SARS-CoV-2 Infectieblokkerende immuniteit Post natuurlijke infectie: de rol van vitamine D

Abstract: 

Doelstelling en doel: de mate van bescherming tegen SARS-CoV-2 die wordt verleend door natuurlijke infectie is onduidelijk. Vitamine D speelt mogelijk een rol in de wisselwerking tussen SARS-CoV-2-infectie en de zich ontwikkelende verworven immuniteit ertegen. We hebben de correlatie getest tussen baseline 25(OH) D-gehalte en zowel het herinfectiepercentage als de anti-spike eiwit-antilichaamtiter na COVID{6}}-infectie. Methoden Tussen 1 februari 2020 en 30 januari 2022 werd een retrospectief observationeel onderzoek uitgevoerd onder een grote herstellende COVID{7}}-populatie van proefpersonen die verzekerd waren door de Leumit HMO. .

De associatie tussen 25(OH)D-niveaus, de snelheid van doorbraakinfectie en de anti-spike eiwit-antilichaamtiter werden geëvalueerd. Resultaten In totaal werden 10.132 COVID{4}} herstellende proefpersonen geïncludeerd, van wie er 322 (3,3 procent) binnen een jaar follow-up opnieuw besmet raakten. In de eerste 8 maanden na herstel werden de opnieuw geïnfecteerde patiënten gekenmerkt door een hogere incidentie van lage 25(OH)D-spiegels (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Volgens multivariate analyse, leeftijd > 44 jaar (OF-0.39, 95 procent BI: 0.173–0.87, p=0.0 2) en anti-spike eiwit antilichaamtiter > 50 AU/ml (0.49, 95 procent BI: 0.25–0.96, p=0.04) waren omgekeerd gerelateerd aan herinfectie . Er werd geen consistente correlatie met vitamine D-spiegels waargenomen bij de 3351 beschikbare anti-spike eiwit-antilichaamtiters van herstellende proefpersonen. De mediane anti-spike eiwit-antilichaamtiters hadden echter de neiging om in de loop van de tijd toe te nemen in de vitamine D-deficiënte groep. Conclusie Een hoger pre-infectie 25(OH)D-niveau correleerde met beschermende COVID{27}}-immuniteit gedurende de eerste 8 maanden na COVID{29}}-infectie, wat niet kon worden verklaard door anti-spike eiwit-antilichaamtiters. Dit effect verdween na deze periode, wat een bifasische 25(OH)D-associatie aantoont die toekomstig onderzoek rechtvaardigt.

Sleutelwoorden: vitamine D; humorale reactie; herinfectie; herstel.

Anti-spike-eiwitantilichaam is een immuunmolecuul in het menselijke immuunsysteem, dat het spike-eiwit op het oppervlak van bacteriën, virussen of andere pathogene micro-organismen kan herkennen en eraan kan binden, waardoor de invasie en verspreiding van ziekteverwekkers wordt voorkomen. Immuniteit verwijst naar het vermogen van het menselijk lichaam om pathogene micro-organismen te weerstaan. Anti-spike antilichaamproductie is nauw verwant aan immuniteit. Wanneer pathogene micro-organismen het menselijk lichaam binnendringen, zal het immuunsysteem het spike-eiwit op het oppervlak herkennen en overeenkomstige antilichamen produceren. Deze antilichamen kunnen pathogene micro-organismen neutraliseren en andere immuuncellen activeren, waardoor de immuunrespons en afweer worden versterkt. Studies hebben aangetoond dat de sterkte van de menselijke immuniteit nauw verband houdt met het niveau van anti-spike eiwit-antilichamen. Mensen met een sterkere immuniteit hebben meestal hogere niveaus van anti-spike eiwit-antilichamen en kunnen snel antilichaamreacties genereren om zich op tijd te verdedigen tegen pathogene micro-organismen.

Integendeel, mensen met een zwakkere immuniteit hebben lagere anti-spike eiwit-antilichaamniveaus en hebben meer kans om binnengevallen te worden door pathogene micro-organismen en een infectie te veroorzaken. Daarom zijn methoden om het anti-spike-eiwitantilichaamniveau en de immuniteit te verbeteren erg belangrijk voor de preventie en bestrijding van infectieziekten. Gebruikelijke methoden zijn onder meer vaccinaties, regelmatige lichaamsbeweging en goede voedingssuppletie. Vanuit dit oogpunt moeten we onze immuniteit verbeteren. Cistanche heeft het effect dat het de immuniteit aanzienlijk verbetert. Vleesas bevat een verscheidenheid aan biologisch actieve ingrediënten, zoals polysacchariden, twee paddenstoelen, Huang Li, enz. Deze ingrediënten kunnen het immuunsysteem van verschillende soorten cellen stimuleren, waardoor hun immuunactiviteit toeneemt.

klik op cistanche deserticola-supplement

1. Inleiding

Sinds het uitbreken van de COVID{0}}-pandemie begin 2020 zijn er wereldwijde inspanningen geleverd om de wereldbevolking het hoofd te bieden en te beschermen tegen de negatieve, veelzijdige impact ervan. Ondanks de ongekend snelle ontwikkeling en toepassing van nieuwe vaccins en de toename van natuurlijk voorkomende immuniteit, zijn er nog steeds delen van de wereld waar de epidemie hoogtij viert en andere waar individuen vaak opnieuw worden geïnfecteerd met COVID-19. Dit gebeurt als gevolg van het niet verkrijgen van duurzame immuniteit tegen infectie. Immuniteit, hetzij natuurlijk na infectie of door vaccinatie, lijkt na verloop van tijd af te nemen, waardoor bescherming op lange termijn wordt beperkt [1-5].

