Rol van de darmmicrobiota bij kinderen met een nierziekte Ⅱ

3. De impact van darmmicrobiota op nierziekten bij kinderen

Het wordt nu algemeen erkend dat de darmmicrobiota betrokken is bij de menselijke gezondheid en ziekte. Hoewel de interactie tussen nieren en darmen duidelijk een cruciale rol speelt bij het ontstaan en de progressie van verschillende nierziekten bij volwassenen, moet de relatie tussen de darmmicrobiota en de gezondheid van de nieren bij pediatrische patiënten nog volledig worden opgehelderd.

Tabel 1 geeft een samenvatting weer van de veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota en metabolieten bij verschillende pediatrische nierziekten [36-45], gebaseerd op beschikbare informatie uit de literatuur. De belangrijkste bevindingen met betrekking tot darmmicrobiotaprofielen waren vooral gericht op drie soorten darmdysbiose: veranderingen in keystone-taxa, diversiteitsverlies en veranderingen in van de darmmicrobiota afkomstige metabolieten.

KLIK HIER OM CISTANCHE TE KRIJGENCKD

Uit één onderzoek waarbij 86 kinderen en adolescenten met chronische nierziekte werden gerecruteerd, bleek dat er sprake was vanCKD-stadium 2-3hadden lagere urineconcentraties van TMAO en DMA dandegenen met een CKD-stadium1 [36]. Bovendien was de overvloed aan geslacht Prevotella negatief gecorreleerd met bloeddrukafwijkingen bepaald met behulp van 24-uurs ambulante bloeddrukmonitoring (ABPM). Bij een andere groep kinderen en adolescenten met chronische nierziekte stadium 1-4 (n=78) waren bloeddrukafwijkingen gecorreleerd met verhoogde plasmaconcentraties van boterzuur en propionzuur [37]. In een vervolgonderzoek van 1- jaar was er een positieve correlatie tussen plasmabutyraat met een hoge index en een verslechterde bloeddruk. Bij de follow-up was de plasmabutyraatconcentratie met respectievelijk 2,12 en 4,41 µM verlaagd in de stabiele en verslechterde bloeddrukgroepen [39]. Deze bevindingen suggereren dat de indexplasmabutyraatconcentratie lijkt te correleren met ongunstige cardiovasculaire uitkomsten [39]. Bovendien hadden CKD-kinderen met nonglomerulonefritis een hogere overvloed aan phylum Verrucomicrobia, geslacht Akkermansia en soort Bifidobacterium bifidum vergeleken met die met glomerulonefritis [37].

Komt overeen met eerder onderzoek inCKD-volwassenen[46] Het plasma-TMAO-niveau heeft een negatieve correlatie met de nierfunctie bij jongeren, omdat uit één onderzoek bleek dat kinderen met CKD stadium 2-4 hogere TMAO- en TMA-niveaus hadden vergeleken met kinderen met CKD stadium 1 [38]. Deze studie, waarbij 115 kinderen en adolescenten met chronische nierziekte stadium 1-4 werden gerekruteerd, toonde aan dat degenen met hypertensie een laag aandeel phylum Cyanobacteria, genera Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia en Faecalibacterium hadden. Bovendien vertoonden kinderen met chronische nierziekte met bloeddrukafwijkingen een laag percentage TMA-producerende microben [47], zoals Gemella, Providencia en Peptosreptoccocus. In een ander onderzoek onder 38 kinderen en adolescenten met gevorderdeCKD-stadium 3-5werd aangetoond dat van tryptofaan afgeleide metabolieten op een stadiumafhankelijke manier toenamen [40].

Blootstelling aan het uremische milieu tijdens het eindstadium van nierziekte (ESKD) werd geëvalueerd bij 16 kinderen en adolescenten die peritoneale dialyse (PD, n=8) of hemodialyse (HD, n=8) ondergingen. [41]. Kinderen die PD of HD ondergingen, hadden verhoogde plasmaconcentraties van uremische toxines afkomstig van het microbiële metabolisme in de darm, IS en PCS [41]. PD leidde tot een afname van de diversiteit en een overvloed aan bacteriën van de familie Enterobacteriaceae. Bovendien hadden ESKD-kinderen die de ZvH ondergingen een verhoogde overvloed aan phylum Bacteroidetes, terwijl degenen die PD ondergingen een verhoogd aandeel phyla Firmicutes en Actinobacteria vertoonden. Er waren slechts twee onderzoeken waarin de darmmicrobiota werd geëvalueerd bij kinderen die KT kregen [40,41]. Hoewel deze kinderen verbeteringen in de nierfunctie hadden, verstoorde KT nog steeds de darmbarrière, verminderde de diversiteit en verstoorde het de microbiële metabolietenbalans [40,41].

