De rol van patroonherkenningsreceptoren en de microbiota bij neurologische aandoeningen, deel 2

Tolachtige receptoren

TLR's zijn een familie van transmembraan PRR's die verantwoordelijk zijn voor het initiëren van stroomafwaartse signaaltransductie als reactie op PAMP's en weefselschade.

Transmembraan verwijst naar een klasse eiwitten op het celmembraan die signalen van buiten de cel naar binnen de cel kunnen overbrengen. Geheugen is een cognitief vermogen dat uniek is voor de mens. Het stelt ons in staat informatie op te slaan en te verwerken nadat we deze hebben ontvangen, zodat we ons beter kunnen aanpassen aan de omgeving.

Hoewel we de exacte relatie tussen transmembraan en geheugen nog niet volledig hebben begrepen, hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat er mogelijk een bepaald verband bestaat tussen transmembraaneiwitten en geheugen.

Transmembraaneiwitten zijn wijd verspreid in de hersenen en kunnen deelnemen aan veel biologische processen die verband houden met het geheugen. Ze kunnen bijvoorbeeld direct of indirect de transmissie-efficiëntie van synapsen beïnvloeden, waardoor de geheugenvorming wordt beïnvloed. Bovendien kunnen ze ook de groei en overleving van zenuwcellen tijdens de neurale ontwikkeling reguleren, waardoor de ontwikkeling van het geheugen wordt beïnvloed.

Bovendien hebben sommige onderzoeken ook aangetoond dat transmembraaneiwitten de functionele toestand van neuronen en hun reactie op externe stimuli kunnen beïnvloeden, waardoor ons vermogen om informatie te verwerken wordt beïnvloed. Op deze manier zijn transmembraaneiwitten belangrijke moleculen geworden voor het reguleren van het geheugen.

We kunnen natuurlijk niet simpelweg denken dat transmembraaneiwitten alleen maar over geheugen gaan. Het menselijk geheugen wordt beïnvloed door vele factoren, zoals omgevingsfactoren, persoonlijke ervaringen, genetische factoren, enzovoort. Hoe dan ook zijn transmembraaneiwitten een van de belangrijke factoren bij de geheugenregulatie.

Kortom, hoewel we de exacte relatie tussen transmembraaneiwitten en het geheugen nog niet volledig hebben begrepen, zijn er steeds meer aanwijzingen dat er mogelijk een zeker verband tussen deze eiwitten bestaat. Daarom kunnen we ons in toekomstig onderzoek concentreren op de relatie tussen transmembraaneiwitten en het geheugen om het mysterie van het menselijk geheugen verder te onderzoeken. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren, die erg belangrijk zijn voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

Lokalisatie van elke TLR maakt classificatie in twee groepen mogelijk, de groepen die tot expressie worden gebracht op het plasmamembraan (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) en de groepen die tot expressie worden gebracht in het cytoplasma en de organellen (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Fig. 3).

Tot op heden zijn 11 TLR's van mensen en 13 muizen gekarakteriseerd (Akira & Takeda, 2004). Activering van elke TLR, na specifieke PAMP-herkenning, veroorzaakt een conformationele verandering in de receptor, waardoor rekrutering van de juiste stroomafwaartse signaaladapter mogelijk wordt, waardoor op zijn beurt specifieke transcriptiefactoren worden geactiveerd, en daaropvolgende aangeboren immuunreacties (Takeuchi & Akira, 2001).

Er zijn vier adaptoreiwitten geïdentificeerd, die elk verantwoordelijk zijn voor een specifieke immuunrespons. Het is bijvoorbeeld bekend dat het universele adaptereiwit MyD88 activering van NF-KB en activatoreiwit 1 (AP-1) induceert, wat de expressie van inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor (TNF) teweegbrengt.

Als alternatief kunnen TLR3 en TLR4 via het adaptereiwit Toll/IL-1 receptordomein bevattende adapter die interferon induceert (TRIF) signaleren om type I interferon (IFN) te activeren (Fitzgerald et al. 2003).

De regulatie van deze reacties wordt strak gecontroleerd via posttranslationele modificaties zoals glycosylatie (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) en ubiquitinatie (Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Shembade et al. 2010; Guedeset al. 2014; Kinsella et al. 2018) en via negatieve feedback (Scott et al. 1993; Renner & Schmitz, 2009).

Verstoring van TLR-activering of rijping kan leiden tot ontregeling van de immuunrespons (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Ondanks voortdurende blootstelling aan TLR-liganden in het darmlumen, brengen IEC's lage niveaus van TLR's tot expressie. De introductie van pathogene bacteriën veroorzaakt een verhoging van sommige TLR's, namelijk TLR2, TLR4, TLR5 en TLR9 (Muzio et al. 2000;Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), terwijl andere op verschillende manieren tot expressie komen als reactie op pathogene bacteriën.

TLR's spelen een belangrijke rol bij het handhaven van gastheer-microbe-interacties en mucosale immuniteit in het maagdarmkanaal.