In dit complexe landschap is er een groeiend debat over de werkzaamheid en duurzaamheid van het immuungeheugen bij herstellende patiënten in vergelijking met dat bij volledig gevaccineerde personen. Terwijl de meeste studies non-inferioriteit van natuurlijke immuniteit rapporteren ten opzichte van vaccin-geïnduceerde immuniteit, hebben recente rapporten de superioriteit van de eerste geclaimd [6-11]. Het langdurige beschermende effect van beide soorten immuuninductie wordt echter beperkt door de veranderlijkheid van COVID-19, waardoor het menselijke immuunsysteem kan worden omzeild [12].

Een mogelijke complementaire benadering om een ​​robuuste immuunrespons te bereiken, ongeacht de gekozen strategie of de aangetroffen variant, is om te profiteren van potentiële immuunadjuvantia, voornamelijk vitamine D [13]. Immunomodulatie door vitamine D kan van invloed zijn op de stadia vóór infectie en infectie, evenals op de stadia na infectie en vaccinatie. In de pre-infectieuze en infectieuze stadia correleerde 25(OH)D-deficiëntie met een hoger infectiepercentage en COVID{4}}gerelateerde complicaties, waaronder overlijden [14,15]. Desalniettemin leverden onderzoeken naar de optimalisatie van COVID-19-resultaten door middel van vitamine D-suppletie twijfelachtige resultaten op; vitamine D-substitutie verkortte hoestduur [16], verkortte ziekenhuisopname en verlaagde mortaliteit onder patiënten met COVID{9}}-infectie [17].

Daarentegen vertoonde een enkele hoge dosis vitamine D3 die werd toegediend aan ziekenhuispatiënten met matige tot ernstige COVID{1}}-ziekte geen effect [18]. Onlangs zijn rapporten over het verworven immuniteitsstadium geleverd [19], waaruit blijkt dat vitamine D-suppletie geen effect heeft op de beschermende werkzaamheid of immunogeniciteit van SARS-CoV-2-vaccinatie.

We beschrijven hier de resultaten van een groot populatiegebaseerd gegevensonderzoek waarin het verband werd geëvalueerd tussen het uitgangsplasmagehalte van 25(OH)D en zowel de anti-spike-antilichaamniveaus als het aantal herinfecties bij herstelde SARS-CoV-2-patiënten.

2. Methoden en patiënten

We hebben een bevolkingsonderzoek uitgevoerd onder volwassen leden van Leumit Health Services (LHS), een grote Israëlische landelijke organisatie voor gezondheidsonderhoud (HMO), die gezondheidsdiensten levert aan bijna 730,000 leden. LHS heeft een uitgebreide geautomatiseerde database die voortdurend wordt bijgewerkt met betrekking tot de demografie, medische diagnoses en kliniekbezoeken, ziekenhuisopnames en laboratoriumtests van verzekerde leden.

De sociaal-economische status (SES) werd bepaald aan de hand van het woonadres. Het Israëlische Centraal Bureau voor de Statistiek categoriseert alle steden en nederzettingen in 20 SES-niveaus. Classificatie op niveaus 1–9 wordt beschouwd als een lage tot gemiddelde SES, terwijl niveaus 10–20 een gemiddelde tot hoge SES vertegenwoordigen. Etniciteit werd ook gedefinieerd op basis van het huisadres van de HMO-leden en onderverdeeld in drie groepen: algemene bevolking, ultraorthodoxe joden en Arabieren.

Alle LHS-leden hebben een identieke ziektekostenverzekering en toegang tot gezondheidszorg. Relevante diagnoses worden ingevoerd of bijgewerkt volgens de International Classification of Diseases 10e revisie (ICD-10). De validiteit van chronische diagnoses in het register is eerder vastgesteld (Hamood et al., 2016; Rennert en Peterburg, 2001). De onderzoekspopulatie omvatte alle LHS-leden van 18 jaar of ouder die voldeden aan de volgende criteria:

Herstel van een gedocumenteerde COVID{0}}-infectie tussen 1 februari 2020 en 30 januari 2022, zonder voorafgaande vaccinatie;

Ten minste één plasma-25(OH)D-spiegel vóór infectie en rekrutering;

RT-PCR-test voor SARS-CoV-2 uitgevoerd Groter dan of gelijk aan 3 maanden na herstel, en vóór eventuele boosterinjectie.

We hebben beschikbare SARS-CoV-2-serologie en bijbehorende demografische en klinische gegevens voor alle proefpersonen geëxtraheerd. SARS-CoV-2 RT-PCR-testen na herstel volgden de instructies van het Israëlische ministerie van Volksgezondheid voor het uitvoeren van -19 COVID-testen die geïndiceerd zijn bij blootstelling aan bevestigde COVID-19-patiënten of bij aanwezigheid van symptomen die wijzen op COVID{7}}-infectie. De Allplex 2019-nCoV-assay (Seegene, Seoul, Republiek Korea) werd gebruikt tot 10 maart 2020, gevolgd door het gebruik van de COBAS SARS-CoV-2 6800/8800-assay (Roche Pharmaceuticals, Basel, Zwitserland ). Met betrekking tot serologische tests werden verwijzingen naar SARS-CoV{15}} IgG-testen overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts. Testresultaten waren niet bedoeld om de noodzaak van vaccinatie te bepalen. Het Abbot Alinity™ I-systeem (Illinois, IL, VS) werd gebruikt voor de antilichaamtest. Het Abbott Alinity™-systeem toonde betrouwbare resultaten door interne tests met 99,6 procent specificiteit en 100 procent gevoeligheid voor COVID{19}}-patiënten die 14 dagen na de eerste symptomen werden getest [20]. De Abbott-assay werd extern gevalideerd met uitstekende sensitiviteit en specificiteit [21]. Kwalitatieve resultaten en indexwaarden gerapporteerd door het systeem werden gebruikt in de analyses.