Tot op heden zijn er verschillende pediatrische onderzoeken uitgevoerd om de impact van de darmmicrobiota op het idiopathisch nefrotisch syndroom (INS) te evalueren. Eén rapport toonde aan dat kinderen met recidiverende INS een laag aandeel butyraatproducerende microben en fecale boterzuurconcentraties hadden [42]. Deze microben behoren tot Clostridium-clusters IV en XIVa, waaronder Clostridium orbiscindens, Eubacterium hallii, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp. en Butyrivibrio spp.

Een eerdere studie toonde aan dat bij 20 kinderen met INS een toename in de overvloed aan geslachten Romboutsia, Stomatobaculum en Cloacibacillus vertoonde na vier weken orale prednisontherapie [43]. Bij 20 kinderen met INS bleek probiotische behandeling te beschermen tegen terugval en ging gepaard met een toename van butyraatproducerende microben en bloedregulerende Treg-celaantallen [44]. Omdat de balans tussen Treg en TH17 betrokken is bij nierontsteking, zou probiotische behandeling gunstige effecten kunnen hebben op de nier-darm-as via immuunregulatie. Bovendien werd de immunologische impact van een glutenvrij en zuivelvrij (GF/DF) dieet op de darmmicrobiota en de Treg/TH17-balans beoordeeld bij kinderen met steroïderesistent nefrotisch syndroom (SRNS) [45]. Bij 16 kinderen met SRNS veranderde een GF/DF-dieetinterventie van 4- weken de samenstelling van de darmmicrobiota, gekenmerkt door toename van Lachnospira, Bacteroides en Faecalibacterium [45]. Bovendien vertoonde een GF/DF-dieet ontstekingsremmende effecten met een 4-voudige toename van de Treg/TH17-ratio.

Niet alleen zijn microbiële gemeenschappen in de darm betrokken bij nierziekten bij kinderen, maar het urinemicrobioom is ook in verband gebracht met urineweginfecties (UTI), vesicoureterale reflux en neurogene blaas [48,49]. Niettemin bestaat er tot nu toe geen informatie over de impact van de darmmicrobiota op deze ziekten.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4. Op darmmicrobiota gerichte therapie

Gezien de hoge correlatie tussen de darmmicrobiota en nierziekten, zouden potentiële therapieën die zijn ontworpen om de darmmicrobiota en microbiële metabolieten te moduleren veelbelovende strategieën kunnen zijn voor de preventie van nierziekten. In de klinische praktijk zijn verschillende op de darmmicrobiota gerichte therapieën toegepast bij nierziekten, waaronder dieetinterventie, probiotica en prebiotica. Bovendien zijn postbiotica, fecale microbiota-transplantatie (FMT) en modulatie van bacteriële metabolieten onderzocht bij experimentele nierziekten. Elke therapie wordt geïllustreerd in figuur 2 en achtereenvolgens besproken.

4.1. Dieetinterventies

Dieetinterventies werken als eerstelijnsbehandelingbehandeling voor CKD, vanwege hun rol inhet verbeteren van de CKD-resultaten. Er werd gerapporteerd dat een plantaardig, eiwitarm dieet het darmmicrobioom zou kunnen veranderen, wat de productie van uremische toxines zou kunnen moduleren en de progressie van CKD en CVD zou kunnen vertragen [50]. Een vezelrijk dieet kan de progressie van chronische nierziekte bij mensen met chronische nierziekte voorkomen [51] en hield verband met het herstel van de darmmicrobiota en verhoogde de overvloed aan SCFA-producerende bacteriën [52]. Er is ook gemeld dat de inname van zwavelhoudende aminozuren via de voeding de progressie van chronische nierziekte en de bijbehorende complicaties bij volwassen patiënten en ziektemodellen verbetert [53,54]. In overeenstemming met de bovengenoemde onderzoeken hebben voedingsinterventies inderdaad invloed op de darmmicrobiota en laten ze voordelen zien met betrekking tot de progressie van chronische nierziekte. Of deze dieetinterventies gunstig zijn bij nierziekten bij kinderen is echter nog niet adequaat onderzocht. Tot nu toe heeft slechts één onderzoek gerapporteerd dat een glutenvrij en zuivelvrij dieet de darmmicrobiota en de Treg/TH17-balans bij kinderen met SRNS beïnvloedt [45].

