Selectieve IgA-deficiëntie kan een ondergewaardeerde risicofactor zijn voor ernstige COVID-19

SARS-CoV-2, de agent die verantwoordelijk is voor COVID-19, heeft overal ter wereld grote schade aangericht. Honderden miljoenen mensen zijn besmet en meer dan zes miljoen zijn overleden aan COVID-19. Veel overlevenden van COVID-19 hebben aanhoudende fysieke en psychiatrische morbiditeit, die de rest van hun leven zal blijven bestaan.

De relatie tussen infectie en immuniteit is zeer nauw, en immuniteit is een sleutelfactor bij het beschermen van ons tegen infectie.

Ons immuunsysteem bestaat uit een verscheidenheid aan cellen en moleculen die samenwerken om ziekteverwekkers die ons lichaam binnendringen te herkennen en aan te vallen. Wanneer we zijn geïnfecteerd met een ziekteverwekker, geeft het immuunsysteem antilichamen en andere cellen vrij om de ziekteverwekker te verslaan, waardoor ons lichaam wordt beschermd tegen de dreiging van infectie.

Helaas is ons immuunsysteem niet perfect en kan het van tijd tot tijd defect raken of crashen. In dit geval wordt ons lichaam vatbaarder voor ziekten. Daarom moeten we voor onze gezondheid zorgen en onze immuniteit behouden.

Hoe de immuniteit verbeteren? Naast het handhaven van een gezonde levensstijl, zoals een gezond dieet, voldoende lichaamsbeweging en goed slapen, zijn er enkele natuurlijke supplementen en probiotica die we kunnen overwegen om ons immuunsysteem beter te laten werken.

Al met al is de relatie tussen immuniteit en infectie erg sterk, en we moeten ons best doen om ons lichaam en immuunsysteem te beschermen om te voorkomen dat we ziek worden. Hoewel uitdagingen reëel kunnen zijn, moeten we ze benaderen met een positieve houding en de overtuiging dat we elke ziekte kunnen overwinnen. Daarom moeten we de immuniteit verbeteren. Cistanche kan de immuniteit aanzienlijk verbeteren, omdat vleesas een verscheidenheid aan biologisch actieve componenten bevat, zoals polysacchariden, twee paddenstoelen, Huang Li, enz. Deze componenten kunnen verschillende soorten vlees stimuleren in het immuunsysteem. cellen, waardoor hun immuunlevensvatbaarheid toeneemt.

Klik op de voordelen van cistanche tubulosa

In het begin van de pandemie werd duidelijk dat oudere personen en mensen met comorbiditeit, waaronder obesitas, diabetes mellitus, coronaire hartziekte, hypertensie en nier- en longziekte, een verhoogd risico liepen op nadelige gevolgen. Het is ook duidelijk dat sommige immunodeficiënte patiënten, zoals patiënten met aangeboren of T-cel immuundefecten, een groter risico lopen op COVID-19.

Selectieve IgA-deficiëntie (sIgAD) wordt algemeen beschouwd als een milde aandoening waarbij de meeste patiënten asymptomatisch zijn vanwege redundantie in beschermende immuunmechanismen. Recente gegevens geven aan dat patiënten met sIgAD mogelijk een hoog risico lopen op ernstige COVID-19. SARS-CoV-2 komt voornamelijk binnen via de slijmvliezen van de bovenste luchtwegen, waar IgA een cruciale beschermende rol speelt. Dit kan ten grondslag liggen aan de kwetsbaarheid van sIgAD-patiënten voor nadelige gevolgen van COVID-19. Dit perspectief benadrukt de noodzaak van doorlopend onderzoek naar mucosale immuniteit om COVID{4}}-behandelingen voor patiënten met symptomen te verbeteren.

Trefwoorden:

Selectieve IgA-deficiëntie; COVID--19; SARS-CoV-2}}; Therapeutica; Monoklonale antilichamen; Omicron.