Medische basiscondities waarvan bekend is dat ze verband houden met de ernst van de COVID{0}}-infectie of het antilichaamniveau in de volwassen bevolking, waaronder obesitas, diabetes mellitus, hypertensie, astma, chronische obstructieve longziekte, ischemische hartziekte, de aanwezigheid van maligniteit , chronische nierziekte, werden geregistreerd. Obesitas werd gedefinieerd als BMI > 30 kg/m2. Volgens de LHS-richtlijnen werden vitamine D-testen verzameld na een nacht vasten en op ijs vervoerd naar het centrale laboratorium voor verwerking binnen 4 uur na verzameling met behulp van de DiaSorin Chemiluminescentie-assay [22-25]. Voor het categoriseren van vitamine D-spiegels werd de gebruikelijke conventie van de meeste wetenschappelijke verenigingen overgenomen, met waarden lager dan 20 ng/ml die vitamine D-tekort vertegenwoordigen, concentraties van 21-29 ng/ml als onvoldoende beschouwd en waarden > 30 ng/ml als voldoende niveaus. Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door de LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Statistische analyse

Beschrijvende statistieken in termen van gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en percentielen werden gepresenteerd voor alle parameters in het onderzoek. Verschillen tussen groepen (positieve PCR vs. negatieve PCR, antilichaamtiter < 50 vs. antilichaamtiter groter dan of gelijk aan 50) werden weergegeven met t-test of Fisher exact-testen voor respectievelijk continue en categorische parameters. Verschillen binnen groepen (positieve PCR of negatieve PCR) volgens vitamine D-spiegels en tijdsinterval vanaf de tweede vaccinatie werden berekend met Pearson Chi-square. Omdat de verdelingen van de antilichaamniveaus niet normaal verdeeld waren (volgens de Kolmogorov-Smirnov-test), gebruikten we de Log-getransformeerde functie. Multi-level beoordelingen van vitamine D, PCR-status, antilichaamniveaus en het verstreken tijdsinterval vanaf herstel werden berekend met behulp van Kruskal-Wallis-tests met meerdere vergelijkingen. Parameters werden geselecteerd als kandidaten voor de multivariate analyse op basis van hun significantie uit de univariate analyse. Het multivariate logistische regressiemodel werd beoordeeld om het effect te bepalen van de onafhankelijke parameters geassocieerd met positieve PCR. Een p-waarde < 0,05 werd als significant beschouwd. Voor alle statistische analyses is IBM®SPSS versie 28 gebruikt.

3. Resultaten

Tijdens de onderzoeksperiode werden 28.605 herstellende proefpersonen met beschikbare baseline plasma 25(OH)D-spiegels en zonder eerdere vaccinatie geïdentificeerd. Van deze groep vormden 10.132 proefpersonen die voldeden aan de inclusiecriteria het studiecohort. Het stroomdiagram dat wordt gebruikt voor cohortselectie wordt weergegeven in figuur 1, terwijl hun kenmerken bij opname worden weergegeven in tabel 1. Met name het mediane interval dat verstreek vanaf het moment van 25 (OH) D-meting tot het moment van de eerste gedocumenteerde infectie was 4 maanden (IQR: 1–7). Zoals eerder vermeld, ondergingen alle deelnemers aan het onderzoek een RT-PCR-test voor SARS-CoV-2 die langer dan of gelijk aan 3 maanden na herstel werd uitgevoerd. Over het algemeen was het herinfectiepercentage 3,3 procent bij een mediane follow-up van 8,6 maanden (6,2-11,3). Met andere woorden, 96,7 procent van de onderzoekspopulatie was RT-PCR-negatief na een mediaan van 6,7 maanden (3,8-9,3).

Primaire univariate analyse liet zien dat jongere leeftijd (p < {0}}.0001), Arabische etniciteit (p < 0,0001), astma (p=0. 018), lage sociaaleconomische status (p < 0,001), BMI < 25 (p=0.004) en anti-spike eiwit antilichaamtiters < 50 AU/mL (p=0.051) waren positief geassocieerd met COVID{15}} herinfectie. Interessant is dat een voorgeschiedenis van CVA (p=0.045) en hyperlipidemie (p < 0,001) negatief verband hielden met herinfectie. Figuur 2 illustreert het verband tussen vitamine D-spiegels en de PCR-status (positief of negatief) op verschillende tijdsintervallen na herstel.

Tijdens de eerste 8 maanden na herstel werd de PCR-positieve groep, dwz de opnieuw geïnfecteerde proefpersonen, gekenmerkt door een hogere incidentie van lage 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Het infectiepercentage in elke specifieke periode gerelateerd aan de vitamine D-spiegelcategorie wordt weergegeven in Tabel 2. Tot 7-8 maanden, lagere vitamine D-spiegels (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/ml) en beide laag (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/mL) vitamine D-spiegels: de infectiegraad correleerde numeriek; het correleerde echter niet significant met de haakjes van vitamine D-spiegels (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 jaar (0.387, 95 procent BI: 0.17–0.87, p=0.021), anti-spike eiwit antilichaamtiter > 50 AU/ml (0.49, 95 procent BI: 0,25–0,97, p=0.039) en de waarschijnlijkheid van herinfectie.