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.2. Probiotica

Probiotica worden gedefinieerd als levende bacteriën die gezondheidsvoordelen hebben wanneer ze worden toegediend [55]. De belangrijkste probiotica omvatten een of meer stammen die voortkomen uit de geslachten Bifidobacterium, Lactobacillus en Streptococcus [55]. Bepaalde probiotische micro-organismen kunnen gunstige effecten hebben op chronische nierziekte bij volwassenen [56,57], terwijl bewijsmateriaal over hun rol bij chronische nierziekte bij kinderen vrij zeldzaam is. Een voorbeeld van een probioticum is Clostridium butyricum, een butyraatproducerende microbe [58]. Suppletie met Clostridium butyricum tijdens remissie zou de frequentie van terugval en het gebruik van immunosuppressiva bij kinderen met INS kunnen verminderen [44]. De gunstige werking van Clostridium butyricum hield verband met de toename van Treg-cellen en butyraatproducerende bacteriën.

Naast CKD hebben bepaalde probiotica zoals Lactobacillus salivarius en Bifidobacterium bifidum hun gunstige effecten aangetoond bij het verzwakken van AKI in diermodellen [59,60], terwijl hun rol bij AKI bij kinderen onbekend blijft.

25% 50% Echinacoside Cistanche

4.3. Prebiotica

Prebiotica zijn selectief gefermenteerde ingrediënten die gunstige effecten hebben door de groei of activiteit van darmmicroben te stimuleren [61]. Zoals elders beoordeeld [62], toonde bewijsmateriaal aan dat prebiotische inuline, fructo-oligosachariden, resistent zetmeel en oplosbare vezels uremische toxines konden verminderen en de groei van nuttige microben konden bevorderen bij volwassen patiënten met chronische nierziekte. Bovendien hebben sommige prebiotische voedingsmiddelen, zoals resveratrol en knoflookolie, in diermodellen voordelen laten zien bij de bescherming tegen chronische nierziekte bij kinderen en de daarmee samenhangende complicaties [63,64]. Hoewel probiotische behandeling gunstige effecten vertoont bij volwassenen met chronische nierziekte en bij diermodellen, moet er nog veel worden opgehelderd over hun rol bij chronische nierziekte bij kinderen.

In tegenstelling tot chronische nierziekte is de impact van prebiotica op AKI nog steeds onduidelijk. Tot nu toe is er alleen sprake van een lopende, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie die prebiotica en probiotica evalueerde bij patiënten met septische AKI.

4.4. Postbiotica

Het gebruik van stoffen die worden geproduceerd door of afgeleid van bacteriën, namelijk postbiotica, heeft gezondheidsvoordelen aan het licht gebracht [65]. Postbiotica kunnen verschillende bestanddelen bevatten, zoals metabolieten, celfracties, extracellulaire blaasjes, bacteriële lysaten en extracellulaire polysachariden [65]. Vetzuren met een korte keten (SCFA’s) zoals acetaat, propionaat en butyraat zijn bekende postbiotische metabolieten.

Postbiotica worden verondersteld te helpen bij het behoud van de darmbarrière, het verminderen van ontstekingen en het reguleren van de bloedsuikerspiegel, en helpen bij verschillende aandoeningen die variëren van spijsverteringsziekten tot verschillende chronische ziekten [65]. Als postbioticum is het beschermende effect van SCFA-suppletie tegen AKI [66] en CKD [67] onderzocht in diermodellen. Experimenteel bewijs dat aangeeft dat suppletie met butyraat of propionaat hypertensie voorkomt, houdt verband met verhoogde renale expressie van SCFA-receptor G-eiwit-gekoppelde receptor 41 [67,68]. Niettemin bestaat er momenteel geen informatie over het gebruik van postbiotica bij nierziekten bij kinderen.

4.5. Fecale microbiota-transplantatie

FMT is in staat de diversiteit en samenstelling van de microbiota opnieuw op te bouwen door gezonde darmmicrobiota over te dragen aan de ontvangers. Tot op heden is FMT uitgebreid bestudeerd bij verschillende microbioom-geassocieerde klinische aandoeningen, niet alleen bij volwassenen [69] maar ook bij pediatrische patiënten [70]. Het bewijsmateriaal met betrekking tot FMT voor de behandeling van nierziekten bij de mens blijft echter zeer beperkt.

Eén casusrapport toonde aan dat FMT het nefrotisch syndroom verbeterde en de nierfunctie verbeterde bij een patiënt met membraneuze nefropathie [71]. Een ander rapport toonde aan dat twee patiënten met immunoglobuline A (IgA)-nefropathie die FMT ondergingen een gedeeltelijke remissie vertoonden, gekenmerkt door een afname van de proteïnurie en een stabiele nierfunctie [72]. Deze voorbeelden van voorlopig bewijsmateriaal met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid van FMT voor de behandeling van nierziekten bij volwassenen kunnen een nieuwe weg openen voor toepassing ervan in de pediatrische populatie.

