Op geslacht gebaseerde verschillen in plasma-auto-antilichamen tegen eiwitten van het centrale zenuwstelsel bij veteranen uit de Golfoorlog versus gezonde en symptomatische controles
Mar 22, 2022
Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 en Kimberly Sullivan 5,*
1 Afdeling Farmacologie en Kankerbiologie, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, VS;
2 Afdeling Neurologie, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, VS;
3 Afdeling Biostatistiek, Boston University School of Public Health, Boston, MA 02118, VS;
4 Afdeling Geneeskunde, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, VS;
5 Afdeling Milieugezondheid, Boston University School of Public Health, Boston, MA 02118, VS;
6 Dr. Kiran C. Patel College of Osteopathic Medicine, Institute for Neuroimmune Medicine, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, VS;
7 Afdeling Immunologie, Miami VA Medical Center, Miami, FL 33125, VS
Abstract:
Veteranen uit de Golfoorlog (GW) van 1991 lijden al bijna 30 jaar aan de Golfoorlogziekte (GWI). Deze ziekte omvat meerdere lichaamssystemen, waaronder het centrale zenuwstelsel (CZS). Diagnose en behandeling van GWI is moeilijk omdat er geen objectieve diagnostische biomarker is. Onlangs hebben we gerapporteerd over een nieuw ontwikkelde bloedbiomarker die GWI onderscheidt van GW gezonde controles, en symptomatische controles met het prikkelbare darm syndroom (PDS) en myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs). De huidige studie was opgezet om de niveaus van deze biomarkers tussen mannen en vrouwen met GWI te vergelijken, evenals geslachtsspecifieke effecten in vergelijking met gezonde GW-veteranen en symptomatische controles (PDS, ME/CVS). De resultaten toonden aan dat mannen en vrouwen met GWI verschillen in 2 van de 10 plasma-auto-antilichamen, waarbij mannen significant verhoogde niveaus vertoonden. Mannen en vrouwen met GWI vertoonden significant verschillende niveaus van auto-antilichamen in 8 van de 10 biomarkers voor neuronale en gliale eiwitten in plasma in vergelijking met controles. Samenvattend ging de huidige studie in op het nut van het gebruik van plasma-auto-antilichamen voor CZS-eiwitten om onderscheid te maken tussen veteranen van zowel mannen als vrouwen met GWI en andere gezonde en symptomatische controlegroepen.
Sleutelwoorden: CNS auto-antilichaam; Golfoorlog ziekte; geslacht; biomarkers; eiwitten; myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom; prikkelbare darm syndroom
1. Inleiding
Veteranen van de Golfoorlog (GW) hebben geleden aan een aandoening die bekend staat als de Golfoorlogziekte (GWI), die meerdere lichaamssystemen omvat, waaronder het centrale zenuwstelsel (CZS) [1-3]. Deze chronische aandoening treft ongeveer 250,000 GW-veteranen, waaronder een groot deel van de 40,000 vrouwen die zich inzetten voor de oorlog. GWI heeft overlappende, maar verschillende symptomen van andere aandoeningen die ook vrouwen treffen, waaronder myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) en prikkelbaredarmsyndroom (PDS). Het ontbreken van objectieve diagnostische markers heeft het vermogen om de veelheid aan symptomen van GWI op samenhangende wijze te diagnosticeren en te behandelen, geminimaliseerd. Onlangs hebben we een kandidaat-plasma-biomarker voor GWI beoordeeld en we hebben verschillen aangetoond tussen individuen die voldoen aan de criteria voor GWI versus GW-gezonde en niet-veteraancontroles met IBS en CVS. Gezien de verschillende symptomen van GWI die tussen mannen en vrouwen worden ervaren, was het ons volgende doel om mogelijke verschillen in deze plasma-biomarkers tussen geslachten te beoordelen [4-8]. Bepalen of CZS-auto-antilichamen verschillen tussen mannen en vrouwen met GWI en hun respectievelijke controles, zal helpen bij het verder verfijnen van de diagnostische bruikbaarheid hiervan als plasma-biomarkers. Vrouwen die in de GW van 1991 hebben gediend, hebben talloze gezondheidsproblemen gemeld, waarvan vele geslachtsspecifiek zijn. Sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat er meer gezondheidsproblemen bij vrouwen en blaasinfecties zijn dan bij controles van veteranen uit het GW-tijdperk [9]. In de Ft. Devens Cohort (FDC) van GW-veteranen, GW-vrouwen in vergelijking met niet-veteraancontroles bleken een hoger risico op diabetes te hebben, maar een lager risico op hypertensie in vergelijking met de leeftijd en het geslacht van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). gematchte cohort [8].
Daarentegen rapporteerden GW-ingezette mannen verhoogde percentages van zeven chronische gezondheidsproblemen in vergelijking met NHANES-mannen, waaronder een significant hogere kans op het melden van hypertensie, hoog cholesterol, hartaanval, diabetes, beroerte, artritis en chronische bronchitis [8]. Omdat deze studie aantoonde dat GW-mannen een verhoogd risico hadden op medische aandoeningen die bekende risicofactoren zijn voor latere cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen (dwz hypertensie, hoog cholesterolgehalte, diabetes), kunnen GW-mannen verhoogde percentages CNS-biomarkers vertonen in vergelijking met hun vrouwelijke veteraan tegenhangers. In een recent onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van het grote biorepository-cohort uit het GW-tijdperk (GWEBC), hadden vrouwen met een GW-inzet significant meer kans om symptomen te rapporteren die verband hielden met cognitieve, neurologische en stemmingsproblemen dan vrouwen uit het GW-tijdperk [4]. Daarom kunnen GW-vrouwen ook verhoogde CZS-gerelateerde biomarkers vertonen in vergelijking met andere vrouwelijke cohorten. Bij het vergelijken van ingezet GW-veteraan mannen versus vrouwen, is gebleken dat GW vrouwelijke veteranen 5 jaar na uitzending meer ambulante en intramurale gezondheidszorg gebruiken [10]. GW-vrouwen blijken ook hogere percentages ernstige en matige gevallen van GWI te hebben in vergelijking met hun mannelijke tegenhangers [5,11-13]. Verschillende factoren kunnen de waargenomen sekseverschillen in GWI en individuele symptomen verklaren, waaronder sekseverschillen in gevoeligheid voor blootstelling aan neurotoxische stoffen in het theater en/of hogere blootstellingen onder mannelijk personeel. Al in 1996 speculeerden we dat blootstelling aan chemicaliën ten tijde van de GW een precipiterende factor was in GWI [14,15].