Van de 3351 herstelde patiënten die beschikbare anti-spike antilichaamtesten hadden, hadden 3248 patiënten (96,9 procent) een negatieve RT-PCR-test, terwijl 103 (3,1 procent) opnieuw geïnfecteerd waren. Het volgen van toen-piek antilichaamniveaus als een functie van de tijd die is verstreken vanaf herstel toonde aan dat de waarden over het algemeen constant blijven of afvlakken in de loop van de tijd (Figuur 3). Een lineair regressiemodel dat werd aangepast om de associatie tussen de verstreken tijd vanaf herstel en de anti-spike-antilichaamniveaus te kwantificeren, leverde de vergelijking 676 plus 66,7x de tijd (in maanden) op. De vergelijking illustreert de algehele stabiliteit van titers, met een niet-significant gemeten toename van antilichaamniveaus met een totale piek in de loop van de tijd. Vervolgens evalueerden we de associatie tussen de mediane anti-spike antilichaamtiters en de verstreken tijd vanaf herstel, gestratificeerd naar baseline plasma 25OH)D-niveaus (Figuur 4). Tekort aan vitamine D (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Alles bij elkaar vonden we een significant hoger percentage patiënten met anti-spike antilichaam < 50 AU/ml bij positieve RT-PCR-proefpersonen (44 procent) in vergelijking met een lagere incidentie van positieve RT-PCR waargenomen bij proefpersonen met -spike antilichaamtiters > 50 AU/mL (30 procent, p < 0,05). Dienovereenkomstig was de incidentie van herinfectie 4,5 procent bij proefpersonen met een anti-spike antilichaamtiter < 50 AU/ml vergeleken met een incidentie van 2,5 procent bij aanwezigheid van een anti-spike antilichaamtiter > 50 AU/ml (p=0 .02).

4. Discussie

De pijler van preventie van COVID{0}}-infectie is het immunologische geheugen dat is verkregen na vaccinatie of eerdere COVID{1}}-infectie. Helaas bewijzen meer dan 30 maanden na het begin van de pandemie dat immuniteit van korte duur is, voornamelijk als gevolg van de veranderlijke aard van COVID-19 en de snelle afname van verworven immuniteit [1–5]. In deze context is de ondersteunende rol van 25(OH)D als immuunmodulator herhaaldelijk gesuggereerd. We gebruikten een dataset met 10.132 COVID{10}} herstellende personen van een geïntegreerde gezondheidszorgorganisatie om een ​​mogelijk verband te evalueren tussen pre-infectie 25(OH)D-serumniveaus en zowel de anti-spike antilichaamtiter, die humorale immuniteit vertegenwoordigt, als de herinfectie tarief.

Er is eerder melding gemaakt van een beschermend verband tussen hoge vitamine D-spiegels en de primaire preventie van COVID{0}}-infectie [26]. Een waardevolle bevinding van de huidige studie is de relevantie van 25(OH)D bij het voorkomen van herinfectie in de eerste 8 maanden na herstel. Het herstelde cohort vertegenwoordigt vrijwel een homogene groep van eerdere RT-PCR-positieve patiënten, een populatie die al in verband wordt gebracht met lagere vitamine D-spiegels [26]. Interessant is dat, ondanks dat het een kwetsbaar cohort was met gevestigde lagere 25(OH)D-gehaltes, de opnieuw geïnfecteerde proefpersonen in de huidige studie nog steeds lagere 25(OH)D-waarden vertoonden in vergelijking met de niet-opnieuw geïnfecteerde groep, tenminste gedurende de eerste 8 maanden na herstel

In een eerdere studie van LHS [27] vóór de lancering van COVID{1}}-vaccinatie, ontdekten we dat hogere leeftijd omgekeerd evenredig is met herinfectie bij herstellende proefpersonen. Oudere leeftijd werd in verband gebracht met een grotere naleving van -19 preventieve COVID-maatregelen, waaronder social distancing [28]. Dit gedrag kan het lage infectiepercentage bij oudere proefpersonen verklaren. Evenzo was een anti-spike eiwit-antilichaamtiter > 50 AU/ml geassocieerd met een lager risico op infectie. De meeste van de herstelde groep onderhielden lichte symptomen tijdens herinfectie, wat de ingetogen humorale respons verklaart, met lagere initiële anti-spike antilichaamtiters (maanden 3-4) geassocieerd met lagere vitamine D-spiegels (p=NS).

Na verloop van tijd namen de mediane antilichaamtiters toe in de vitamine D-deficiënte groep, terwijl een gematigde toename werd waargenomen bij personen met hogere 25(OH)D-spiegels. In deze context hebben verschillende onderzoeken een omgekeerde relatie tussen serum 25(OH)D en virusantilichaamtiters gerapporteerd [29-31]. Mechanistisch is aangetoond dat vitamine D de productie van immunoglobulinen belemmert [32-35], waardoor de humorale immuunreactie die door virussen wordt veroorzaakt, wordt verzwakt. De aanhoudende positieve ontwikkeling van antilichamen op de lange termijn kan een weerspiegeling zijn van het frequent voorkomen (30-60 procent) van langdurige COVID--19-gevallen [36], vermoedelijk als gevolg van kleine hoeveelheden SARS-CoV-2-antigeen of gebrek aan volledige virale klaring [37].

Ondanks minimale heterogeniteit in de grootte van antilichaamtiters tijdens de eerste 8 maanden na herstel in de verschillende vitamine D-categorieën (Figuur 4), vonden we inferieure bescherming tegen herinfectie met een tekort aan vitamine D-spiegels gedurende deze periode. Deze waarneming geeft aan dat een potentieel beschermend effect van vitamine D in dit stadium niet kan worden gemedieerd door immunoglobulinen; desalniettemin lijkt het verband tussen een laag vitamine D-gehalte en herinfectie tijdens de periode van 9–12-maanden omgekeerd of afwezig te zijn. Zoals hierboven vermeld, werd het late herstel gedomineerd door een hogere anti-spike eiwit-antilichaamtiter bij proefpersonen met een laag vitamine D-gehalte (0–20 ng/ml). De verhoogde humorale respons in dit stadium zou, althans gedeeltelijk, het verminderde risico op herinfectie kunnen verklaren.