INVOERING

COVID-19 heeft een rampzalige impact gehad op de wereldwijde gemeenschap. Het werkelijke dodental zal het huidige officiële aantal van 6,5 miljoen waarschijnlijk ruimschoots overschrijden. Honderden miljoenen patiënten zijn geïnfecteerd en velen ervaren langdurige fysieke en psychiatrische morbiditeit. De pandemie heeft voor wereldwijde economische onrust gezorgd. Grote aantallen mensen zijn in armoede gestort als gevolg van de financiële verwoesting van ontwikkelingslanden. De oorsprong van het virus moet nog worden vastgesteld.1-3

Drie overlappende klinische infectiefasen

SARS-CoV-2 infecteert patiënten in drie overlappende klinische stadia (afbeelding 1).4 De eerste nasale fase is asymptomatisch. In het tweede longstadium komt het virus de longen binnen, hoogstwaarschijnlijk door aspiratie uit neus en maag. Patiënten kunnen koorts, spierpijn, lethargie en toenemende kortademigheid ervaren. Ontstekingsmarkers zijn verhoogd en gecomputeriseerde tomografiescans van de thorax kunnen een geslepen uiterlijk onthullen.

Een klein aantal patiënten gaat door naar de derde systemische fase. Deze personen lopen het risico op disfunctie van meerdere organen, waaronder het acute respiratoire ziektesyndroom. Ondanks invasieve beademing of extracorporale membraanoxygenatie is de mortaliteit hoog bij patiënten die op de intensive care worden opgenomen.

Immunopathologie van COVID-19

De moleculaire gebeurtenissen die ten grondslag liggen aan COVID-19-infectie worden nu beter begrepen. De nasopharynx is de primaire route van virale ingang. Het spike (S)-glycoproteïne van SARS-CoV-2 bindt angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2)-receptoren op epitheelcellen in de bovenste luchtwegen. Gastheerproteasen, waaronder transmembraan serineprotease 2 en furine, splitsen het S-glycoproteïne, en de S2-subeenheid laat het virus fuseren met epitheelcellen van de gastheer.5 Het virale genoom komt cellen binnen en kaapt intracellulaire organellen, wat resulteert in het genereren van virale nakomelingen.

De immuunrespons op SARS-CoV-2 speelt een cruciale rol in de uitkomst van de infectie. Hoge niveaus van IL-6 en TNF van macrofagen en neutrofielen liggen ten grondslag aan de cytokinestorm in de derde systemische fase van COVID-19. Verhoogde D-dimeren duiden op een verhoogd risico op trombo-embolische ziekte door endotheliale schade veroorzaakt door onjuiste activering van neutrofielen en de complementcascade.6

Patiënten die overlijden aan de infectie hebben een chaotische, destructieve immuunrespons, vaak met tekenen van antilichaamafhankelijke versterking (ADE).7 De meeste patiënten met milde ziekte hebben daarentegen een vroege evenwichtige cellulaire immuunrespons met hoge titers neutraliserende antilichamen.

Preventie en behandeling van COVID-19

Vanwege een ongekende wereldwijde inspanning zijn er snel effectieve vaccins en therapieën tegen SARS-CoV-2 ontwikkeld. Aarzeling ten aanzien van vaccins en ongelijkheid in vaccins in grote delen van de wereld hebben echter geresulteerd in een verminderde wereldwijde acceptatie van vaccins.8 Dit heeft een continue virale circulatie mogelijk gemaakt, wat heeft geleid tot de selectie, opkomst en wereldwijde verspreiding van steeds besmettelijkere stammen. Deze zorgwekkende varianten (VOC's) hebben zich gepresenteerd als opeenvolgende infectiegolven. Omicron (B.1.529) en zijn subvarianten (BA.1, BA.2, enz.) zijn de nieuwste SARS-CoV-2-stammen die wereldwijde infecties domineren.

Nieuwere antivirale middelen, waaronder Paxlovid (Pfizer, NY), molnupiravir en remdesivir, blijven effectief voor de behandeling van COVID-19. Er zijn echter belangrijke verschillen in de therapeutische werkzaamheid van monoklonale antilichamen, afhankelijk van de specifieke Omicron-subvariant. Landen en regio's moeten toezicht houden op VOC's die lokale gemeenschappen infecteren, omdat dit zal leiden tot therapeutische opties.

Antivirale middelen moeten vroeg in het verloop van de infectie worden toegediend. Later in de ziekte komt immuunontregeling prominent naar voren en zijn immunomodulerende behandelingen, waaronder dexamethason, baricitinib en tocilizumab, effectiever (figuur 1).