effecten vancistanche tubulosa-extract
We hebben in experimentele onderzoeken aangetoond dat gecombineerde blootstelling aan pesticiden en pyridostigminebromide (PB) neurotoxische effecten veroorzaakte die de neuronale en gliale celfunctie verstoren, wat leidde tot langdurige en mogelijk neurodegeneratieve effecten [14-16]. Neurodegeneratie omvat neuronale en gliale celdood en de afgifte van hun inhoud in de bloedsomloop door de doorbroken bloed-hersenbarrière (BBB), die vervolgens kan worden gedetecteerd via CNS-auto-antilichamen in plasma [17]. We hebben eerder BBB-veranderingen laten zien in onze diermodellen van GWI-blootstellingen [18]. We hebben ook eerder aangetoond dat deze plasmamarkers in lage niveaus kunnen worden gedetecteerd bij personen zonder significante ziekte, maar toenemen bij degenen met meer symptomatologie [16,19]. Het CZS heeft twee soorten cellen: neuronen en ondersteunende gliacellen. Neuronale cellen bevatten verschillende cytoskelet-eiwitten, waaronder tau en neurofilamenten [20,21]. Samen met microtubuli gemaakt van tubuline vormen ze de ruggengraat van het axonale cytoskelet. Deze eiwitten zijn betrokken bij het axonale transport van essentiële voedingsstoffen, aminozuren en organellen door het axon [22]. De Microtubule-Associated Proteins, (MAP)-2 en tau, bevorderen de polymerisatie en stabilisatie van microtubuli in axonen, cross-bridge neurofilamenten en microtubuli die zichzelf met elkaar verbinden; dit helpt het cytoskelet in stand te houden voor axonaal transport [23]. Tau-eiwitten zijn voornamelijk gelokaliseerd in het axon in neuronale cellen. De ondersteunende gliacellen, oligodendrocyten in het CZS en Schwann-cellen in het perifere zenuwstelsel (PNS), produceren myeline-basiseiwit (MBP) en myeline-geassocieerd glycoproteïne (MAG) die membraanproteolipiden zijn [24]. Glia-astrocytische eiwitten produceren gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP), een component van het astroglia-cytoskelet, dat zeer specifiek is voor het CZS en wordt afgegeven door de astrocyt in de extracellulaire ruimte na CZS-beschadiging [25]. Calciumbindend S100B-eiwit wordt ook vrijgegeven door astrocytische gliacellen (Figuur 1).
Veel van deze neuronale cytoskeletale en vooral gliale eiwitten worden alleen gevonden in het CZS en hun auto-antilichamen worden gevonden in het perifere bloed als deze eiwitten op een bepaald moment door de BBB zijn gelekt en het immuunsysteem er een auto-antilichaamrespons op activeert [18,26] . Het temporele verloop van deze BBB-breuk zou ergens in het verleden bij deze individuen kunnen zijn opgetreden, wat resulteerde in lekkage van deze eiwitten uit neuronen en/of glia. Dus, hoewel S100B, een marker van het huidige BBB-compromis, niet verschilde in onze eerdere studie bij veteranen met GWI, betekent dit niet dat er ergens in het verleden geen BBB-schending plaatsvond die blijvende detecteerbare auto-antilichamen tegen deze CZS-eiwitten in het bloed veroorzaakte. . Hersenen wetenschap. 2020, 10, x VOOR PEER REVIEW 3 van 16 die zeer specifiek is voor het CZS en vrijkomt uit de astrocyt in de extracellulaire ruimte na CZS-beschadiging [25]. Calciumbindend S100B-eiwit wordt ook vrijgegeven door astrocytische gliacellen (Figuur 1). Veel van deze neuronale cytoskeletale en vooral gliale eiwitten worden alleen gevonden in het CZS en hun auto-antilichamen worden gevonden in het perifere bloed als deze eiwitten op een bepaald moment door de BBB zijn gelekt en het immuunsysteem er een auto-antilichaamrespons op activeert [18,26] . Het temporele verloop van deze BBB-breuk zou ergens in het verleden bij deze individuen kunnen zijn opgetreden, wat resulteerde in lekkage van deze eiwitten uit neuronen en/of glia. Dus, hoewel S100B, een marker van het huidige BBB-compromis, niet verschilde in onze eerdere studie bij veteranen met GWI, betekent dit niet dat er ergens in het verleden geen BBB-schending plaatsvond die blijvende detecteerbare auto-antilichamen tegen deze CZS-eiwitten in het bloed veroorzaakte. .