Hoewel de overgrote meerderheid van de tests met een anti-spike eiwit-antilichaamtiter < 50 AU/ml (73,9 procent) voorkwam bij patiënten met lage serum 25(OH)D-spiegels, vonden we geen significant verband tussen baseline 25(OH)D-spiegels en het aandeel van anti-spike eiwit-antilichaamtiters < 50 AU/ml, en op elk tijdstip zagen we bijna 30 procent van de anti-spike eiwit-antilichaamtiters < 50 AU/ml, de zogenaamde "non-responders" (Figuur 5). Merk op dat de voldoende 25(OH)D-groep op de lange termijn het hoogste percentage tests met anti-spike eiwit-antilichaamtiters < 50 AU/mL vertoonde, wat opnieuw een potentieel belemmerend effect van vitamine D op de productie van antilichamen aantoont.

Het totale herbesmettingspercentage na 12 maanden na infectie was slechts 3,2 procent in de huidige herstellende groep, met een gedocumenteerde toename na 10 maanden na herstel. Interessant is dat het percentage doorbraakinfecties in dezelfde periode onder post-gevaccineerde (voorheen niet-geïnfecteerde) personen 6,9 procent bedroeg [34], ondanks hogere baseline vitamine D-spiegels en substantieel hogere niveaus van gemeten anti-spike-antilichamen, en de toename van doorbraakinfecties. infectie werd al 5-6 maanden na vaccinatie gedocumenteerd. Bovenstaande observaties bewijzen de complexiteit van de immuniteitspuzzel. Vitamine D en anti-spike-antilichamen zijn slechts twee meetbare stukjes van de puzzel. Desalniettemin zagen we in de loop van de tijd een aanzienlijk verval van anti-spike-antilichamen in het gevaccineerde cohort, in tegenstelling tot aanhoudende niveaus in het natuurlijk geïnfecteerde cohort. Erkennend dat anti-spike-antilichamen geen directe maatstaf zijn voor het immuunneutraliserende vermogen, vermoeden we dat de beschermende associatie van de gehandhaafde niveaus van anti-spike-antilichaamtiter in het herstellende cohort een correlaat is van aanhoudende, veelzijdige immunologische respons. De ontbrekende stukjes van de puzzel binnen het complexe raamwerk van natuurlijke immuniteit zijn cellulaire immuniteit en andere typen antilichamen die gericht zijn op meerdere epitopen.

In dit opzicht lijken T-cellen een cruciale rol te spelen in de SARS-CoV{1}} beschermende immuniteit [38,39]. Het voordeel van het richten op andere immunogene epitopen dan het spike-eiwit tijdens natuurlijke infectie werd eerder gemeld [40,41]; vandaar dat het richten op andere onveranderlijke componenten van de virale structuur, of meerdere delen van het virus, opwindende wegen naar voren brengt voor vaccinoptimalisatie.

5. Studiebeperkingen

Enkele studiebeperkingen behoeven vermelding. Ten eerste was de geschiedenis van vitamine D-suppletie niet toegankelijk in de huidige studie. In dit verband heeft het ministerie van Volksgezondheid in april 2020 bijgewerkte voedingsrichtlijnen voor de hele bevolking gepubliceerd, waarin de consumptie van een dagelijks vitamine D-supplement van 800-1000 IE wordt aanbevolen. Aangezien een vitamine D-supplement een gebruikelijke vrij verkrijgbare aankoop is, kon de retrospectieve onderzoeksopzet onmogelijk beoordelen of deze aanbeveling werd nageleefd. Ten tweede heeft het huidige onderzoek een cross-sectioneel ontwerp dat puntwaarden levert van verschillende individuen, verzameld op verschillende tijdstippen na COVID{6}}-infectie. Optimale prognose van immuniteit vereist een longitudinaal onderzoeksontwerp met meerdere opeenvolgende monsters van individuen in de herstelfase om de kinetiek, omvang en duurzaamheid van antilichamen beter te begrijpen.

Bovendien is de omvang van serologische immuunresponsen op SARS-CoV-2-infectie zeer variabel, waarbij verschillen worden toegeschreven aan verschillen in blootstelling aan antigeen, variabele trajecten van virale belasting, ernst van de ziekte, leeftijd van de patiënt en comorbiditeiten. Merk op dat de meeste van deze factoren kunnen worden verzacht in de context van uniforme vaccinatie. Ten slotte is het belangrijk om in gedachten te houden dat veel anti-spike-antilichamen niet neutraliserend zijn en dat hun totale titer een correlaat is in plaats van een directe maatstaf voor neutraliserende antilichamen [42]. Eerdere studies hebben een progressief verval van neutraliserende antilichaamniveaus in de loop van de tijd aangetoond, zelfs met gehandhaafde niveaus van serologisch gemeten anti-spike-antilichamen [43]. Desalniettemin suggereert het substantiële verband in het huidige onderzoek tussen eerdere vitamine D-deficiëntie en positieve RT-PCR voor COVID-19 dat de meeste herstelde personen die positief testten op SARS-CoV-2-infectie werden gekenmerkt door lage 25( OH)D-waarden bij het oplopen van COVID-19. Deze beperking is echter typerend voor zeer grote patiëntenonderzoeken, waar kleine individuele details, soms belangrijk, niet beschikbaar zijn. De grondgedachte achter deze grootschalige onderzoeken is dat individuele variaties de neiging hebben elkaar wederzijds op te heffen vanwege het grote aantal patiënten.