Gastheer gevoeligheid

Kort nadat de pandemie begon, werd duidelijk dat er verschillende gastfactoren waren die predisponeerden voor een ernstige ziekte. Er is een steile leeftijdsgerelateerde mortaliteitsgradiënt met hoge sterftecijfers bij mensen ouder dan 80 jaar.10 Oudere personen met neutraliserende anti-interferon-antilichamen lopen een groter risico op nadelige gevolgen van COVID-19.11 De prevalentie van - Interferon-antilichamen nemen toe met de leeftijd, wat de steile leeftijdsgerelateerde mortaliteitsgradiënt gedeeltelijk kan verklaren.

Bovendien lopen patiënten met obesitas, diabetes mellitus, coronaire hartziekte, hypertensie en nier- en luchtwegaandoeningen het risico op slechte resultaten.10,12,13 De immunologische basis van deze gevoeligheden van de gastheer moet nog worden gedefinieerd. Individuen van zwarte, Latijns-Amerikaanse, M Maori-, Pasifika- en Zuid-Aziatische afkomst lopen ook een verhoogd risico op overlijden.14 Deze etnische kwetsbaarheden worden ook slecht begrepen, maar een hogere prevalentie van comorbiditeit en ongelijke toegang tot gezondheidszorg liggen ten minste gedeeltelijk ten grondslag aan deze ongelijkheden. .15

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat sommige patiënten met primaire en secundaire immunodeficiëntie het risico lopen op ernstige COVID-19 (Afbeelding 1). Patiënten met aangeboren of T-cel immuundefecten lopen een verhoogd risico op slechte resultaten.16 Hoewel gezonde kinderen over het algemeen worden beschermd tegen ernstige ziekten, zijn sommige met deze immuundeficiënties in het ziekenhuis opgenomen voor COVID-19. Daarentegen lijken de meeste patiënten met X-gebonden agammaglobulinemie (XLA), zonder comorbiditeiten, beschermd te zijn tegen ernstige ziekte. Patiënten met XLA lopen echter mogelijk risico op chronische COVID-19.17-20 Chronische COVID-19 is een impasse tussen SARS-CoV-2 en een suboptimale immuunrespons, die kan resulteren in langdurige virale uitscheiding.21 Deze waarnemingen onderstrepen de onzekere aard van humorale immuniteit bij de bescherming tegen COVID-19.7

IgA-tekort kan een risicofactor zijn voor ernstige COVID-19

Selectieve IgA-deficiëntie (sIgAD) is de meest voorkomende primaire immunodeficiëntiestoornis (PID).22 Het wordt gedefinieerd als IgA-niveaus van minder dan 0.07g/L, met normale (andere) immunoglobuline-isotypeniveaus en afwezigheid van T- celdefecten bij een persoon van 4 jaar en ouder. Gedeeltelijke IgA-deficiëntie (IgAD) wordt gedefinieerd als IgA-waarden die meer dan 2 SD's onder het gemiddelde liggen.

Slechts ongeveer 30 procent van de sIgAD-patiënten heeft symptomen die kunnen worden toegeschreven aan PID. Symptomatische sIgAD-patiënten kunnen terugkerende infecties van de bovenste luchtwegen hebben en soms allergische of auto-immuunziekten ontwikkelen, waaronder coeliakie.23-26 Er is een algemeen erkend maar klein risico op nadelige bloedtransfusiereacties bij sIgAD, als gevolg van anti-IgA-antilichamen .

Er zijn belangrijke etnische verschillen in de prevalentie van signalen. Studies suggereren dat het wel 1:163 kan zijn bij personen uit Europa.27 Het lijkt ook vaker voor te komen in bloedverwante samenlevingen.28 Daarentegen is de prevalentie van sIgAD veel lager in Oost-Azië.29 Omdat de meeste patiënten met sIgAD asymptomatisch zijn, kan er sprake zijn van vertekening.

