Veiligheid van waterextract van Cistanche Tubulosa-stelen als nieuw voedsel in overeenstemming met regelgeving

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

EFSA NDA-panel (EFSA-panel voor voeding, nieuwe voedingsmiddelen en voedselallergenen), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska, Carmen Pelaez , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuhauser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, € Henk van Loveren, Wolfgang Gelbmann en Helle Katrine Knutsen

Abstract

Op verzoek van de Europese Commissie werd het EFSA-panel voor voeding, nieuwe voedingsmiddelen en voedselallergenen (NDA) gevraagd een advies uit te brengen over waterextract vanCistanchetubulosastamt als nieuw voedingsmiddel (NV) voor gebruik in voedingssupplementen (FS) en voedingsmiddelen voor medisch gebruik (VGM). De doelpopulatie is de algemene volwassen populatie, met uitzondering van zwangere en zogende vrouwen. De aanvrager stelt een maximale dagelijkse inname van 2 g voor FS en een maximale gebruiksniveau van 10 procent in FSMP voor. De karakteristieke componenten van het extract zijn:fenylethanoïdeglycosiden(minstens 70 procent van de NF), in het bijzonder,echinacoside(25-45 procent van de NF). De NF is in 2005 in China goedgekeurd als receptgeneesmiddel voor de behandeling van vasculaire dementie. Het panel merkt op dat een geïntegreerde analyse van drie onderzoeken onder 1.076 patiënten met vasculaire dementie die werden behandeld met de voorgestelde NF in een dagelijkse dosis van 1.800 mg, meldde dat 12 bijwerkingen (AE's) werden geclassificeerd als 'zeker', 'waarschijnlijk' of ' mogelijk verband houden' met de blootstelling aan het NV. Twee van deze bijwerkingen werden geclassificeerd als ernstig (hersenbloeding en epilepsie). Het panel is van mening dat de gemelde bijwerkingen aanleiding geven tot bezorgdheid over de veiligheid. Het panel wijst ook op de beperkingen van de verstrekte toxicologische onderzoeken, met name de niet-naleving van de EFSA-benadering van de strategie voor het testen van genotoxiciteit en de niet-naleving van goede laboratoriumpraktijken (GLP) en de respectieve OESO-richtsnoeren voor toxiciteit bij herhaalde toediening studies. Gezien de bijwerkingen in de onderzoeken bij mensen, is het panel van mening dat aanvullende toxicologische onderzoeken, volgens de testrichtlijnen, niet in staat zouden zijn om de bezorgdheid die uit de onderzoeken bij mensen naar voren kwam weg te nemen. Het Panel concludeert dat de veiligheid van het NV niet is vastgesteld.

trefwoorden:nieuwe voedingsmiddelen,Cistanche tubulosa, fenylethanoïde glycosiden,echinacoside, voedingssupplement, voeding voor medisch gebruik

1. Inleiding

1.1. Achtergrond en taakomschrijving zoals verstrekt door de Europese Commissie

Op 1 oktober 2019 heeft het bedrijf Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. een verzoek ingediend bij de Europese Commissie in overeenstemming met artikel 10 van Verordening (EU) 2015/22831 om toestemming te verlenen voor het in de handel brengen vanCistanche(C.) tubulosaextract als nieuw voedingsmiddel (NF). In de aanvraag wordt verzocht om toestemming voor het gebruik van C. tubulosa-extract in voedingssupplementen en voeding voor medisch gebruik. De aanvrager heeft ook verzocht om gegevensbescherming op grond van artikel 26 van Verordening (EU) 2015/2283. Overeenkomstig artikel 10, lid 3, van Verordening (EU) 2015/2283 vraagt ​​de Europese Commissie de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid om een ​​wetenschappelijk advies over C. tubulosa-extract als een NV. Daarnaast wordt de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid verzocht in haar wetenschappelijk advies een verklaring op te nemen over de vraag of, en zo ja in welke mate, de eigendomsgegevens waarvoor de aanvrager om gegevensbescherming verzoekt, zijn gebruikt bij het opstellen van het advies in overeenstemming met de vereisten van artikel 26, lid 2, onder c), van Verordening (EU) 2015/2283.

2. Gegevens en methodologieën

2.1. Gegevens

De veiligheidsbeoordeling van dit NV is gebaseerd op gegevens die in de aanvraag zijn verstrekt.

Administratieve en wetenschappelijke vereisten voor NF-toepassingen als bedoeld in artikel 10 van Verordening (EU) 2015/2283 zijn opgesomd in Uitvoeringsverordening (EU) 2017/24691 van de Commissie.