6. Conclusies

De immuunrespons op COVID-19 is complex en betrouwbare correlaten van bescherming zijn slecht ingeburgerd. De huidige studie benadrukt de potentiële impact van vitamine D-niveaus vóór infectie op herinfectie tijdens herstel en de beperking van de immunoglobulinentiter om te dienen als een op zichzelf staand criterium om beschermende immuniteit tegen COVID te voorspellen-19. Ten slotte onderstrepen de bevindingen het belang van aanvullende niet-gemeten immuuncomponenten die actief zijn in dit complexe proces van bescherming tegen infectie.

Bijdragen van de auteur: RAF, EM, MM, AR, AK en S.-RM hebben het project ontworpen en de onderzoeksvragen bijgedragen; RAF, GL, EM, FM en MM voerden datamining uit en analyseerden de resultaten; RAF, MM, AR en S.-RM schreven en bewerkten het manuscript; RAF, GL, FM, AR en S.-RM presenteerden resultaten in visuele vormen; RAF, AR, AK en S.-RM begeleidden het project en droegen bij aan het projectontwerp. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering: geen honorarium: er is geen beurs of andere vorm van betaling gegeven aan een van de auteurs om het manuscript te produceren.

Verklaring van de Institutional Review Board: Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door de Shamir Medical Center Institutional Review Board (013-21-LEU). Deze studie werd uitgevoerd door de Verklaring van Helsinki.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring: de noodzaak van geïnformeerde toestemming werd afgezien als onderdeel van de ethische goedkeuring van onze studie vanwege het retrospectieve ontwerp en het lage risico voor de proefpersonen.

Verklaring gegevensbeschikbaarheid: dit onderzoek is gebaseerd op patiëntgegevens uit de echte wereld, inclusief demografische gegevens en comorbiditeitsfactoren, die vanwege bezorgdheid over de privacy van de patiënt niet kunnen worden meegedeeld.

Belangenconflicten: De auteurs verklaren geen potentieel belangenconflict met betrekking tot financiële of niet-financiële concurrerende belangen, of het auteurschap en/of de publicatie van dit artikel.

Referenties

1. Daan, JM; Mateus, J.; Kato, Y.; Hastie, KM; Yu, ED; Faliti, CE; Grifoni, A.; Ramírez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Immunologisch geheugen voor SARS-CoV-2 beoordeeld tot 8 maanden na infectie. Wetenschap 2021, 371, eabf4063. [KruisRef]

2. Kuxdorf-Alkirata, N.; Maus, G.; Brückmann, D. Efficiënte kalibratie voor robuuste binnenlokalisatie op basis van goedkope BLE-sensoren. In Proceedings of the 2019 IEEE 62nd International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Dallas, TX, VS, 4–7 augustus 2019; IEEE: Piscataway, New Jersey, VS, 2019; blz. 702-705.

3. Wu, F.; Liu, M.; Wang, A.; Lu, L.; Wang, Q.; Gu, C.; Chen, J.; Wu, Y.; Xia, S.; Leng, Y.; et al. Evaluatie van de associatie van klinische kenmerken met neutraliserende antilichaamniveaus bij patiënten die zijn hersteld van milde COVID-19 in Shanghai, China. JAMA stagiaire. Med. 2020, 180, 1356-1362. [KruisRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Merrick, B.; Acors, S.; Pickering, S.; Staal, KJ; Hemmings, O.; O'Byrne, A.; Kouphou, N.; Galao, RP; et al. Longitudinale observatie en afname van neutraliserende antilichaamresponsen in de drie maanden na SARS-CoV-2-infectie bij mensen. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1598–1607. [KruisRef]

5. Lang, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Wang, X.; Deng, H.-J.; Cao, X.-X.; Yuan, J.; hoektand, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; Horen.; et al. Immuungeheugen bij herstellende patiënten met asymptomatische of milde COVID-19. Cel Ontdekken. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Shenai, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Equivalentie van bescherming tegen natuurlijke immuniteit bij COVID{1}} herstelde versus volledig gevaccineerde personen: een systematische review en gepoolde analyse. Cureus 2021, 13, e19102. [Kruisreferentie] [PubMed]

7. Leidi, A.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Coen, M.; Berner, A.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; et al. Risico op herinfectie na seroconversie naar SARS-CoV-2: een populatiegebaseerd propensity-score-matched cohortonderzoek. MedRxiv 2021. [KruisRef]

8. Sheehan, MM; Reddy, AJ; Rothberg, MB Herinfectiepercentages onder patiënten die eerder positief testten op coronavirusziekte 2019: een retrospectieve cohortstudie. Clin. Infecteren. Dis. 2021, 73, 1882-1886. [Kruisreferentie] [PubMed]

9. Goldberg, Y.; Mandel, M.; Woodbridge, Y.; Fluss, R.; Novikov, ik.; Yaari, R.; Ziv, A.; Freedman, L.; Huppert, A. Bescherming van eerdere SARS-CoV-2-infectie is vergelijkbaar met die van BNT162b2-vaccinbescherming: een landelijke ervaring van drie maanden uit Israël. MedRxiv 2021. [KruisRef]

10. Lumley, SF; Roger, G.; Constantinides, B.; Sanderson, N.; Chau, KK; Straat, TL; O'Donnell, D.; Howarth, A.; Luik, SB; Marsden, BD; et al. Een observationele cohortstudie naar de incidentie van infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en B. 1.1. 7 variante infectie bij gezondheidswerkers door antilichaam- en vaccinatiestatus. Clin. Infecteren. Dis. 2022, 74, 1208-1219. [Kruisreferentie] [PubMed]