IgA-deficiëntie kan ook optreden in de context van andere PID's, zoals algemene variabele immunodeficiëntiestoornissen (CVID's), CVID-achtige aandoeningen zijn aandoeningen die zich presenteren met een CVID-fenotype, waarbij de oorzakelijke mutatie wordt geïdentificeerd.30-32 Hoewel de moleculaire basis van IgAD en CVID is onbekend, de genetische basis van IgAD bij CVID-achtige aandoeningen, XLA en X-linked hyper IgM-syndroom wordt begrepen.33,34 Bij laatstgenoemde aandoeningen is IgAD een relatief klein onderdeel van de PID, omdat van andere componenten van het immuunrepertoire domineren de klinische presentatie.

Selectieve IgAD kan een belangrijke risicofactor zijn voor ernstige COVID-19. Er was een vroege suggestie dat landen zoals Japan, met lage sIgAD-cijfers, minder ernstige gevolgen hadden.35 De oudere leeftijdsgerelateerde demografie zal echter waarschijnlijk worden verward door de verminderde prevalentie van comorbiditeit en maatschappelijke factoren in Japan. Een recentere studie suggereerde een hoog risico op ernstige COVID-19 bij sIgAD-patiënten, wat een veel sterker bewijs is van ziektegevoeligheid.36 Dit essay onderzoekt opkomend bewijs dat sIgAD een belangrijke maar onderkende risicofactor kan zijn voor ernstige COVID{{ 5}}.

DISCUSSIE

Primaire immunodeficiëntiestoornissen worden natuurexperimenten genoemd.37 Eerdere studies van PID-patiënten met immuunresponsdefecten toonden specifieke kwetsbaarheden van de gastheer voor pathogenen aan. Patiënten met T-celdeficiëntie lopen risico op virale, schimmel- en bacteriële infecties. Degenen met humorale immuundefecten zijn vatbaar voor bacteriële, protozoale en geselecteerde virale infecties. Patiënten met aangeboren immuundefecten lopen risico op salmonella-, mycobacteriële en virale infecties. Personen met terminale complementdefecten zijn vatbaar voor terugkerende Neisseria-infecties. Deze kwetsbaarheden van de gastheer illustreren de rol van specifieke immuuncomponenten in normale beschermende reacties op pathogene groepen.

IgA speelt een cruciale rol bij het beschermen van slijmvliesoppervlakken, waaronder de bovenste luchtwegen, de primaire route van SARS-CoV-2 binnenkomst. Relatief weinig patiënten met sIgAD zijn opgenomen in recente casusreeksen van PID-patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2.38-41 In één grote reeks kregen slechts zeven van de 961 sIgAD-patiënten COVID-19 en er waren geen dodelijke slachtoffers.41 Omdat sIgAD vaker voorkomt dan andere PID's, is het onduidelijk waarom zo weinig sIgAD-patiënten SARS-CoV-2 opliepen in deze casusreeksen. Het is mogelijk dat individuen zich effectief op hun plaats schuilden of hogere COVID{10}}-vaccinatiepercentages hadden. De meeste van deze PID-gevallenreeksen zijn echter gepubliceerd vóór de wijdverbreide beschikbaarheid van COVID{11}}-vaccins.

Omdat de meeste patiënten met sIgAD asymptomatisch zijn, kan het vaststellen van IgA-waarden van patiënten met ernstige COVID-19 informatiever zijn dan casussen van PID-patiënten. Een recente publicatie met een groter aantal sIgAD-patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 toonde een veel groter risico op nadelige gevolgen.36 Van de 424 patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen, waren er 11 die geïnfecteerd waren met SARS-CoV{{7} } had getekend. Die personen hadden een 7,{9}}voudig verhoogd risico op ernstige COVID-19 in vergelijking met patiënten met normale IgA-waarden (odds ratio ¼ 7,789; 95 procent BI, 1,665-36,690; P ¼ .008). In deze groep gehospitaliseerde patiënten was de prevalentie van sIgAD één op de 38, vergeleken met één op de 188 in de algemene Turkse bevolking. Dit is belangrijk bewijs dat patiënten met sIgAD een verhoogd risico lopen op ernstige COVID-19.