Een algemeen en gestructureerd formaat voor de presentatie van NF-aanvragen wordt beschreven in de EFSA Guidance on the voorbereiding en presentatie van een NF-aanvraag (EFSA NDA Panel, 2016). Zoals aangegeven in dit richtsnoer, is het de plicht van de aanvrager om alle beschikbare (eigen, vertrouwelijke en gepubliceerde) wetenschappelijke gegevens te verstrekken (met inbegrip van zowel voor- als niet-voordeelgegevens) die relevant zijn voor de veiligheid van het NV.

Deze NF-applicatie bevat een verzoek om de bescherming van eigendomsgegevens in overeenstemming met artikel 26 van Verordening (EU) 2015/2283. De door de aanvrager gevraagde gegevens om te beschermen omvatten alle toxicologische en humane studies van deze aanvraag.

2.2. Methoden

De beoordeling volgt de methodologie die is uiteengezet in de EFSA-richtlijnen voor NF-aanvragen (EFSA NDA Panel, 2016) en de principes die worden beschreven in de relevante bestaande richtsnoeren van het Wetenschappelijk Comité van de EFSA. De wettelijke bepalingen voor de beoordeling zijn vastgelegd in artikel 11 van Verordening (EU) 2015/2283 en in artikel 7 van Uitvoeringsverordening (EU) 2017/2469 van de Commissie.

Deze beoordeling heeft alleen betrekking op de risico's die verband kunnen houden met de consumptie van het NV onder de voorgestelde gebruiksvoorwaarden en is geen beoordeling van de werkzaamheid van het NV met betrekking tot enig geclaimd voordeel.

3. Beoordeling

3.1. Invoering

Het NF waarop de aanvraag betrekking heeft, is een waterextract van de stengels van C. tubulosa, gekweekt in China. Het bevat ten minste 70 procentfenylethanoïdeglycosiden. Het NF is bedoeld om te worden gebruikt als ingrediënt voor voedingssupplementen en voedingsmiddelen voor medisch gebruik. De doelpopulatie is de algemene volwassen populatie, met uitzondering van zwangere en zogende vrouwen.

3.2. Identiteit van de NF

De NF is een waterextract verkregen uit de gedroogde stengels vanCistanchetubulosa(Schenk) Wight.

3.3. Productieproces

De teelt van C. tubulosa vereist eerst de teelt van de waardplant Tamarix Chinensis die vervolgens wordt geënt met de parasitaire plant C. tubulosa. Na het oogsten van C. tubulosa worden de stengels gewassen, in plakjes gesneden en gedroogd. Het productieproces van het NF omvat extractie met water, concentratie, precipitatie met ethanol en sproeidroogstappen.

3.4. Samenstellingsgegevens

Volgens nabije analyses van twee batches bevat de NF ongeveer 93 g koolhydraten, waarvan ongeveer 1,3 g vezels, 1,5 g eiwit, 1,3 g lipiden, 3,2 g vocht en 0,2 g as per 100 g. Het belangrijkste bestanddeel van het extract is een groep vanfenylethanoïdeglycosiden(minimaal 70 procent van het NF) en in het bijzonderechinacoside(25-45 procent van de NF). In aanvulling opechinacoside, anderfenylethanoïde glycosidengeïdentificeerd in het NF zijn 20 -acetylacteoside, acteoside, campneoside I, campneoside II, cistantubuloside A, cistantubulosides B1, B2, cistantubulosides C1, C2, crenatoside, decaffeoylacteoside,echinacoside, isoacteoside, Rhodiola-zijde, syringalide A 30 -aL-rhamnopyranoside en tubuloside A.

De aanvrager heeft de resultaten overgelegd van zeven batches die inhoud vertoonden van:fenylethanoïdeglycosidenenechinacosidevariërend tussen 73,5 procent en 79,8 procent en 31,9 procent en 38,9 procent, respectievelijk.

Deze zeven batches zijn ook geanalyseerd op oplosmiddelresten, zware metalen en microbiologische parameters. Op sommige partijen van de grondstof en van het NV werden aanvullende testen uitgevoerd op pesticiden en aflatoxinen.

3.4.1. Stabiliteit

De aanvrager voerde een 48-maand (25 graden /RV 60 procent) en een versnelde 6-maand (40 graden /RV 75 procent) stabiliteitstest uit op zes batches. Aan het einde van de 48 maanden,fenylethanoïdeglycosidenenechinacosidevarieerde respectievelijk tussen 70,1 procent en 79,1 procent en 30,1 procent en 37,1 procent. Aan het einde van de 6 maanden onder versnelde opslagomstandigheden waren de bereiken respectievelijk 71,3-75,3 procent en 28,0-35,1.

