan hBD-1 tumormigratie en -invasie onderdrukken en kan het fungeren als een potentiële prognostische biomarker [119]. Neerwaartse regulatie van DEFB1-genexpressie bij oraal plaveiselcelcarcinoom correleert met een slechtere prognose, en volgens een analyse van de verrijking van genen, wordt de antitumoractiviteit ervan geassocieerd met routes die van invloed zijn op de remodellering van de extracellulaire matrix, receptortyrosinekinase (RTK)/fosfoinositide {{6} }kinase (PI3K)/Akt/mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR) signalering, keratinisatie en cytokinesignalering [120]. Interessant is dat dergelijke antitumorale eigenschappen niet kunnen worden toegewezen aan hBD-3, omdat de expressie ervan wordt opgereguleerd bij cervicaal carcinoom en hBD-3 zelfs de groei van baarmoederhalskanker lijkt te bevorderen door NF-KB-signalering [121]. hBD-3 wordt ook in verband gebracht met het bevorderen van een tumorbevorderende omgeving bij met humaan papillomavirus geassocieerde hoofd-halskanker [122].

Voor hBD{{0}} werd het vermogen ervan om de aanwezigheid van prostaatadenocarcinoom in morfologisch normale prostaatklieren te voorspellen onderzocht, in een poging om vals-negatieve biopsiegevallen te verminderen. In 95,6 procent en 90,0 procent van de gevallen van prostaatadenocarcinoom met respectievelijk Gleason-patronen 3 en 4 werd een verlies van hBD{8}}-expressie waargenomen. In een vals-negatieve groep was verlies van hBD-1-expressie in basale cellen een goede biomarker voor het identificeren van risicopatiënten met een aanvankelijk negatieve biopsie [123]. De expressie van hBD-1 tot 4 wordt ook veranderd door cytostatica. Over het algemeen onderdrukten de geteste cytostatica, wanneer ze aan verschillende kankercellijnen werden toegevoegd, de expressie van zijn significant, behalve vincristine, dat een significante verhoging van hBD-1 en hBD-4 veroorzaakte in een borstkankercellijn (MCF7) en doxorubicine die de expressie van hBD-3 en hBD-4 significant opreguleerden in een epidermoïde carcinoomcellijn (A431) [124].

Als tenslotte preparaten van beide /-defensines werden toegediend aan patiënten met orale en orofaryngeale kanker die radiotherapie of chemotherapie kregen, hadden de defensines een adjuvant effect, met een meer uitgesproken effect op radiotherapie. De onderzoekers beweren dat het gebruik van defensines als immuunmiddel hen in staat stelt een gunstiger verdraagbaarheidsprofiel van deze standaard antitumortherapieën te bereiken [125]. Met betrekking tot immunotherapie is bekend dat lichaamsbeweging gunstig is voor uw algemene gezondheid en immuunsysteem, en voorlopig bewijs ondersteunt de hypothese dat lichaamsbeweging de immunologische fitheid zou verbeteren van patiënten die immunotherapeutische regimes krijgen [126]. Hiermee rekening houdend, is het interessant om op te merken dat bij elite basketbalatleten HNP-1 en HBD-1 progressief toenamen met trainingsintensiteit, terwijl deze toename in lichaamsbeweging de niveaus van immuuncellen niet verandert [127 ].

6. Conclusies

Kortom, defensinen zijn veel meer dan alleen antimicrobiële peptiden. Ze kunnen op twee verschillende manieren een belangrijke rol spelen in de micro-omgeving van de tumor. Ten eerste hebben ze een direct cytotoxisch effect op tumorcellen, wat gepaard gaat met het vrijkomen van tumorantigenen. Ten tweede moet hun rol als immuunbemiddelaars niet worden genegeerd, aangezien ze meerdere soorten immuuncellen chemoattracteren, chemokine en cytokine-afgifte in de micro-omgeving van de tumor veroorzaken en mogelijk een verscheidenheid aan antitumorale immuunprocessen mediëren door middel van IFN-productie, waardoor ze een brug vormen. tussen de aangeboren en de adaptieve immuniteit.

Bijdragen van auteurs:

Schrijven - voorbereiding, beoordeling en redactie van origineel concept, LA; conceptualisatie en supervisie, SS en PP Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:

Dit onderzoek werd ondersteund door C1-financiering (Grant C16/17/010) van de KU Leuven. Bovendien wordt LA ondersteund door een SB Ph.D. mandaat van FWO-Vlaanderen (Grant nr. 1S40823N).