De huidige studie onderzoekt de effecten van geslacht op de aanwezigheid van immunoglobuline G (IgG) klasse circulerende auto-antilichamen tegen CZS-specifieke neuronale en gliale eiwitten in het plasma van GW-veteranen met en zonder GWI, evenals in symptomatische niet-veteraancontroles (IBS, en ME/cvs). Specifiek veronderstelden we dat mannelijke en vrouwelijke veteranen met GWI van elkaar zouden verschillen wat betreft de distributie van CNS-auto-antilichaam-eiwitten en dat GW-mannen en vrouwen hogere niveaus van CZS-auto-antilichaam-eiwitten zouden hebben dan andere symptomatische groepen met chronische ziekten, waaronder IBS en ME/cvs. . Als gevolg van blootstelling tijdens de oorlog hadden alle GW-veteranen een zekere mate van BBB-compromis, zoals blijkt uit auto-antilichamen van het CNS in plasma, maar we veronderstelden dat degenen met GWI hogere niveaus van deze bloedmarkers zouden hebben
2. materialen en methoden
2.1. Studiepopulatie
Methoden zijn dezelfde als onze recent gepubliceerde studie [19]. In het kort, plasma van GW-veteranen werd geleverd door het Gulf War Illness Research Consortium (GWIC), de Dynamic Modeling of GWI-studie van Nova Southeastern University, de door het Congressionally Directed Medical Research Program (CDMRP) gefinancierde studie aan de South Florida Veterans Affairs Foundation for Research en Education, Inc., de studie naar de behandeling van acupunctuur en de biorepository voor de studie van prikkelbare darmen van Harvard/BIDMC. De goedkeuring van de Institutional Review Board (IRB) is verkregen van de Boston University, Nova Southeastern University, Miami VAMC en Harvard University. Dezelfde standaard werkprocedures werden gebruikt voor elke onderzoekslocatie voor flebotomie, plasmascheiding en aliquoting. Plasmamonsters werden verkregen van nuchtere proefpersonen en bewaard bij -80 ◦C. Ze bleven bevroren tot analyses. Deelnemers stemden in met hun respectievelijke studies met behulp van de richtlijnen van de International Conference of Harmonization Good Clinical Practice (ICH GCP). De Kansas GWI-criteria werden gebruikt om gevallen van GWI en controles te bepalen [27]. De Kansas GWI-criteria vereisen dat GW-veteranen symptomen onderschrijven in ten minste 3 van de 6 symptoomdomeinen (vermoeidheid, pijn, cognitief/neurologisch/stemming, gastro-intestinaal, ademhalings- en huid). Veteranencontroles omvatten ingezette veteranen van de GW van 1991 die niet voldeden aan de Kansas GWI of uitsluitingscriteria. Kansas GWI-uitsluitingscriteria sluiten personen uit die melden dat ze gediagnosticeerd zijn met een andere medische aandoening die hun chronische medische symptomen zou kunnen verklaren, inclusief veteranen met een voorgeschiedenis van het eerdere centrale zenuwstelsel of ernstige psychiatrische stoornissen die de cognitieve functie kunnen beïnvloeden (bijv. tumor, multiple sclerose, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, schizofrenie). Plasmamonsters van symptomatische controles kwamen uit eerdere studies van individuen met ME/cvs en PDS [28,29]. ME/cvs-gevallen werden bepaald door gebruik te maken van de criteria van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) uit 1994 [28]. IBS-deelnemers voldeden aan de Rome III-criteria [29]. De volledige cohorten zijn beschreven in eerdere artikelen (GWIC, CVS, IBS, GWIC-submonster [16,30-33]).
2.2. Materialen
De eiwitbronnen werden ook eerder beschreven [19]: Tubuline (human recombinant, Prospec Cat. # PRO-982), Microtubule-Associated Protein 2 (MAP-2, human recombinant, Origene, Cat. # TP316775, menselijke recombinant), Tau-381 (menselijke recombinant, Millipore Cat. #AG952), Neurofilament Protein (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (menselijke recombinant, CaMKII, Novus Biologicals, Cat #H000000H15-P01), Alphasynuclein (human recombinant, AnaSpec Cat. #AS-55555), Myelin Basic Protein (MBP, human, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), myeline-geassocieerd glycoproteïne (MAG, humaan recombinant, Sinobiological Cat. 131-86 H02H), Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP, humaan, CalBiochem Cat. #345996), S100B-eiwit (humaan, Millipore Cat. #30R -AS002). Geit-antihumaan IgG geconjugeerd aan mierikswortelperoxidase en het verbeterde chemiluminescentiereagens werd verkregen van Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, VS). Natriumdodecylsulfaat (SDS) gels, 2-20 procent gradiënt (8 x 8) en 15 mM tris-glycine werden verkregen van Invitrogen (Carlsbad, CA, VS). Alle andere materialen werden ingekocht bij Amersham.
voordeel van cistanche tubulosa-extract
2.3. ethische uitspraak
Goedkeuring voor het gebruik van opgeslagen bloedmonsters van alle onderzoekslocaties voor deze studie werd verkregen van de Duke University Health System Institutional Review Board for Clinical Investigations op 10/9/2017 en van de Boston University Medical Campus Institutional Review Board op 19/1/19/ 2018. De specifieke protocolcomponenten voor Duke University waren: Protocol-ID: Pro00003202, Referentie-ID: 335940, Hoofdonderzoeker: Mohamed Abou Donia, Protocoltitel: 'Nervous System Injury'. De specifieke protocolcomponenten voor Boston University waren Protocol-ID: H-34334, Referentie-ID: 1288716, Hoofdonderzoeker: Kimberly Sullivan, Protocoltitel: 'Novel Autoantibody Serum and Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Veterans with Gulf War Illness.' Plasmamonsters werden gedeeld van IRB-goedgekeurde opslagplaatsen van onderzoeken aan de Boston University (IRB # H-32768), NOVA Southeastern University/Miami VA Medical Center (IRB # 4987.76 en IRB # 4987.75), Beth Israel Hospital/Harvard University ( IRB # 2011P-000124), en de New England School of Acupuncture (IRB # 09-204).