In een ander onderzoek was er een risicogradiënt voor ernstige COVID-19, gebaseerd op IgA- en IgG-waarden in het serum.42 In een derde onderzoek was de beschermende vaccinrespons mogelijk minder effectief bij patiënten met verminderde IgG- en IgA vergeleken met gezonde controles.43 Selectief IgAD bevindt zich aan het einde van deze gradiënt van gevoeligheid van de gastheer, wat een oorzakelijk verband ondersteunt tussen de ernst van COVID-19 en verlaagde IgA-niveaus. Deze waarnemingen zijn ook bewijs dat mucosale SARS-CoV-2 IgA-waarden na vaccinatie een belangrijke rol spelen bij de bescherming tegen COVID-19 bij gezonde personen (Afbeelding 1).

De potentiële kwetsbaarheid van patiënten met sIgAD voor COVID-19 illustreert het belang van onderzoek naar de rol van mucosale immuniteit bij de bescherming tegen SARS-CoV-2.44 Speeksel is een gemakkelijk toegankelijke bron van mucosaal IgA voor onderzoek. Het is niet verwonderlijk dat kinderen de voorkeur geven aan speekseltesten boven venapunctie. Kinderen hebben over het algemeen veel mildere COVID-19 dan volwassenen; een mogelijke verklaring is robuuste mucosale immuniteit. Deze mogelijkheid moet worden onderzocht.

Moedermelk van zogende moeders is een andere bron van uitgescheiden IgA die zou kunnen worden onderzocht.45 Anti-SARS-CoV-2 IgA in moedermelk kan baby's beschermen tegen COVID-19.46 Oraal toegediende moedermelk werd met succes gebruikt om een ​​volwassen immunodeficiënte patiënt met chronische COVID te behandelen-19.47

Potentiële immunologische mechanismen die ten grondslag liggen aan ernstige COVID-19 in sIgAD moeten nog worden gedefinieerd. Tijdens de incubatieperiode van COVID-19 bereikt de virale belasting een hoog niveau in het neusslijmvlies voordat het in de longen wordt gezogen. Vanwege het mucosale defect is het niet bekend of sIgAD-patiënten een hogere virale lading hebben in vergelijking met patiënten met normale IgA-waarden. Dit is een belangrijke onderzoeksvraag omdat er aanwijzingen zijn dat een hogere initiële virale inenting, zoals beoordeeld aan de hand van de reverse transcriptase kwantitatieve polymerasekettingreactiecyclusdrempel, geassocieerd is met slechtere resultaten.48,49 Vroege studies uit China toonden aan dat zelfs jonge gezondheidswerkers met risico op overlijden door COVID-19.50 Vóór het gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen werden die gezondheidswerkers blootgesteld aan hoge virusconcentraties, wat vermoedelijk resulteerde in zware inenting. Een hoge mucosale virale belasting zou dus een verklaring kunnen zijn voor ernstige COVID-19 bij sIgAD-patiënten.

Een tweede mogelijkheid voor ernstige COVID-19 bij sIgAD-patiënten is systemische auto-immuniteit veroorzaakt door SARS-CoV-2.51 Patiënten met sIgAD zijn vatbaar voor auto-immuniteit, wat zou kunnen bijdragen aan nadelige uitkomsten.51 Patiënten met sIgAD zijn veranderd Subsets van T-cellen, die na COVID auto-immuniteit zouden kunnen veroorzaken-19.52 De mogelijke rol van neutraliserende anti-interferon-antilichamen bij het verergeren van auto-immuniteit bij sIgAD is niet bekend.

Een derde, niet-wederzijds uitsluitende mogelijkheid is een verhoogde binnenkomst van virussen in de darm in de afwezigheid van SARS-CoV-2 neutraliserende IgA in de darm of veranderingen in het darmmicrobioom veroorzaakt door sIgAD.53 De darm is een secundaire toegangsweg voor SARS- CoV-2 en kan bijdragen aan een hogere systemische virale belasting bij sIgAD-patiënten.54

Het is interessant om de COVID{0}}-risicoprofielen van patiënten met XLA en die met ondertekend te vergelijken. Beide groepen patiënten zijn niet in staat mucosaal IgA te produceren, maar de risicoprofielen lijken te verschillen. Er zijn tegenstrijdige gegevens over de beschermende rol van de systemische humorale immuunrespons.7 Sommige onderzoeken wijzen op ADE bij ernstige COVID-19.55 Misschien compenseert de afwezigheid van ADE bij patiënten met XLA het gebrek aan mucosaal IgA, waardoor hun risico wordt verkleind . Patiënten met XLA kunnen vatbaar zijn voor chronische COVID-19. Het is niet bekend of patiënten met sIgAD een verhoogd risico lopen op chronische COVID-19.