4.6. Bacteriële metabolietmodulatie

AST-120 is een oraal sorptiemiddel dat kleine organische moleculen kan adsorberen die zich ophopen in de darmen van patiënten met chronische nierziekte [73]. Bij menselijke en experimentele chronische nierziekte zou AST-120 uremische toxines kunnen verminderen en cardiovasculaire voordelen kunnen opleveren [74-76]. De impact ervan op de progressie van chronische nierziekte blijft echter onduidelijk [77]. Verder onderzoek is nodig om de potentiële voordelen van de absorptie van toxische microbiële metabolieten te begrijpen om de progressie van chronische nierziekte bij kinderen te vertragen.

Onlangs hebben onderzoekers hun aandacht gericht op de modulatie van TMAO [78]. Terwijl TMA wordt omgezet in TMAO, wordt remming van de productie van TMA in de darmen door microbiële choline-TMA-lyaseremmers, zoals 3, 3-dimethyl-1-butanol (DMB) of joodmethylcholine (IMC), gebruikt om TMAO te remmen. productie in diermodellen [78-80]. Ons recente werk toonde aan dat IMC-behandeling TMAO verminderde, de samenstelling van de darmmicrobiota veranderde en hypertensie bij nakomelingen afwendde in een door adenine geïnduceerd CKD-model [81]. Deze bevindingen onthulden theoretisch dat gerichte TMAO-reductie therapeutisch potentieel zou kunnen hebben voor de preventie van chronische nierziekte bij kinderen, zelfs als deze resultaten verdere klinische vertaling vereisen.

25% 50% Echinacoside Cistanche

Hoewel huidig bewijs suggereert dat behandeling met antibiotica de diversiteit van de darmmicrobiota vermindert, resulterend in darmdysbiose [82], gaf een eerdere studie aan dat vancomycine uit de darmmicrobiota afkomstige uremische toxines, IS en PCS zou kunnen verwijderen bij patiënten met ESKD [83]. Gezien het feit dat verschillende antibiotica de samenstelling van de darmmicrobiota en de daarvan afgeleide metabolieten verschillend kunnen veranderen, zal het interessant zijn om te zien welk antibioticum kan worden gebruikt als therapeutische interventie voor bacteriële metabolietenmodulatie om chronische nierziekte bij kinderen te verbeteren.

5. Conclusies en perspectieven

Het groeiende bewijsmateriaal ter ondersteuning van het verband tussen microbiële dysbiose en nierziekte bij kinderen is intrigerend maar onvolledig. Ons literatuuronderzoek vat het momenteel gerapporteerde darmmicrobioom en de daarvan afgeleide metabolieten samen, die zich manifesteren bij kinderen met een nierziekte. De gerapporteerde pediatrische gevallen met nierziekte worden gedomineerd door CKD en INS. De belangrijkste bevindingen met betrekking tot de profielen van de darmmicrobiota waren vooral gericht op het verlies aan microbiota-diversiteit, veranderingen in keystone-taxa (bijv. butyraatproducerende bacteriën) en veranderingen in van de darmmicrobiota afgeleide metabolieten (bijv. SCFA's en TMAO). Deze microbioomprofielen zijn min of meer hetzelfde als die van nierziekten bij volwassenen. Erkend moet worden dat het aantal pediatrische gevallen van nierziekte zeer klein is in verhouding tot de duizenden gerapporteerde volwassenen. Specifiek zijn er bloeddrukafwijkingen gerapporteerd die verband houden met veranderingen in de darmmicrobiota bij kinderen in de vroege fase van chronische nierziekte [36-38], wat het belang van de darmmicrobiota in deze kwetsbare groep versterkt. Tot op heden is er geen onderzoek naar de darmmicrobiota gerapporteerd met betrekking tot AKI, UTI, urinesteenziekte en urogenitale kankers bij de pediatrische populatie.

In de toekomst raden wij aan om de kloof te overbruggen tussen onderzoek onder kinderen en volwassenen dat zich richt op nierziekten. Het aandeel artikelen gericht op de pediatrische populatie bedraagt minder dan 10%. Opvallend is dat de meeste pediatrische onderzoeken kleine steekproeven hebben, wat de kracht van een onderzoek kan verminderen en het zinloos kan maken. Erop wijzend dat er een aanzienlijke hoeveelheid bewijsmateriaal is ontwikkeld dat wijst op een sterk verband tussen de darmmicrobiota en nierziekten bij volwassen patiënten, blijft er een gebrek aan dergelijke informatie op pediatrisch gebied bestaan. Daarom is het uitvoeren van grote multicentrische nieronderzoeken bij kinderen nodig om het werkelijke verband tussen de microbiële gemeenschap en nierziekten bij de pediatrische populatie te bevestigen.