2.4. Procedures
2.4.1. Plasmaprocedures
Alle locaties volgden hetzelfde protocol: voor venapunctie, bloedbehandeling, plasmascheiding, aliquoting en opslag bij -80 ◦C. Hetzelfde aderlatings- en monsterprotocol werd schriftelijk aan alle locaties verspreid en omvatte vasten vóór bloedafname in de ochtend. Alle geanalyseerde monsters waren basislijnbloedmonsters die vóór de interventietherapie waren verzameld. Monsters die in dit onderzoek werden gebruikt, waren niet eerder ontdooid en waren vrij van hemolyse door visuele inspectie.
2.4.2. Western Blot-test
In deze studie werd Western-blot-analyse gebruikt om auto-antilichamen tegen specifieke eiwitten in het plasmamonster van GWI-gevallen en gezonde en symptomatische controles per geslacht te bepalen. Deze test maakte de bepaling van de auto-antilichamen en geassocieerde isovormen van het antigeen mogelijk. Zoals eerder beschreven, werd elk plasmamonster in drievoud geanalyseerd [19]. Alle eiwitten werden geladen met 10 ng/laan behalve IgG, dat werd geladen als 100 ng/laan. De eiwitten werden gedenatureerd en aan elektroforese onderworpen op SDS-PAGE (gradiënt 4 procent tot 20 procent) gekocht bij Invitrogen (Carlsbad, CA, VS). Voor elk serummonster werd één gel gebruikt. De eiwitten werden overgebracht naar membranen van polyvinylideenfluoride (PVDF) (Amersham). Niet-specifieke bindingsplaatsen werden geblokkeerd met Tris-gebufferde SalineTween (TBST) (40 mM Tris (pH 7,6)), 300 mM NaCl en 0,1 procent Tween 20) die 5 procent vetvrij melkpoeder bevatte gedurende 1 uur bij 22 ◦C. Membranen werden een nacht bij 4 C geïncubeerd met serummonsters bij 1:100 verdunningen in TBST met 3% magere melkpoeder. Na vijf wasbeurten in TBST werden de membranen geïncubeerd met een 1:2000 verdunning van geit-anti-humaan IgG geconjugeerd aan mierikswortelperoxidase (Amersham). Membranen werden ontwikkeld door verbeterde chemiluminescentie met behulp van het protocol van de fabrikant (Amersham) en een Typhoon 8600 variabele modelrecorder (GE Lifesciences, Marlborough, MA, VS). De signaalintensiteit werd gekwantificeerd met behulp van Bio-Rad beeldanalysesoftware versie 4.5 (Hercules, CA, VS). Alle tests werden uitgevoerd met de onderzoekers blind voor case-control en geslachtsstatus van de monsters.
2.4.3. Specificiteit van plasma-auto-antilichamen
Eerder hebben we de specificiteit van het plasma- en serum-auto-antilichaam gecontroleerd door een peptide/antigeen-competitietest uit te voeren, waarbij het serum en plasma werden verrijkt met het doeleiwit of -peptide [34]. Het serum van willekeurige gezonde controles werd gemengd met of zonder tau, MAP2 of MBP. Het eiwitmengsel werd gecentrifugeerd bij 15,000 rpm om eventuele immuuncomplexen uit te putten. De supernatanten werden vervolgens voorzichtig verwijderd en gebruikt bij Western-blotting. Specificiteit van auto-antilichamen tegen alle geteste eiwitten werd bevestigd in een vervolgonderzoek [35].
2.5. Statistieken
De gepoolde gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD voor continue variabelen en het aantal en percentage deelnemers in elke categorie voor categorische variabelen. De demografische waarden van de proefpersonen werden vergeleken met de controlegroepen met behulp van Students t-test continu en chi-kwadraat voor categorische variabelen. Gemiddelde waarden van auto-antilichamen van de GWI-mannen en -vrouwen werden vergeleken met behulp van analyse van covariantie (ANCOVA), gecorrigeerd voor leeftijd en ras. Het ras werd dichotoom gebruikt (Kaukasisch of niet). Vervolgens werden de gemiddelde waarden van de GWI-vrouwen vergeleken met GW-gezonde vrouwen en vervolgens herhaald voor GWI-mannen en GW-gezonde mannen. Ten slotte werden de gemiddelde waarden van de GWI-vrouwen vergeleken met de gecombineerde 3 controlegroepen (GW-controles, IBS, ME/cvs) met behulp van ANCOVA, gecorrigeerd voor leeftijd en ras; deze analyse werd vervolgens herhaald voor mannen. Een tweezijdige p-waarde < 0.05="" werd="" geaccepteerd="" als="" statistisch="" significant="" voor="" alle="" analyses="" en="" analyses="" werden="" niet="" aangepast="" voor="" meerdere="" vergelijkingen.="" analyses="" werden="" uitgevoerd="" met="" behulp="" van="" sas="" versie="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
cistanche tubulosa extract voordeel
2.6. Berekeningen
Meting van optische dichtheid voor gevallen en controles werd gedeeld door de concentratie van serum-IgG; deze waarde voor elke proefpersoon werd genormaliseerd naar controles en uitgedrukt als een verandering ten opzichte van gezonde controles. Daarom worden de resultaten uitgedrukt als gemiddelde testwaarden in drievoud van willekeurige optische dichtheidseenheden genormaliseerd naar IgG optische dichtheid in vergelijking met gezonde controles.