11. Gazit, S.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Lotan, R.; Peretz, A.; Ben-Tov, A.; Cohen, D.; Muhsen, K.; Chodick, G.; Patalon, T. Vergelijking van SARS-CoV-2 natuurlijke immuniteit met vaccingeïnduceerde immuniteit: herinfecties versus doorbraakinfecties. MedRxiv 2021. [KruisRef]

12. Sabarathinam, C.; Mohan Viswanathan, P.; Senapathi, V.; Karuppannan, S.; Samayamanthula, DR; Gopalakrishnan, G.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. SARS-CoV-2 fase I-overdracht en veranderlijkheid gekoppeld aan het samenspel van klimaatvariabelen: een wereldwijde observatie van de verspreiding van de pandemie. Omgeving. Wetenschap. Verontreiniging. Res. 2022, 29, 72366-72383. [KruisRef]

13. Pulendran, B.; Arunachalam, PS; O'Hagan, DT Opkomende concepten in de wetenschap van vaccinadjuvantia. Nat. Ds. Drug Ontdekkingsreiziger. 2021, 20, 454-475. [Kruisreferentie] [PubMed]

14. Jude, EB; Leng, SF; Allcock, R.; Ja, BX; Pappachan, JM Vitamine D-tekort wordt in verband gebracht met een hoger risico op ziekenhuisopname door COVID-19: een retrospectief patiënt-controleonderzoek. J Clin. Endocrinol. metab. 2021, 106, e4708–e4715. [Kruisreferentie] [PubMed]

15. Campi, I.; Gennari, L.; Merlotti, D.; Mingiano, C.; Frosali, A.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Soranna, D.; et al. Ernst van vitamine D en COVID-19 en gerelateerde mortaliteit: een prospectieve studie in Italië. BMC infecteren. Dis. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Jaun, F.; Boesing, M.; Lüthi-Corridori, G.; Abig, K.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Grillmayr, V.; Haas, P.; et al. Hooggedoseerde vitamine D-substitutie bij patiënten met COVID-19: Studieprotocol voor een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie—VitCov Trial. Proeven 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gonen, MS; Alaylo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; ¸Sahin, S.; Konuko ˘glu, D.; Nohut, oké; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Balkan, ˙I.˙I.; et al. Snelle en effectieve vitamine D-suppletie kan betere klinische resultaten opleveren bij COVID{1}} (SARS-CoV-2)-patiënten door serum INOS1, IL1B, IFNg, cathelicidine-LL37 en ICAM1 te veranderen. Voedingsstoffen 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Fernandes, Alabama; Verkoop, LP; Pinto, AJ; Goessler, KF; Duran, CS; Silva, CBR; Franco, ALS; Macedo, MB; Dalmolin, HHH; et al. Effect van een enkele hoge dosis vitamine D3 op de opnameduur in het ziekenhuis bij patiënten met matige tot ernstige COVID-19: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA 2021, 325, 1053-1060. [KruisRef]

19. Jolliffe, D.A.; Vivaldi, G.; Kamers, ES; Cai, W.; Li, W.; Faustini, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter AG; et al. Vitamine D-suppletie heeft geen invloed op SARS-CoV-2 Werkzaamheid of immunogeniteit van vaccins: deelonderzoeken binnen het CORONAVIT Randomized Controlled Trial. Voedingsstoffen 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Williamson, EJ; Leurder, AJ; Bhaskaran, K.; Spek, S.; Bates, C.; Morton, CE; Curtis, HJ; Mehrkar, A.; Evans, D.; Inglesby, P.; et al. Factoren die samenhangen met COVID{1}}gerelateerde dood door VEILIG te openen. Natuur 2020, 584, 430-436. [KruisRef]

21. Grupel, D.; Gazit, S.; Schreiber, L.; Nadler, V.; Wolf, T.; Lazar, R.; Supino-rosin, L.; Perez, G.; Peretz, A.; Ben Tov, A.; et al. Kinetiek van SARS-CoV-2 anti-S IgG na BNT162b2-vaccinatie. Vaccin 2021, 39, 5337-5340. [KruisRef]

22. Frans, D.; Gorgi, AW; Ihenetu, KU; Weken, MA; Lynch, KL; Wu, AH Vitamine D-status van patiënten in districtsziekenhuizen beoordeeld door de DiaSorin LIAISON® 25-hydroxyvitamine D-assay. Clin. Chim. Acta 2011, 412, 258-262. [KruisRef]

23. Rosecrans, R.; Dohnal, JC Seizoensgebonden vitamine D-veranderingen en de impact op de beoordeling van gezondheidsrisico's. Clin. Biochem. 2014, 47, 670-672. [KruisRef]

24. Moure, Z.; Rando-Segura, A.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Pumarola, T.; Rodriguez-Garrido, V. Evaluatie van de roman DiaSorin LIAISON. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293-295. [Kruisreferentie] [PubMed]

25. Thuzar, M.; jong, k.; Ahmed, AH; Afdeling, G.; Wolley, M.; Guo, Z.; Gordon, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Diagnose van primair aldosteronisme door zittende zoutoplossingsonderdrukkingstest-variabiliteit tussen immunoassay en HPLC-MS/MS. J Clin. Endocrinol. metab. 2020, 105, e477–e483. [Kruisreferentie] [PubMed]

26. Hosseini, B.; Tremblay, CL; Longo, C.; Golchi, S.; Wit, J.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Plat, R.; Ducharme, F. Preventie van COVID-19 met orale vitamine D-aanvullende therapie in Essential HealthCare Teams (PROTECT): aanvullende studie van een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Proeven 2022, 16, 1019.