3.5. Specificaties:

De specificaties van het NF zoals voorgesteld door de aanvrager zijn weergegeven in tabel 1.

Het Panel wijst op de specificatieparameter 'benzeen', die genotoxisch en kankerverwekkend is.

3.6. Geschiedenis van het gebruik van het NV en/of van zijn bron

3.6.1. Geschiedenis van het gebruik van de bron

Volgens de aanvrager heeft de plant een lange geschiedenis van gebruik in Azië, met name in de traditionele Chinese geneeskunde. De aanvrager heeft ook informatie verstrekt dat de wortel van C. tubulosa wordt gebruikt als een van de 'drug and health products' in Canada (Health Canada, 2019).

3.6.2. Gebruiksgeschiedenis van de NF

Volgens de aanvrager is het extract in Taiwan toegelaten voor voedselgebruik met een maximale dagelijkse dosis van 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). Het is in 2005 in China in de handel gebracht als een voorgeschreven medicijn voor de behandeling van vasculaire dementie.

3.7. Voorgesteld gebruik en gebruiksniveaus en verwachte inname

3.7.1. Doelpopulatie

De door de aanvrager voorgestelde doelpopulatie is de algemene volwassen bevolking, met uitzondering van zwangere en zogende vrouwen. 'Onvoldoende gegevens' voor deze subpopulatiegroepen werden gemotiveerd voor hun uitsluiting.

3.7.2. Voorgesteld gebruik en gebruiksniveaus

De aanvrager stelt het gebruik van het NV voor voor voedingssupplementen bij een gebruiksniveau van 2 g/dag en voor voeding voor medisch gebruik (VMG) bij 100 g/kg voeding. Voor VMG werd geen maximale dagelijkse inname van het NV voorgesteld.

3.8. Absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME)

Een literatuuronderzoek door de aanvrager identificeerde zeven studies gepubliceerd in zeven artikelen met betrekking tot ADME- en C. tubulosa-stamextracten. Deze onderzoeken bevatten informatie over in vitro-modellen (Li et al., 2016a, 2017) om metabolieten vanechinacoside, cistanoside, acteoside en isoacteosideechinacosideen rattenmodellen (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) om de biologische beschikbaarheid, distributie en het metabolisme te bestuderen , en eliminatie van sommigefenylethanoïdeglycosidenzoalsechinacoside, acteoside en isoacteoside.

3.9. Voedingsinformatie

Rekening houdend met de voorlopige analyses in paragraaf 3.4 (Samenstellingsgegevens), is het panel van oordeel dat consumptie van 2 g van het NV per dag niet nadelig is voor de voeding.

3.10. Toxicologische informatie

De aanvrager heeft verschillende toxicologische onderzoeken overgelegd, die volgens de aanvrager allemaal zijn uitgevoerd met het NF, maar dit blijkt niet uit de informatie in de onderzoeksrapporten.

Genotoxiciteit werd onderzocht in vier bacteriële reverse-mutatietests (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Development Center for Biotechnology, 2008a; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010a; Liao et al., 2018), in één in vitro chromosomale aberratietest (Liao et al., 2018), en in twee in vivo micronucleustests bij muizen (Development Center for Biotechnology, 2008b; Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b).

Met betrekking tot dierproeven heeft de aanvrager één acute studie bij muizen ingediend (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b), twee subacute toxiciteitsstudies bij ratten (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Liao et al., 2018) , een subchronische toxiciteitsstudie bij ratten (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b) en 6-maandenstudies bij ratten en honden gericht op het bestuderen van chronische toxiciteit en carcinogeniteit (Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a,b. )

Het panel merkt op dat de strategie voor het testen van genotoxiciteit niet in overeenstemming was met de EFSA-richtsnoeren, waarin wordt verzocht om een ​​getrapte benadering om genotoxiciteit in de eerste stap aan te pakken met een bacteriële omgekeerde-mutatietest en een in vitro micronucleustest (wetenschappelijk comité van de EFSA, 2011). Het panel is ook van mening dat onderzoeken naar acute toxiciteit niet relevant zijn voor de veiligheidsbeoordeling van NV's. Bovendien is geen van de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening in overeenstemming met goede laboratoriumpraktijken (GLP) en de respectieve OESO-richtsnoeren. Dat geldt ook voor het subchronische toxiciteitsonderzoek dat in een niet-gepubliceerd rapport van het Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention (2010b) in acht pagina's onvoldoende is beschreven.