2.7. CNS Auto-antilichaam Index (CAI)
Deze index bepaalt de algemene neurodegeneratieve toestand van een individu op basis van het niveau van auto-antilichamen in het plasma. Het wordt berekend door alle waarden van auto-antilichamen voor elk neuraal eiwit op te tellen en vervolgens de som te delen door het aantal gebruikte auto-antilichamen. Ten slotte wordt de waarde vermenigvuldigd met 10 om een gemakkelijke CAI-score te produceren, zoals eerder gerapporteerd onder de voormalige naam neurodegeneratie-index [19].
3. Resultaten
3.1. Demografie van deelnemers
De studiegroep omvatte in totaal 171 veteranen met GWI (137 mannen, 34 vrouwen), in totaal 56 GW mannelijke gezonde controles en 4 GW vrouwelijke veteraan gezonde controles, in totaal 3 mannelijke en 32 vrouwelijke IBS-controles, en een totaal van 5 mannelijke en 45 vrouwen CVS-symptomatische controles (Tabel 1). Sommige groepen (GWI mannen versus vrouwen GWI, en GWI versus alle gecombineerde controles) waren significant verschillend in leeftijd en ras (al dan niet blank), dus alle verdere analyses werden gecontroleerd voor deze demografische variabelen.
Deze studie rapporteert de resultaten van het gebruik van onze nieuw ontwikkelde plasma-neurodegeneratieve biomarkers om onderscheid te maken tussen mannen en vrouwen die dienst deden in de 1990/1991 GW en symptomen van GWI ontwikkelden of gezond bleven. Daarnaast werden analyses uitgevoerd om verschillen te detecteren tussen vrouwen met GWI versus de GW-vrouwen en vervolgens de gecombineerde vrouwencontrolegroep (gezonde GW-veteranen, IBS, ME/cvs) en tussen mannen met GWI versus GW gezonde mannen en vervolgens met de gecombineerde controle mannen groep. De niveaus van 10 circulerende auto-antilichamen tegen neurale eiwitten werden geanalyseerd in het plasma van mannelijke en vrouwelijke veteranen met GWI, met gezonde GW mannen en vrouwen, en met symptomatische mannen en vrouwen met CVS en IBS, die werden gebruikt als controles.
3.2. Effecten van geslacht op de niveaus van auto-antilichamen tegen neurale eiwitten in het plasma
3.2.1. Resultaten van auto-antilichamen geanalyseerd op geslacht voor GWI-gevallen en GW alleen gezond
Deze studie omvatte 171 plasmamonsters van veteranen met GWI, waaronder 137 (80,2 procent) mannen (gemiddelde leeftijd 49,2-jaar) en 34 vrouwen (19,9 procent) (met een gemiddelde leeftijd van 46,9 jaar) (Tabel 1 ). Verschillen tussen mannen en vrouwen met betrekking tot auto-antilichamen in plasma binnen de GWI-groepen werden zodanig gevonden dat mannen met GWI significant hogere niveaus van tubuline en MAG vertoonden in vergelijking met vrouwelijke veteranen met GWI (Tabel 2, Figuur 2). Er waren geen antilichamen waarbij vrouwen hogere gemiddelden hadden dan mannen. We vergeleken ook 56 GW gezonde mannen (gemiddelde leeftijd 50,5 jaar) met 4 GW gezonde vrouwen (gemiddelde leeftijd 56,5 jaar). Hoewel we geen statistische kracht hadden, werden er geen significante verschillen gevonden tussen de mannelijke en vrouwelijke GW-gezonde controles op een van de auto-antilichamen (gegevens niet getoond).
3.2.2. Auto-antilichaamresultaten in plasma van ervaren mannen met GWI versus gezonde veteraanmannen en vervolgens vrouwen met GWI versus gezonde veteraanvrouwen
De tweede analyse vergeleek mannelijke veteranen met GWI (N=137) met GW gezonde mannen (N=56) en GWI vrouwen (N=34) met GW gezonde vrouwen (N=4 ). In vergelijking met de gezonde mannen hadden GWI-mannen significant hogere auto-antilichaamwaarden voor 9 van de 10 auto-antilichamen, met uitzondering van S100B. In vergelijking met gezonde vrouwen hadden GWI-vrouwen significant hogere auto-antilichaamwaarden voor 2 van de 10 auto-antilichamen, waaronder GFAP en tubuline (tabel 3).