Er verschijnen onderzoeken die een nieuw verband benadrukken tussen TLR's en neurodegeneratieve ziekten, waaronder AD, PD en MS. Er is een verband aangetoond tussen darmmicrobiota-geassocieerde ontstekingen en hersenamyloïdose bij AD, waarbij bacteriële amyloïden de expressie van inflammatoire cytokines kunnen initiëren (Nishimori et al. 2012).

In AD-hersenen werd een hogere bacteriële LPS-belasting waargenomen (Zhan et al. 2016), en toediening van LPS aan muizen leidde tot een langdurige verhoging van amyloïde- en cognitieve tekorten (Kahn et al. 2012). Verdere studies hebben toenames in amyloïd in muizenhersenen waargenomen naast veranderingen in de darmmicrobiota (Kaji et al. 2010).

LPS-afhankelijke TLR4-signalering is verminderd bij AD-muizen, wat erop wijst dat TLR4 een rol kan spelen bij de manifestatie van ziekten (Go et al. 2016). Bij Parkinson-patiënten activeert verkeerd gevouwen -synucleïne-eiwit microglia via TLR2, waardoor MyD88--afhankelijke NF-KB-signalering wordt geactiveerd, wat op zijn beurt de expressie van TLR's verhoogt. TLR4 heeft ook een waarneembare interactie met -synucleïne en een genetische knock-out van TLR4-beschermde muizen tegen neurodegeneratie (Stefanova et al. 2011).

Verhoogde darmpermeabiliteit en bacteriële translocatie leidend tot TLR4-activering in de prefrontale cortex zijn waargenomen bij muizen met depressief gedrag (Martin-Hernandez et al. 2016). Ten slotte wordt de TLR2-expressie verhoogd bij zowel MS-patiënten als, in het muismodel, bij experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Hoewel de betrokken signaalroutes niet goed worden begrepen, ontwikkelen TLR2-knock-outmuizen verzwakte EAE, wat een rol voor TLR2 suggereert (Fujiwara et al. 2018). Uit onderzoek is gebleken dat de microbiota bij MS-patiënten rechtstreeks verantwoordelijk is voor de ontregeling van TLR2 en de daaropvolgende rol ervan in de pathologie (Wasko et al. 2020).

Alles bij elkaar geven deze onderzoeken het belang aan van TLR-signalering bij de ontwikkeling van meerdere neurologische aandoeningen en presenteren ze nieuwe therapeutische strategieën om deze te behandelen. Ons begrip van neurologische aandoeningen en het belang van de darmmicrobiota in hun ontwikkeling breidt zich voortdurend uit, met nieuwe behandeldoelen. geïdentificeerd worden.

Vooral PRR's kunnen aantrekkelijke doelwitten zijn vanwege hun functie als eerste verdedigingslinie tegen pathogenen en hun ontregeling bij veel ziektepathologieën (Mullen et al.2015).

Het richten op TLR2-signalering door verhoogde TLR2-tolerantie in een muismodel van MS verbeterde de remyelinisatie van het CZS aanzienlijk (Wasko et al. 2019). In in vitro onderzoeken werd aangetoond dat een functieverliesmutatie in het TLR4-gen de activering van microglia en monocyten door de amyloïde peptiden van Alzheimer onderdrukt (Walter et al. 2007).

Behandeling met melatonine was gunstig bij het verzwakken van NLRP3-ontstekingsactivatie na door LPS geïnduceerd depressief gedrag, deels via verminderde microglia-activatie (Arioz et al. 2019). Verder onderzoek naar de mechanismen die deze PRR's reguleren is nodig om meer doelen te identificeren bij de behandeling en preventie van veel ziekten. neurodegeneratieve en neurologische ontwikkelingsstoornissen.

PRR's bij andere ziekten

Naast hun rol bij neurologische aandoeningen zijn PRR's betrokken bij de ontwikkeling van andere aandoeningen, waaronder auto-immuunziekten. Polymorfismen van zowel Nod1 als Nod2 zijn in verband gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor het Guillain-Barresyndroom, een auto-immuunziekte die het perifere zenuwstelsel aanvalt (Kharwar etal. 2016).

Bovendien is een verhoogde expressie van Nod1 en Nod2 opgemerkt in de pathogenese van het Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom, een zeldzame auto-immuunziekte (Deng et al.2016). Bovendien verhogen polymorfismen in de NLR-familie het risico op het ontwikkelen van IBD, waarbij Nod1- en Nod2-deficiënte muizen een toename vertonen in de ernst van DSS-geïnduceerde colitis (Natividad et al. 2012) en Nod2-mutaties die correleren met dysbiose bij IBD-patiënten (Aschard et al. 2019).