27. Israël, A.; Merzon, E.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Groen, ik.; Golan-Cohen, A.; Ruppin, E.; Magen, E.; Vinker, S. Verstreken tijd sinds het BNT162b2-vaccin en risico op SARS-CoV-2-infectie: test-negatief ontwerponderzoek. BMJ 2021, 375, e067873. [KruisRef]

28. Apanga, Pennsylvania; Kumbeni, MT Naleving van preventieve COVID-19-maatregelen en bijbehorende factoren bij zwangere vrouwen in Ghana. Trop. Med. Int. Gezondheid 2021, 26, 656-663. [KruisRef]

29. Chen, YH; Wang, WM; Kao, TW; Chiang, CP; Opgehangen, CT; Chen, WL Omgekeerde relatie tussen serum vitamine D-spiegel en antilichaamtiter tegen mazelen: een transversale analyse van NHANES, 2001-2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [KruisRef]

30. Linder, N.; Abudi, Y.; Abdalla, W.; Badir, M.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Mendelson, E.; Levy, I. Effect van het inentingsseizoen op de immuunrespons op het rodehondvaccin bij kinderen. J.Trop. kinderarts 2011, 57, 299-302. [KruisRef]

31. Zimmerman, RK; Lin, CJ; Ravioltta, JM; Norwalk, MP Hebben vitamine D-spiegels invloed op antilichaamtiters die worden geproduceerd als reactie op het HPV-vaccin? Brommen. Vaccins Immunother. 2015, 11, 2345-2349. [KruisRef]

32. Hewison, M.; Freeman, L.; Hughes, SV; Evans, KN; Flauw, R.; Eliopoulos, AG; Kilby, Maryland; Mos, PAK; Chakraverty, R. Differentiële regulatie van vitamine D-receptor en zijn ligand in van menselijke monocyten afgeleide dendritische cellen. J. Immunol. 2003, 170, 5382-5390. [Kruisreferentie] [PubMed]

33. Alroy, ik.; Torens, TL; Freedman, LP Transcriptionele onderdrukking van het interleukine-2-gen door vitamine D3: directe remming van de vorming van NFATp/AP-1-complexen door een nucleaire hormoonreceptor. mol. Cel. Biol. 1995, 15, 5789-5799. [Kruisreferentie] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Wever, V.; Cantorna, MT De doelen van vitamine D zijn afhankelijk van de differentiatie en activeringsstatus van CD{1}}positieve T-cellen. J. Cel. Biochem. 2003, 89, 922-932. [KruisRef]

35. Chen, S.; Sims, huisarts; Chen, XX; Gu, JJ; Chen, S.; Lipsky, PE Modulerende effecten van 1, 25-dihydroxyvitamine D3 op differentiatie van menselijke B-cellen. J. Immunol. 2007, 179, 1634-1647. [Kruisreferentie] [PubMed]

36. Logue, JK; Franko, NM; McCulloch, DJ; McDonald, D.; Magedson, A.; Wolf, CR; Chu, HY Gevolgen bij volwassenen 6 maanden na COVID{2}}-infectie. JAMA Netw. Open 2021, 4, e210830. [Kruisreferentie] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Tokuyama, M.; Cho, A.; Jankovic, M.; Schaefer-Babajew, D.; Oliveira, TY; et al. Evolutie van antilichaamimmuniteit tegen SARS-CoV-2. Natuur 2021, 591, 639-644. [KruisRef]

38. Abu Fanne, R.; Lidawi, G.; Maraga, E.; Moed, M.; Roguin, A.; Meisel, SR Correlatie tussen baseline 25 (OH) vitamine D-spiegels en zowel humorale immuniteit als doorbraakinfectie na COVID{3}}-vaccinatie. Vaccins 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Tan, L.; Wang, Q.; Zhang, D.; Ding, J.; Huang, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Lymfopenie voorspelt de ernst van de ziekte van COVID-19: een beschrijvend en voorspellend onderzoek. Signaaltransmissie. Doel. Daar. 2020, 5, 33. [KruisRef]

40. Tarke, A.; Sydney, J.; Kidd, CK; Dan, JM; Ramírez, SI; Yu, ED; Mateus, J.; da Silva Antunes, R.; Moore, E.; Rubiro, P.; et al. Uitgebreide analyse van T-celimmunodominantie en immunoprevalentie van SARS-CoV-2-epitopen in COVID-19-gevallen. Celvertegenwoordiger Med. 2021, 2, 100204. [KruisRef]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Tamhane, T.; Povlsen, HR; Hernandez, KUUROORD; Nielsen, M.; Bende, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 genoombrede mapping van T-celepitoop onthult immunodominantie en substantiële activering van CD8 plus T-cellen bij COVID{5}}-patiënten. Wetenschap. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [KruisRef]

42. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, Colorado; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Convergente antilichaamreacties op SARS-CoV-2 bij herstellende personen. Natuur 2020, 584, 437-442. [Kruisreferentie] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Wijs, H.; Batchelor, B.; Schildknapen, M.; Sempel, E.; Richardson, C.; McGuire, J.; Het is duidelijk, S.; Furrie, E.; Greig, N.; et al. Longitudinale serologische analyse en neutraliserende antilichaamniveaus bij herstellende patiënten met coronavirusziekte 2019. J. Infecteren. Dis. 2021, 223, 389-398. [Kruisreferentie] [PubMed]

Disclaimer/Opmerking van de uitgever: De verklaringen, meningen en gegevens in alle publicaties zijn uitsluitend die van de individuele auteur(s) en bijdrager(s) en niet van MDPI en/of de redacteur(en). MDPI en/of de redacteur(en) wijzen alle verantwoordelijkheid af voor enig letsel aan mensen of eigendommen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud wordt verwezen.

For more information:1950477648nn@gmail.com