Potentieel ernstige uitkomsten bij sIgAD-patiënten suggereren dat het richten op de nasale fase het risico op ernstige pulmonale en systemische ziekte bij andere kwetsbare patiënten kan verminderen.56 Nieuwe vaccins en therapieën die SARS-CoV belemmeren{2}} neusslijmvlies kan de prognose voor hoge -risicopatiënten.57 Nasale vaccins worden zowel bij dieren als in fase 1 tot 3-studies bij mensen bestudeerd.58,59 Systemische primaire vaccinatie met nasale boost-strategieën kan in de toekomst effectief zijn.60 De werkzaamheid van nasale vaccins bij sIgAD-patiënten moet afzonderlijk worden bepaald.

Sommige huidige COVID-19-vaccins induceren mucosale IgA-antilichamen, die bescherming kunnen bieden tegen SARS-CoV-2. Er zijn belangrijke verschillen tussen vaccins. De vaccins van Janssen (Johnson and Johnson, NJ) (Ad26.COV2.S) en CoronaVac (geïnactiveerd SARS-CoV-2 virus) lijken minder speeksel SARS-CoV-2 IgA te stimuleren dan de AstraZeneca (Cambridge , VK) (ChAdOx1)-vaccin en veel minder dan de mRNA-vaccins (Pfizer (New York, NY) BNT162b2 en Moderna (Cambridge, MA) mRNA-1273).44,61 Hoe mRNA-vaccins die intramusculair worden toegediend mucosale IgA-responsen zijn onduidelijk, maar dit mechanisme kan op zijn minst gedeeltelijk ten grondslag liggen aan hun werkzaamheid.62

Huidige gegevens geven aan dat heterologe boosterdoses effectiever zijn in het tegengaan van nieuwe SARS-CoV-2 VOC's.63,64 Toekomstige studies zullen uitwijzen of de superioriteit van heterologe vaccinatie met mRNA en subunit- of adenovirus-gebaseerde vaccins het gevolg is van sterkere beschermende mucosale SARS-CoV-2 IgA-niveaus. Speeksel (en moedermelk) neutraliserende IgA-antilichaamonderzoeken kunnen op dezelfde manier worden uitgevoerd voor VOC's. Toekomstige onderzoeken naar de werkzaamheid van vaccins moeten zowel de systemische als de mucosale immuniteit tegen SARS-CoV-2 meten. De meeste onderzoeken hebben zich gericht op de systemische adaptieve immuunrespons op SARS-CoV-2. Dit is begrijpelijk omdat een ontregelde cellulaire immuunrespons gepaard gaat met ernstige gevolgen.9

Het NZACE2-P atari-project probeert SARS-CoV-2 in het neusslijmvlies te onderscheppen en te blokkeren.65 P atari is het M aori-werkwoord voor lokaas, wat leidt tot een onderschepping. Dit project gebruikt gemodificeerde ACE2-moleculen om SARS-CoV-2 in de nasale fase van COVID te onderscheppen-19 om de ernst van de pulmonale en systemische fasen te verminderen. Omdat het project gemodificeerde ACE2-moleculen gebruikt, zal virale evolutie om deze moleculen te omzeilen resulteren in verlies van virulentie.66 NZACE{10}}P atari is waarschijnlijk effectief tegen huidige en toekomstige VOC's.

Deze medicijnen kunnen het mucosale defect in ondertekend compenseren. Ze kunnen ook waardevol zijn voor ouderen en mensen met comorbiditeit, die een hoog risico lopen op nadelige gevolgen. NZACE2-P atari kan synergetische therapeutische voordelen hebben met andere COVID{1}}-behandelingen zoals proteaseremmers en monoklonale antilichamen.