3.10.1. Menselijke gegevens

De aanvrager heeft vier onderzoeken bij mensen ingediend die zijn uitgevoerd met het NF, samengevat in tabel 2.

Er werd één artikel verstrekt over een ongecontroleerde open-label studie met 18 patiënten die leden aan de matige ziekte van Alzheimer. Behandeld met twee capsules van 300 mg NF driemaal daags (totale dagelijkse dosis van 1800 mg) gedurende 48 weken (Guo et al., 2013). Veiligheidsrelevante eindpunten waren vitale functies (bloeddruk, hartslag en lichaamsgewicht); hematologische parameters (totaal aantal witte bloedcellen en differentiële telling, hemoglobine, aantal rode bloedcellen en aantal bloedplaatjes), en bloedchemie, elektrocardiografie (ECG); en bijwerkingen (AE's). In week 24, 36 en 48 werd gemeld dat de diastolische bloeddruk statistisch significant lager was met 6-7 mm Hg in vergelijking met week 0. Eén patiënt meldde misselijkheid na 8 weken en één patiënt had hallucinaties aan het begin van het onderzoek en een recidief in week 12. Eén en drie patiënten vertoonden een toename (cijfers niet verstrekt) van alanine-aminotransferase (ALT) in respectievelijk week 24 en week 48. Alle AE's werden door de auteurs als mild beschouwd. Het panel neemt nota van de ongecontroleerde onderzoeksopzet en is van mening dat er geen conclusies kunnen worden getrokken over de vraag of de gemelde bijwerkingen al dan niet causaal verband hielden met de behandeling.

Daarnaast heeft de aanvrager ook een geïntegreerde analyse verstrekt van de veiligheidsgegevens van drie klinische onderzoeken (fase II, III en IV) bij patiënten met vasculaire dementie (Sinphar, 2011). Dit rapport analyseerde de bijwerkingen die werden gerapporteerd in deze drie onderzoeken met een duur van 3-maand. Het omvatte de veiligheidsgegevens van 1076 patiënten die de NF kregen in een dagelijkse dosis van 1800 mg in deze drie onderzoeken in vergelijking met de veiligheidsgegevens van 229 patiënten (vergelijkingsgroep) die werden behandeld met 6 mg ergoloïde mesylaten per dag (een mengsel van drie moederkorenalkaloïden) in de twee gecontroleerde onderzoeken (dwz fase II- en fase III-onderzoeken).

Tijdens deze drie onderzoeken ondervonden 46 proefpersonen 49 AE's. Het voorkomen van bijwerkingen was 3,72 procent (n=40) voor de NF-groep en 3,93 procent (n=9) voor de vergelijkingsgroep. Zes van de in totaal acht AE's die als 'ernstig' werden geclassificeerd, kwamen voor in de NF-groep, wat voor beide groepen een vergelijkbare frequentie vertegenwoordigt. Van de 40 bijwerkingen die werden gemeld voor de NF-groep, waren de hoofdonderzoekers van het onderzoek van mening dat er één werd beschouwd als 'zeker gerelateerd' aan de NF (gastritis van matige graad), drie AE's werden beschouwd als 'waarschijnlijk gerelateerd' aan de NF (obstipatie van matige graad, epilepsie of ernstige mate en lichte slaperigheid) en acht bijwerkingen werden geclassificeerd als 'mogelijk gerelateerd' aan de NV (hersenbloeding in ernstige mate, maagbloedingzweer en lethargie van matige graad, tweemaal constipatie, elk eenmaal duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid van milde graad). Het voorkomen van bijwerkingen die zeker, waarschijnlijk of mogelijk verband hielden met de behandeling met de NF was ongeveer 1,1 procent. Volgens de auteurs van deze geïntegreerde analyse bleek het C. tubulosa-stamextract 'redelijk veilig' voor de onderzoekspopulatie, dus patiënten met vasculaire dementie. Dit rapport verwees ook naar een 5-jaar Periodic Safety Update Report voor het product dat in China is goedgekeurd als receptgeneesmiddel voor de behandeling van vasculaire dementie, wat aangeeft dat voor de 844 patiënten die zijn behandeld sinds de goedkeuring voor het in de handel brengen in 2005, er geen bijwerkingen zijn opgetreden. gemeld.