Een single nucleotide polymorphism (SNP) gelokaliseerd op chromosoom 1q44 stroomafwaarts van NLRP3 is eerder betrokken bij een verhoogde gevoeligheid voor de ziekte van Crohn (CD) (Villani et al. 2009), maar recentere studies bij een Chinese Han-patiëntenpopulatie (Zhang et al. 2014) en een panel van patiënten in Groot-Brittannië (Lewis et al. 2011) geeft aan dat SNP's in het NLRP3-gen nauwer geassocieerd zijn met colitis ulcerosa (UC) dan met CD.

Desondanks leidt de CARD8-mutatie met verlies van functie bij CD-patiënten tot verhoogde NLRP3-activering, wat aangeeft dat er mogelijk een rol is weggelegd voor NRLP3 in de pathogenese van CD (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). NLRP3-/− muizen vertoonden een hogere gevoeligheid voor door tooxazolon geïnduceerde colitis, wat wijst op een beschermende rol voor het inflammasoom bij UC (Itani etal. 2016).

In het geval van de TLR's zijn receptoractivatie en daaropvolgende NF-KB-signalering in de darmen belangrijk voor de overleving van enterische neuronen die verantwoordelijk zijn voor de darmmotiliteit. Knock-outmuismodellen geven aan dat TLR4 belangrijk is voor de darmmotiliteit, waarbij een vertraagde GI-motiliteit geassocieerd is met een verminderd aantal nitrergische neuronen (Anitha et al. 2012).

Voorlopige studies suggereren een rol voor TLR4 bij de ontwikkeling van meervoudige systeematrofie (MSA), waarbij werd gevonden dat MSA-patiënten, vergelijkbaar met PD, de tight-junction-eiwitten en een hogere expressie van TLR4 in hun colon-sigmoïde mucosa hebben verstoord in vergelijking met gezonde controles (Engen et al. al. 2017). Alles bij elkaar genomen tonen deze bevindingen de cruciale rol aan die NLR's spelen in meerdere ziektetrajecten, en benadrukken ze hun potentieel bij het handhaven van een normale fysiologie.

Conclusies

PRR's, in het bijzonder de NLR- en TLR-families, zijn als nieuwe signaalmechanismen betrokken bij de ontwikkeling van veel complexe neurologische aandoeningen, en werken waarschijnlijk samen met tal van andere signaalroutes.

Hun hoge expressieniveau in veel weefsels, met name in het maagdarmkanaal, maakt ze tot een aantrekkelijk doelwit voor verder onderzoek naar de darmmicrobiota en de impact ervan op de menselijke gezondheid en de ontwikkeling van de darm-hersenfunctie.

Financiering

Dit onderzoek werd ondersteund door de NIH 1R01AT009365-01 (aan MGG).

Biografie

Ciara Keogh behaalde haar BSc in Genetica (Hons) aan de Dublin City University in Dublin, Ierland in 2018. Tijdens haar PhD aan het University College Dublin, onder supervisie van Dr. Eoin Cummins, werkte ze aan de effecten van kooldioxide op ontstekingssignalering.

Vervolgens verhuisde Shen naar de UC Davis, School of Veterinary Medicine, waar ze onder supervisie van dr. Melanie Gareau de rol van antibiotica in de microbiota-darm-hersen-as-signalering bij neonatale muizen bestudeerde.

Referenties

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1-sialidase en matrixmetalloproteïnase-9-overspraak zijn essentieel voor Toll-like receptoractivatie en cellulaire signalering. J Biol Chem 286, 36532-36549. [PubMed: 21873432]

2. Akira S & Takeda K (2004). Tolachtige receptorsignalering. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Microbiële darmproducten reguleren de gastro-intestinale motiliteit van muizen via Toll-like receptor 4-signalering. Gastro-enterologie 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Het bacteriële peptidoglycan-detecterende molecuul Pglyrp2 moduleert de ontwikkeling en het gedrag van de hersenen. Mol Psychiatrie 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019). Melatonine verzwakt door LPS geïnduceerd acuut depressief gedrag en microgliale NLRP3-inflammasoomactivatie via de SIRT1/Nrf2-route. Voor Immunol 10, 1511. [PubMed: 31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Genetische effecten op de commensale microbiota bij patiënten met inflammatoire darmziekten. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Auto-immuniteitsgeassocieerde darmcommensalen moduleren de darmpermeabiliteit en immuniteit bij gehumaniseerde muizen. Mil Med 184, 529-536. [PubMed: 30901468]

8. Baquero F & Nombela C (2012). Het microbioom is een menselijk orgaan. Clin Microbiol Infecteert 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL (2005). Nucleïnezuren van zoogdieroorsprong kunnen fungeren als endogene liganden voor Toll-achtige receptoren en kunnen systemische lupus erythematosus bevorderen. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Bacteriële peptidoglycaanfragmenten reguleren op differentiële wijze de aangeboren immuunsignalering. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Het ubiquitine-modificerende enzym A20 is nodig voor de beëindiging van Toll-achtige receptorreacties. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamant B en Pettersson S (2014). De darmmicrobiota beïnvloedt de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière bij muizen. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com