Toekomstig onderzoek zal uitwijzen of patiënten met sIgAD een robuuste immunologische evaluatie moeten ondergaan. Bij patiënten met sIgAD wordt doorgaans niet gereageerd op een vaccinatieprovocatie, tenzij men zich zorgen maakt dat de ziekte evolueert naar een andere, ernstigere aandoening zoals CVID.67,68 Bij afwezigheid van IgA kunnen andere uitgescheiden immunoglobuline-isotypen zoals IgG of IgM dit compenseren. voor mucosale bescherming.69 Deze redundantie in mucosale immuunbescherming is vermoedelijk de reden waarom de meeste patiënten met sIgAD asymptomatisch zijn. Toekomstige studies kunnen uitwijzen of het meten van speeksel SARS-CoV-2specifiek IgG of IgM na COVID{5}}-vaccinatie van prognostische waarde is bij sIgAD-patiënten.69

Gezien het belang van cellulaire immuniteit, kunnen prospectieve studies ook aangeven of in vitro T-celreacties op SARS-CoV-2 een surrogaatmarker zijn voor bescherming tegen COVID-19 bij patiënten met PID's, inclusief ondertekend.70 ,71 De resultaten van dergelijke onderzoeken zullen gepersonaliseerde geneeskunde voor COVID-19 mogelijk maken bij patiënten met PID's, waaronder sIgAD.72

Op het moment van schrijven domineren SARS-CoV-2 Omicron en zijn subvarianten wereldwijde COVID{2}}-infecties. Eerder ineffectieve behandelingen zoals herstellende plasma-infusies kunnen effectiever zijn voor Omicron en zijn subvarianten. Omicron lijkt minder ernstige verstoringen van de cellulaire immuniteit te veroorzaken, en bescherming zou meer afhankelijk kunnen zijn van antilichamen.73 Als deze hypothese juist is, kunnen therapeutische plasma-infusies van sIgAD Omicron-overlevenden het risico op ernstige COVID-19 bij sIgAD-patiënten verminderen. 73 Jongere sIgAD-herstellende plasmadonoren hebben de voorkeur omdat zij minder snel anti-interferon-antilichamen hebben, die de ziekte zouden kunnen verergeren. De immunopathologie van COVID-19 (en therapieën) moet worden beoordeeld voor elke opeenvolgende SARS-CoV-2 VOC.

Patiënten met sIgAD kunnen in goede gezondheid verkeren totdat ze SARS-CoV oplopen-2 en ernstige COVID krijgen-19. Toekomstige studies zullen bevestigen of patiënten met sIgAD een specifieke pathogeen kwetsbaarheid hebben voor SARS-CoV-2. Er zijn veel andere voorbeelden van kritieke kwetsbaarheden van pathogenen bij patiënten met PID's, waaronder X-gebonden lymfoproliferatieve ziekte.74 Patiënten met deze ziekte verkeren meestal in goede gezondheid totdat ze het Epstein-Barr-virus oplopen, wat kan leiden tot een fulminante infectie, lymfoom of beenmergfalen.74

Voorlopige gegevens die hier worden gepresenteerd, geven aan dat patiënten met ondertekend mogelijk moeten worden beschouwd als ernstig immuungecompromitteerd in de context van COVID-19, vergelijkbaar met patiënten met aangeboren of cellulaire immuundefecten (Afbeelding 1). Patiënten met sIgAD moeten worden aangemoedigd om drie of vier primaire vaccindoses en heterologe boosters te krijgen. Bovendien moeten sIgAD-patiënten andere profylactische therapieën worden aangeboden, zoals sotrovimab of Evulsheld (Astra Zeneca, Cambridge, VK) (tixagevimab en cilgavumab), afhankelijk van de gevoeligheid van VOC's die in de gemeenschap circuleren.

Deze waarnemingen kunnen ook belangrijke klinische implicaties hebben voor de behandeling van met SARS-CoV-2geïnfecteerde patiënten met tekenen. Omdat de meeste sIgAD-patiënten asymptomatisch zijn, zijn ze zich mogelijk niet bewust van hun potentiële kwetsbaarheid voor COVID-19. Immunoglobulinespiegels moeten routinematig worden gemeten bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige COVID-19. SARSCoV-2geïnfecteerde sIgAD-patiënten moeten prioriteit krijgen voor vroege behandeling met monoklonale antilichamen en antivirale middelen zoals Paxlovid, molnupiravir of remdesivir.75