4. Discussie

Het panel merkt op dat een geïntegreerde analyse van drie studies bij mensen betrekking had op 1.076 patiënten met vasculaire dementie die werden behandeld met de voorgestelde NF in een dagelijkse dosis van 1.800 mg. Het panel merkt ook op dat de benadering voor de evaluatie van de veiligheid bij mensen en de opzet van de onderzoeken bij mensen (met name het gebruik van een goedgekeurd geneesmiddel als vergelijkingsmiddel in fase II- en fase III-onderzoeken) de algemene benadering volgde die werd gevolgd voor de klinische ontwikkeling van een drug, in plaats van een nieuw voedingsmiddel. Het gebruik van een geneesmiddel als vergelijkingsmiddel in plaats van een placebocontrole beperkt de conclusies die uit dergelijke onderzoeken kunnen worden getrokken voor de veiligheidsbeoordeling van een NV. Hoewel het doel van het evalueren van de veiligheid van een geneesmiddel is om de risico-batenbeoordeling voor een specifieke patiëntengroep te ondersteunen, zouden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij mensen die de veiligheid van NV's aanpakken, eerder een placebocontrole moeten gebruiken en idealiter de algemene bevolking.

In tegenstelling tot de overwegingen die de aanvrager maakte in de geïntegreerde analyses van de drie onderzoeken met patiënten die leden aan vasculaire dementie en die van mening waren dat het product veilig was voor dergelijke patiënten, beoordeelt het panel de veiligheid van het NF voor de algemene volwassen populatie zonder rekening houden met mogelijke voordelen. Het panel merkt het optreden op van 12 (1,1 procent) AE's in drie onderzoeken met 1.076 proefpersonen die door de hoofdonderzoeker werden beoordeeld als 'zeker', 'waarschijnlijk' of 'mogelijk gerelateerd' aan de behandeling met het NF. Twee van deze bijwerkingen werden geclassificeerd als ernstig (hersenbloeding en epilepsie).

Het panel is van mening dat de gemelde bijwerkingen aanleiding geven tot bezorgdheid over de veiligheid. Het panel wijst ook op de beperkingen van de verstrekte toxicologische onderzoeken, met name de niet-naleving van het EFSA-richtsnoer voor de teststrategie voor genotoxiciteit en de niet-naleving van GLP en de respectieve OESO-richtsnoeren van de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening. Gezien de bijwerkingen in de onderzoeken bij mensen, is het panel van mening dat aanvullende toxicologische onderzoeken, volgens de testrichtlijnen, niet in staat zouden zijn om de bezorgdheid die uit de onderzoeken bij mensen naar voren kwam weg te nemen.

5. Conclusies

Het Panel concludeert dat de veiligheid van het NV niet is vastgesteld.

6. Er zijn stappen ondernomen door de EFSA

1) Op 29/05/2020 ontving EFSA een brief van de Europese Commissie met het verzoek om een ​​wetenschappelijk advies over de veiligheid van waterextract vanCistanchetubulosastengels, ref. Ares (2020) 2872765 – 03/06/2020.

2) Op 29/05/2020 een geldige aanvraag op waterextract vanCistanchetubulosastengels, dat op naam van het bedrijf was ingediend, werd door de Europese Commissie ter beschikking gesteld van de EFSA via het e-indieningsportaal van de Commissie (NF2019/1318) en de wetenschappelijke evaluatieprocedure werd gestart.

3) Tijdens zijn vergadering op 24 november 2020 heeft het NDA-panel, na evaluatie van de gegevens, een wetenschappelijk advies aangenomen over de veiligheid van waterextract vanCistanche tubulosastamt uit als een NV overeenkomstig Verordening (EU) 2015/2283.

Uit: 'Veiligheid van waterextract van'Cistanche tubulosastengels' door Dominique Turck, et al

---EFSA-dagboek 2021;19(1):6346

Referenties

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L en Liu X, 2016. Systematische karakterisering van de metabolieten vanechinacosideenacteosidevanCistanche tubulosain rattenplasma, gal, urine en feces op basis van UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedische chromatografie, 30, 1406-1415.