3.2.3. Auto-antilichaamresultaten in plasma van mannen GWI-veteranen versus alle mannencontroles en vrouwen GWI-veteranen versus alle vrouwencontroles
De derde analyse vergeleek mannelijke veteranen met GWI (n {{0}}) en gecombineerde IBS, ME/cvs en gezonde controle GW-veteraan mannen (n=64), en vrouwelijke veteranen met GWI (n=34) en gecombineerde IBS, ME/CVS en GW-veteraanvrouwen voor gezondheidscontrole (n=81) (Tabel 4). In vergelijking met volledig mannelijke controles vertoonden mannen met GWI significant hogere (p < 0},01)="" gemiddelde="" niveaus="" van="" 9="" van="" de="" 10="" auto-antilichamen="" tegen="" neurale="" eiwitten="" (tubuline,="" tau,="" map-2,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" en="" gfap).="" er="" werd="" geen="" significant="" verschil="" waargenomen="" voor="" s100b.="" vrouwelijke="" veteranen="" met="" gwi="" vertoonden="" significant="" verhoogde="" (p="">< 0,01)="" gemiddelde="" niveaus="" van="" 8="" van="" de="" 10="" auto-antilichamen="" in="" vergelijking="" met="" de="" gecombineerde="" vrouwelijke="" controlegroep="" (pds,="" me/cvs,="" gezonde="" controle="" gw-veteranen)="" inclusief="" tubuline,="" tau,="" map{{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" en="" -syn="" (tabel="">
3.2.4. CAI-waarden per geslacht bij mannen en vrouwen GWI-gevallen versus controles voor mannen en vrouwen
Wanneer alle auto-antilichamen werden gecombineerd in de CAI-score, hadden mannen met GWI de hoogste waarden van de totale gecombineerde auto-antilichamen, zoals aangegeven door een CAI-score van 41,1 en vrouwen met GWI een CAI-score van 32,4. Deze waarden waren statistisch significant verschillend volgens ANCOVA, gecorrigeerd voor leeftijd en ras (p=0.007). De CAI-score van de GW-controlemannen had een gemiddelde van 21,4, wat statistisch lager was dan de GWI-mannen (p < 0.0001)="" (figuur="" 3).="" de="" cai-score="" van="" de="" gw-controlevrouwen="" had="" een="" gemiddelde="" score="" van="" 12,0,="" wat="" statistisch="" lager="" was="" dan="" de="" gwi-vrouwen="" (p="">< 0,021).="" de="" gecombineerde="" mannelijke="" controlegroep="" had="" een="" gemiddelde="" cai="" van="" 21,5,="" wat="" statistisch="" significant="" lager="" was="" dan="" de="" gwi="" mannelijke="" groep="" (p="">< 0,0001).="" bovendien="" had="" de="" gecombineerde="" vrouwencontrolegroep="" een="" gemiddelde="" cai="" van="" 18,7,="" wat="" ook="" significant="" lager="" was="" dan="" de="" gwi-vrouwengroep="" (p="">< 0,0001).="" in="" deze="" studie="" toonden="" onze="" resultaten="" van="" zowel="" mannen="" als="" vrouwen="" met="" gwi="" aan="" dat="" hun="" cai-waarden="" hoger="" waren="" dan="" 90="" procent="" van="" de="">
4. Discussie
Deze studie, met behulp van onze eerder gevalideerde plasma CNS auto-antilichaam biomarkers, toont aan dat er een verschil was tussen mannelijke en vrouwelijke veteranen met GWI, waarbij mannelijke veteranen significant hogere niveaus hadden voor 2 van de 10 auto-antilichamen (tubuline, MAG) die gerelateerd zijn aan axonale en oligodendrocytfuncties (Figuur 2). Bij het combineren van alle auto-antilichamen in de auto-antilichaam neurodegeneratieve index (CAI) van het CZS, is een significante
verschil tussen mannen met GWI en vrouwen met GWI werd waargenomen, zodat mannen met GWI meer totale auto-antilichaam-eiwitbelasting hadden en een significant hogere CAI-waarde. Onze tweede reeks analyses vergeleek mannelijke veteranen met GWI met mannelijke GW-gezonde controles en herhaalde vervolgens de analyses voor vrouwelijke veteranen met GWI in vergelijking met gezonde GW-vrouwen. Onze volgende analyses vergeleken mannelijke veteranen met GWI met volledig mannelijke controles uit onze eerdere studie (gezonde GW-veteranen, niet-veteranen met IBS of ME/cvs) [19]. Vervolgens voerden we dezelfde analyses uit door vrouwelijke veteranen met GWI te vergelijken met de gecombineerde controlegroep van alle vrouwen (niet-veteranen met PDS en ME/cvs). De resultaten toonden aan dat mannen met GWI significant hogere niveaus van auto-antilichamen hadden voor 9 van de 10 auto-antilichamen in vergelijking met mannelijke gezonde GW-veteranen of met de gecombineerde mannelijke controlegroep.
Vrouwen met GWI vertoonden significant hogere waarden voor 2 van de 10 auto-antilichamen in vergelijking met vrouwelijke gezonde GW-veteranen en met 8 van de 10 auto-antilichamen in vergelijking met hun respectievelijke gecombineerde vrouwelijke controlegroep (niet-veteranen met IBS en ME/cvs). De CAI-analyses die GWI-mannen vergeleken met hun mannelijke controlegroep en GWI-vrouwen met hun respectievelijke controlegroep toonden ook significant hogere waarden voor de GWI-mannen en -vrouwen, met dubbele waarden vergeleken met de respectieve controles. Deze resultaten dragen bij aan onze eerdere bevindingen die suggereerden dat het gebruik van een grens van 30 of meer op de CAI-score onderscheid zou maken tussen GWI en andere chronische aandoeningen. Deze resultaten geven aan dat deze grens overeenkomt met zowel mannelijke als vrouwelijke veteranen met GWI. Hoewel veteranen van mannen en vrouwen met GWI hogere auto-antilichaamniveaus hadden dan hun respectieve controlegroepen, verschilden ze alleen van elkaar op twee CNS-auto-antilichaam-eiwitten. De totale gecombineerde CAI-score was echter een significant hogere waarde voor de mannen met GWI. De twee significant verschillende eiwitten omvatten tubuline en MAG, die verband houden met het functioneren van axonen en oligodendrocyten, die in verband zijn gebracht met de geschiedenis van mild traumatisch hersenletsel (mTBI) en blootstelling aan chemische wapens. Deze resultaten komen overeen met onze eerdere studies die een verhoogde blootstelling aan mTBI en chemische wapens tijdens de oorlog aantoonden, met name bij mannelijke veteranen met GWI [30,36,37].