Modulatie van de darmmicrobiota door middel van dieetinterventies, probiotica, prebiotica, postbiotica en FMT kan wellicht de niergezondheid in stand houden. Verschillende probiotica en prebiotica die bij volwassenen worden gebruikt, zijn echter nog niet onderzocht bij kinderen, vooral bij chronische nierziekte. Gezien het feit dat het darmmicrobioom in het vroege leven de ontwikkeling van de nieren beïnvloedt en nierziekten op latere leeftijd programmeert [5], zou er meer aandacht moeten worden besteed aan het evalueren van de waarde van op de darmmicrobiota gerichte therapieën in de kindertijd in plaats van op latere leeftijd. Onze aanbevelingen zijn dat er microbiotastudies worden uitgevoerd om de darmmicrobiotagemeenschap en metabolieten in verschillende ziektestadia te identificeren, vooral in de vroege stadia, en dat er in de vroege stadia een op de darmmicrobiota gerichte therapie wordt aangeboden aan kinderen met chronische nierziekte. Deze aanwijzingen kunnen belangrijke aanwijzingen opleveren voor de etiologie van de ziekte, moleculaire mechanismen en mogelijke behandeling van nierziekte bij kinderen.

Samenvattend hebben we een pathogenetisch verband benadrukt tussen dysbiose van de darmmicrobiota en de ontwikkeling van nierziekten bij kinderen. Aanzienlijke vooruitgang in ons begrip van de darmmicrobiota die betrokken is bij nierziekten bij kinderen en de gerichte interventies ervan kunnen nieuwe wegen openen voor het voorkomen van verschillende nierziekten, niet alleen in de kindertijd maar zelfs op latere leeftijd.

Referenties

1. Lynch, SV; Pedersen, O. Het menselijke darmmicrobioom in gezondheid en ziekte.N. Engels. J. Med.2016, 375, 2369–2379. [KruisRef] [PubMed]

2. Vandenplas, Y.; Carnielli, vice-president; Ksiazyk, J.; Luna, lidstaten; Migacheva, N.; Mosselmans, JM; Picaud, JC; Possner, M.; Singhal, A.;Wabitsch, M. Factoren die de ontwikkeling van de darmmicrobiota in het vroege leven beïnvloeden.Voeding2020, 78, 110812. [KruisRef] [PubMed]

3. Weiss, Georgia; Hennet, T. Mechanismen en gevolgen van darmdysbiose.Cel Mol. Leven Wetenschap.2017, 74, 2959–2977. [KruisRef] [PubMed]

4. Luyckx, VA; Bertram, JF; Brenner, BM; Herfst, C.; Hoy, WIJ; Ozanne, SE; Vikse, BE Effect van de gezondheid van foetussen en kinderen op de nierenontwikkeling en het risico op lange termijn van hypertensie en nierziekten.Lancet2013, 382, 273–283. [KruisRef]

5. Tain, YL; Hsu, CN Ontwikkelingsoorsprong van chronische nierziekte: moeten we ons concentreren op het vroege leven?Int. J. Mol. Wetenschap2017, 18, 381. [KruisRef]

6. Ingelfinger, JR; Kalantar-Zadeh, K.; Schaefer, F.; Stuurgroep Wereldnierdag. Wereldnierdag 2016: het voorkomen van deerfenis van nierziekten op de kindertijd.Kindergeneeskunde Nefrol.2016, 31, 343–348. [KruisRef]

7. Yang, T.; Richards, EM; Pepijn, CJ; Raizada, MK De darmmicrobiota en de hersen-darm-nier-as bij hypertensie enchronische nierziekte.Nat. Ds. Nephrol.2018, 14, 442–456. [KruisRef]

8. Hsu, CN; Tain, YL Chronische nierziekte en darmmicrobiota: wat is hun verband in het vroege leven?Int. J. Mol. Wetenschap2022, 23, 3954. [KruisRef] 9. Chen, JJ; Chen, DQ; Chen, L.; Liu, JR; Vaziri, ND; Guo, Y.; Zhao, YY Microbioom-metaboloom onthult de bijdrage vandarm-nier-as op nierziekte.J. Vert. Med.2019, 17, 5. [KruisRef]