Ontwikkelingscentrum voor Biotechnologie, 2008a. AMES TEST STA-1 Geneesmiddel (extracten van C. tubulosa). Ontwikkelingscentrum voor Biotechnologie, 2008b. Micronucleus-assay bij muizen - STA-1 Geneesmiddelsubstantie (extracten van C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies), 2016. Richtsnoer voor het opstellen en indienen van een aanvraag voor toelating van een nieuw voedingsmiddel in het kader van Verordening (EU) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 blz. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
Wetenschappelijk Comité van de EFSA, 2011. Wetenschappelijk advies over strategieën voor het testen van genotoxiciteit die van toepassing zijn op de beoordeling van de voedsel- en diervoederveiligheid. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 blz. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH en Lu J, 2013. Een open-label, niet-placebo-gecontroleerd onderzoek naar C. tubulosa-glycosidecapsules (Memoregain(®) voor de behandeling van matige Alzheimer Ziekte Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363-370.
Health Canada, 2019. Database met ingrediënten voor natuurlijke gezondheidsproducten: C. tubulosa 2019. Online beschikbaar: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang{{ 5}}dut

Hubei Provinciaal Centrum voor Ziektebestrijding en Preventie, 2010a. C. tubulosa (extract) Ames testrapport.
Hubei Provinciaal Centrum voor Ziektebestrijding en Preventie, 2010b. Experimenteel rapport over veiligheidstoxicologie van C. tubulosa.
Hunan Provinciaal Centrum voor Ziektebestrijding en Preventie, 2005. Testrapport over veiligheidsevaluatie van toxicologie van C.-extract.
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J en Tu P, 2006. Bepaling vanechinacosidein rattenserum door middel van reversed-phase high-performance vloeistofchromatografie met ultraviolette detectie en de toepassing ervan op farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid. Tijdschrift voor chromatografie. B, Analytische technologieën in de biomedische en levenswetenschappen, 844, 308-313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P en Li X, 2016a. Screening en identificatie van drie typischefenylethanoïdeglycosidenmetabolieten van Cs Herba door menselijke darmbacteriën met behulp van UPLC/Q-TOF-MS. Tijdschrift voor farmaceutische en biomedische analyse, 118, 167-176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y en Li X, 2016b. Snelle screening en identificatie van de verschillen tussen metabolieten van C. deserticola en C. tubulosa waterextract bij ratten door UPLC-Q-TOF-MS gecombineerde patroonherkenningsanalyse. Tijdschrift voor farmaceutische en biomedische analyse, 131, 364-372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P en Li X, 2017. Humaan gastro-intestinaal metabolisme van het Cs Herba-waterextract in vitro: opheldering van het metabolische profiel op basis van uitgebreide metabolietidentificatie in maagsap, darmsap, menselijke darmbacteriën, en darmmicrosomen. Journal of Agriculture and Food Chemistry, 65, 7447-7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ en Chang YW, 2018. Veiligheidsbeoordeling van het C. tubulosa gezondheidsvoedingsproduct Memoregain®: genotoxiciteit en 28-dag toxiciteitstest bij herhaalde toediening. Voedsel- en chemische toxicologie, 118, 581-588.
Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a. Orale chronische toxiciteit van STA-1 bij de rat. Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998b. Een oraal onderzoek naar chronische toxiciteit van STA-1 bij honden.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L en Wang Z, 2013. Identificatie van acteoside en zijn belangrijkste metabolieten in rattenurine door ultraperformante vloeistofchromatografie gecombineerd met elektrospray-ionisatie quadrupool time-of-flight tandem massaspectrometrie. Tijdschrift voor chromatografie. B, analytische technologieën in de biomedische en levenswetenschappen, 940, 77-85.
Sinphar, 2011. Geïntegreerde analyse van veiligheidsgegevens uit drie klinische onderzoeken. Taiwan Food and Drug Administration, 2017. Lijst van beschikbare grondstoffen voor voedselgebruik: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N en Liu Y, 2009. Een benadering voor het identificeren van opeenvolgende metabolieten van een typische fenylethanoïde glycoside,echinacoside, gebaseerd op vloeistofchromatografie-ion trap-time of flight massaspectrometrie-analyse. Talanta, 80, 572-580.

Afkortingen

ADME-absorptie, distributie, metabolisme en excretie

AE's bijwerkingen

ALT alanine aminotransferase

KVE kolonievormende eenheden

ECG-elektrocardiografie

FS Voedingssupplementen

VMG voeding voor medisch gebruik

GC-gaschromatografie

GLP Goede laboratoriumpraktijken

HPLC high-performance vloeistofchromatografie

NDA-panel over voeding, nieuwe voedingsmiddelen en voedselallergenen

NF roman food

OESO-organisatie voor economische samenwerking en ontwikkeling

RV relatieve vochtigheid

SC Wetenschappelijk Comité

TID drie keer per dag

TLC dunnelaagchromatografie

USP Farmacopee van de Verenigde Staten