Deze hypothese met meerdere treffers suggereerde zelfs dat mensen met blootstelling aan zowel mTBI als chemische wapens meer chronische gezondheidssymptomen zouden rapporteren die mogelijk verband houden met deze axonale en myeline-gerelateerde pathobiologische markers. Dienovereenkomstig, Carney et al. vergeleken gevechtservaringen, beroepsmatige en andere dienstgerelateerde blootstellingen en gezondheidszorggebruik van mannelijke en vrouwelijke veteranen van GW en rapporteerden vergelijkbare militaire ervaringen, maar met mannelijke veteranen die vaker deelnamen aan gevechtsgerelateerde activiteiten. Er werden echter geen significante sekseverschillen gevonden in blootstelling aan oplosmiddelen/petrochemicaliën, infectieziekten, neurotoxinen, hittestress, trauma of straling [38]. Bovendien verschilden de vrouwelijke veteranen met GWI van de GW-vrouwen gezonde controles op twee markers, waaronder een gliale marker (GFAP) en een neuronale cytoskeletale marker (Tubulin). Deze resultaten suggereren dat vrouwen met GWI meer neuronale cytoskeletale en neuro-inflammatoire veranderingen lijken te vertonen in vergelijking met gezonde GW-controles of vrouwen met PDS of ME/cvs. De mannelijke veteranen met GWI verschilden van de GW-gezonde mannen met hogere waarden op alle auto-antilichamen behalve de acute gliale BBB-marker S100B en de CAI-waarde, die tweemaal die van de controles was.
Toen de vrouwen met GWI werden vergeleken met de gecombineerde controlegroep, vertoonden ze hogere niveaus van auto-antilichamen op alle markers behalve de gliale markers GFAP en S100B. Nogmaals, hun CAI-waarde was bijna het dubbele van die van de gecombineerde controles. Net als bij de eerdere analyse, verschilden de mannelijke veteranen met GWI niet van hun respectieve controles voor de gliale activering en acute BBB-marker S100B. Dit suggereert dat mannelijke GWI-veteranen mogelijk meer chronische gliale activatie, neuronale schade en neuro-inflammatie vertonen dan hun mannelijke controle-gezonde en symptomatische tegenhangers met IBS en ME/cvs, omdat S100B een marker is van de huidige BBB-verstoring en GFAP een marker is van huidige neuro-inflammatie [39,40]. Dit komt omdat GFAP wordt uitgescheiden door geactiveerde astrocyten, wat leidt tot neuro-inflammatie [41-43]. Met betrekking tot het integreren van onze bevindingen in het grotere bereik van GWI-onderzoek dat relevant is voor sekseverschillen, is aangetoond dat er verschillen zijn in immuun-inflammatoire markers en in het algemene percentage gezondheidssymptomen tussen GW-veteraan mannen en vrouwen [5,8,13 ,44–46]. De huidige studie voegt aan de literatuur toe dat GW-veteraan mannen hogere algemene waarden van auto-antilichamen hebben (zoals beoordeeld door de CAI-ratio), en dat de bevindingen consistent zijn met mannen en vrouwen die mogelijk verhoogde auto-antilichamen ervaren in een vergelijkbare mate, maar met een minder toename van auto-antilichamen bij vrouwen geassocieerd met een grotere symptoomlast. Deze resultaten suggereren dat verder onderzoek naar de gevoeligheid van de CAI-grenswaarde van 30 voor zowel mannelijke als vrouwelijke veteranen met GWI gerechtvaardigd is. Auto-antilichamen tegen neurale eiwitten zijn niet alleen bloedbiomarkers, maar ook indicaties van neurodegeneratie en kunnen de mechanismen van hersenziekten en verouderingseffecten verklaren [26,47].
voordelen van cistanche tubulosa-extract
Momenteel zijn de enige consistente risicofactoren voor GWI blootstelling aan chemicaliën en geschiedenis van mTBI [30,36,37,48-51]. Deze chemicaliën omvatten pyridostigminebromide, pesticiden waaronder de insecticiden permethrin en lindaan, evenals het insectenwerende middel, DEET (N, N-diethyl-m-toluamide), een organofosfaat (OP) insecticiden en zenuwgassen, sarin en cyclosarin, die nu waarvan bekend is dat ze het CZS nadelig beïnvloeden, onbeduidende of gecombineerde doseringen [3,14,15,48,51-58]. Onderzoeken naar de mechanismen waarmee OP-verbindingen neurodegeneratie veroorzaken, hebben aangetoond dat OP's de activiteit en expressie van calcium-calmodulinekinase II (CaMKII) verhogen, dat hyperfosforylering van neurale eiwitten veroorzaakt, wat leidt tot hun aggregatie en vertraging van axonaal transport, resulterend in neuronale celdood [51,59-62]. In overeenstemming hiermee is onze eerdere bevinding dat vliegtuigbemanningen die werden blootgesteld aan OP's auto-immuunantilichamen ontwikkelden tegen neurale eiwitten [34]. Verhoogde auto-antilichamen tegen neuronale eiwitten zoals Tau, NFP, MAG, MBP en GFAP komen overeen met de hersenbeeldvormingsstudie in een ander cohort van vliegtuigbemanningen die verminderde microstructuur van de witte stof in de hersenen en cerebrale perfusie vertoonden, wat mogelijke oorzaken kan zijn van cognitieve stoornissen en stemmingsstoornissen gerapporteerd door de vliegtuigbemanningen [63]. De betekenis van deze bevinding is dat GFAP een marker is voor activatie van astrocyten en dat astrocyten direct kunnen interageren met en de hersenvasculatuur kunnen beperken, inclusief haarvaten die betrokken zijn bij cerebrale perfusie en neuro-inflammatie. Klachten over gezondheidssymptomen gemeld door GW-veteranen komen overeen met gevolgen na blootstelling aan pesticiden zoals organofosfaten, pyrethroïden en DEET [51,64,65].