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Niet acceptabel.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring:

Niet acceptabel.

Verklaring gegevensbeschikbaarheid:

Er zijn geen nieuwe gegevens gecreëerd of geanalyseerd in dit onderzoek. Het delen van gegevens is niet van toepassing op dit artikel.

Belangenconflicten:

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Pazgier, M.; Li, X.; Lu, W.; Lubkowski, J. Human Defensins: synthese en structurele eigenschappen. Curr. Pharm. des. 2007, 13, 3096-3118. [Kruisreferentie] [PubMed]

2. Selsted, ME; Ouellette, AJ Zoogdierdefensines in de antimicrobiële immuunrespons. Nat. Immunol. 2005, 6, 551-557. [Kruisreferentie] [PubMed]

3. Selsted, ME; Szklarek, D.; Lehrer, RI Zuivering en antibacteriële activiteit van antimicrobiële peptiden van konijnengranulocyten. Infecteren. immuun. 1984, 45, 150-154. [KruisRef]

4. Ganz, T.; Selsted, ME; Szklarek, D.; Hartwig, SS; Daher, K.; Bainton, DF; Lehrer, RI Defensins. Natuurlijke peptide-antibiotica van menselijke neutrofielen. J Clin. Investeren. 1985, 76, 1427-1435. [Kruisreferentie] [PubMed]

5. Wilde, CG; Griffith, JE; Marra, MN; Snable, JL; Scott, RW Zuivering en karakterisering van humaan neutrofielpeptide 4, een nieuw lid van de Defensin-familie. J. Biol. Chem. 1989, 264, 11200-11203. [KruisRef]

6. Harwig, S.; Park, A.; Lehrer, R. Karakterisering van defensineprecursoren in volwassen menselijke neutrofielen. Bloed 1992, 79, 1532-1537. [KruisRef]

7. Eisenhauer, PB; Lehrer, RI Muizenneutrofielen missen defensines. Infecteren. immuun. 1992, 60, 3446-3447. [Kruisreferentie] [PubMed]

8. Selsted, ME; Molenaar, SI; Henschen, AH; Ouellette, AJ Enterische defensins: Antibiotische peptidecomponenten van de verdediging van de darmgastheer. J. Cel Biol. 1992, 118, 929-936. [KruisRef]

9. Hüttner, KM; Selsted, ME; Ouellette, AJ Structuur en diversiteit van de Murine Cryptidin-genenfamilie. Genomica 1994, 19, 448-453. [KruisRef]

10. Mastroianni, JR; Ouellette, AJ -Defensins in enterische aangeboren immuniteit. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27848-27856. [KruisRef]

11. Jones, DE; Bevins, CL Panethcellen van de menselijke dunne darm brengen een antimicrobieel peptidegen tot expressie. J. Biol. Chem. 1992, 267, 23216-23225. [KruisRef]

12. Jones, DE; Bevins, CL Defensin-6 mRNA in menselijke Paneth-cellen: implicaties voor antimicrobiële peptiden in de afweer van de menselijke darm door de gastheer. FEBS Lett. 1993, 315, 187-192. [Kruisreferentie] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, W. -Defensins in aangeboren immuniteit van de mens. Immunol. Rev. 2012, 245, 84-112. [KruisRef]

14. Liu, L.; Zhao, C.; Heng, hoofdkantoor; Ganz, T. De menselijke -defensine-1 en -defensine worden gecodeerd door aangrenzende genen: twee peptidefamilies met verschillende disulfidetopologie delen een gemeenschappelijke afkomst. Genomica 1997, 43, 316-320. [Kruisreferentie] [PubMed]

15. Schutte, BC; Mitros, JP; Bartlett, JA; Walters, JD; Jia, HP; Wels, MJ; Casavant, TL; McCray, PB, Jr. Ontdekking van vijf geconserveerde bèta-defensine-genclusters met behulp van een computationele zoekstrategie. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2002, 99, 2129-2133. [KruisRef]

16. Pazgier, M.; Hoover, DM; Yang, D.; Lu, W.; Lubkowski, J. Human-defensins. Cel mol. Levenswetenschappen. 2006, 63, 1294-1313. [Kruisreferentie] [PubMed]

17. Diamant, G.; Zasloff, M.; Eck, H.; Brasseur, M.; Maloy, WL; Bevins, CL Tracheaal antimicrobieel peptide, een cysteïnerijk peptide uit tracheaal slijmvlies van zoogdieren: peptide-isolatie en klonering van een cDNA. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. 1991, 88, 3952-3956. [KruisRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com