Volgens voorzorgsprincipes moeten eerder gediagnosticeerde sIgAD-patiënten, in afwachting van verdere gegevens, preventief worden teruggeroepen uit casusaantekeningen en andere databases (inclusief PID-registers en bloedbankgegevens) om relevant klinisch advies te ontvangen. Verder onderzoek naar de kwetsbaarheid van sIgAD-patiënten voor COVID-19 heeft een hoge prioriteit.44 Een recent onderzoek toonde aan dat gezondheidswerkers met hogere mucosale anti-SARS CoV-2 IgA-niveaus werden beschermd tegen doorbraak COVID{{4} } infecties, wat het belang van mucosale immuniteit belichaamt.76 Het verbeteren van de mucosale bescherming tegen SARS-CoV-2 met vaccins en therapieën kan de sleutel zijn tot het beëindigen van de pandemie.

REFERENTIES

1.Tiwari R, Dhama K, Sharun K, Iqbal Yatoo M, Malik YS, Singh R, et al. COVID-19: dieren, veterinaire en zoönotische links. Dierenarts Q 2020;40:169-82.

2. Segreto R, Deigin Y. De genetische structuur van SARS-CoV-2 sluit een laboratoriumoorsprong niet uit: de chimere structuur en furine-splitsingsplaats van SARS-COV-2 kunnen het resultaat zijn van genetische manipulatie. Bio-essays 2021;43:e2000240.

3. Holmes EC, Goldstein SA, Rasmussen AL, Robertson DL, Crits-Christoph A, Wertheim JO, et al. De oorsprong van SARS-CoV-2: een kritische beoordeling. Cel 2021; 184:4848-56.

4. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Klinische kenmerken van patiënten die besmet zijn met het nieuwe coronavirus uit 2019 in Wuhan, China. Lancet 2020;395: 497-506.

5. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 celinvoer is afhankelijk van ACE2 en TMPRSS2 en wordt geblokkeerd door een klinisch bewezen proteaseremmer. Cel 2020;4:271-280e8.

6. Chouaki Benmansour N, Carvelli J, Vivier E. Complementaire cascade bij ernstige vormen van COVID-19: recente vorderingen in therapie. Eur J Immunol 2021;51: 1652-9.

7. Ameratunga R, Woon ST, Lea E, Steele R, Lehnert K, Leung E, et al. De (schijnbare) antilichaamparadox in COVID-19. Expert Rev Clin Immunol 2022;10: 1-11.

8. Ameratunga R. SARS-CoV-2 het ASIA-virus (auto-immuun/auto-inflammatoir syndroom geïnduceerd door adjuvanten), het risico op onvruchtbaarheid en terughoudendheid ten aanzien van vaccins. Expert Rev Vaccins 2022;1:1-8.

9. Ameratunga R, Woon ST, Steele R, Lehnert K, Leung E, Brooks AES. Ernstige COVID-19 is een ontregeling van het immuunsysteem van T-cellen die wordt veroorzaakt door SARS-CoV2. Expert Rev Clin Immunol 2022;18:557-65.

10. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Klinisch beloop en risicofactoren voor mortaliteit van volwassen opgenomen patiënten met COVID-19 in Wuhan, China: een retrospectieve cohortstudie. Lancet 2020;395:1054-62.

11. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Auto-antilichamen tegen type I IFN's bij patiënten met levensbedreigende COVID-19. Wetenschap 2020;370:eabd4585.

12. Weiss P, Murdoch DR. Klinisch beloop en sterfterisico van ernstige COVID-19. Lancet 2020;395:1014-5.

13. Gao Y, Chen Y, Liu M, Shi S, Tian J. Effecten van immunosuppressie en immunodeficiëntie op COVID-19: een systematische review en meta-analyse. J Infecteren 2020;81:e93-5.

14. Wan YI, Apea VJ, Dhairyawan R, Puthucheary ZA, Pearse RM, Orkin CM, et al. Etnische verschillen in ziekenhuisopname en ziekenhuisresultaten tijdens de tweede golf van COVID{1}}-infectie in Oost-Londen. Sci Rep 2022;12:3721.

15. Abedi V, Olulana O, Avula V, Chaudhary D, Khan A, Shahjouei S, et al. Raciale, economische en gezondheidsongelijkheid en COVID{1}}-infectie in de Verenigde Staten. J Raciale etnische gezondheidsverschillen 2021;8:732-42.

For more information:1950477648nn@gmail.com