In veel cel- en dierstudies van door toxische stoffen geïnduceerde modellen van GWI [66-74]. Onze resultaten zijn consistent met eerdere rapporten die verhoogde verschillende auto-antilichamen laten zien in een kleinere en vervolgens grotere studie van GW-veteraanbloedmonsters [16,19,75-78]. Voor zover wij weten, is dit de eerste studie om de geslachtseffecten van deze auto-antilichamen bij veteranen met GWI te beoordelen in vergelijking met gezonde en symptomatische vergelijkingsgroepen. Samenvattend, de resultaten van het huidige onderzoek naar het effect van geslacht op bloedbiomarkers toonden aan dat de niveaus van auto-antilichamen significant hoger waren voor zowel mannen als vrouwen GW-veteranen in vergelijking met controles [19]. Wanneer er een sekseverschil was, vertoonden mannelijke veteranen met GWI hogere niveaus van auto-antilichamen evenals de algehele CAI-score dan vrouwelijke veteranen met GWI. Dit komt overeen met de situatie in het oorlogstheater, dat hoewel mannen en vrouwen vergelijkbare militaire ervaringen hadden, mannen vaker deelnamen aan gevechten en hogere mTBI-percentages hadden [30,36-38]. Dit wil niet zeggen dat vrouwelijke veteranen geen verhoogde niveaus van andere symptomen van deze multifactoriële aandoening hebben, maar eerder dat mannelijke veteranen meer CNS-auto-antilichaamverschillen lijken te vertonen dan vrouwelijke veteranen, zoals blijkt uit hogere CAI-totaalwaarden.
Beperkingen
Zoals de meeste onderzoeken had ook ons onderzoek beperkingen. We hadden kleine groepsgroottes in sommige analyses die ons vermogen om verschillen tussen de groepen te zien verminderden. Dit gold vooral voor de vergelijkingen van de vrouwen. Omdat de belangrijkste focus van deze studie was om GWI versus symptomatische controlegroepen te beoordelen, hadden we geen niet-veteraan gezonde controlegroep ter vergelijking, die de resultaten mogelijk meer duidelijkheid had gegeven als die groep was opgenomen. In deze studie gebruikten we de Kansas-criteria voor GWI die bekende gevallen van aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD) en andere chronische ziekten die hun chronische symptomen zouden kunnen verklaren, hadden moeten uitsluiten [27]. In deze studie hebben we associaties aangetoond tussen auto-antilichamen, met name bij GWI-veteranen, in vergelijking met gezonde en symptomatische controles, gestratificeerd naar geslacht. De tijdelijke relatie tussen deze aandoeningen en de productie van auto-antilichamen blijft echter onduidelijk. Er is meer onderzoek nodig om te bepalen of dit op bloed gebaseerde CZS-eiwitten zijn van blootstellingen van 30 jaar geleden of dat er voortdurende veranderingen in het CZS zijn die deze auto-antilichaameiwitten opwekken. Andere grotere studies met vrouwelijke veteranen zouden ook helpen om de pathobiologische impact van GWI op vrouwelijke veteranen verder te valideren. Een grote kracht van onze studie is dat het zowel gezonde als symptomatische GW-veteranengroepen vertegenwoordigt, evenals symptomatische niet-veteraancontroles met ME/cvs of IBS. Dit suggereert dat zowel mannelijke als vrouwelijke veteranen met GWI niet alleen verschillen van hun gezonde GW-veteraancontroles, maar ook meer CZS-verschillen hebben dan andere groepen mannen en vrouwen met chronische multisymptoomziekten. Bovendien werden de auto-antilichaamanalyses van het CZS uitgevoerd waarbij het laboratoriumpersoneel blind was voor de casusstatus van alle deelnemers.
5. Conclusies
Dit jaar is het 30 jaar geleden dat de Golfoorlog 1990/1991 plaatsvond. Gedurende het grootste deel van deze tijd was er een gebrek aan diagnostische hulpmiddelen om de aandoening nauwkeurig te diagnosticeren, wat zowel nauwkeurige diagnoses als broodnodige behandelingen voor veteranen heeft belemmerd. Ons laboratorium was een van de eersten die suggereerde en documenteerde dat GWI verband houdt met blootstelling aan chemische stoffen tijdens de oorlog en dat die blootstellingen een negatief effect hadden op het CZS. Bovendien hebben we verschillen in auto-antilichamen gedocumenteerd tussen GWI en GW-gezonde en symptomatische controles. Deze studie documenteert dat er een sekse-effect is voor deze groepen met mannen en vrouwen met GWI die hogere niveaus van auto-antilichamen vertonen dan hun respectieve controlegroepen en met mannelijke veteranen met GWI die de grootste last van auto-antilichamen vertonen. Na verdere validatie zijn we hoopvol dat onze nieuw ontwikkelde CNS Autoantibody Neurodegeneration Index (CAI) samenvattingsscore van 30 of meer kan worden gebruikt om objectieve diagnostische markers van GWI te ontwikkelen en om de effectiviteit van behandelingsonderzoeken voor zowel mannelijke als vrouwelijke GW-veteranen te vergelijken.
Dit is ons anti-vermoeidheidsproduct! Klik op de foto voor meer informatie!
Referenties
1. Racgwi, R. Golfoorlogziekte en de gezondheid van Golfoorlogveteranen: onderzoeksaanbevelingen; Drukkerij van de Amerikaanse overheid: Washington, DC, VS, 2008.
2. Racgwi, R. Golfoorlogziekte en de gezondheid van Golfoorlogveteranen: onderzoeksupdate en aanbevelingen, 2009-2013; US Government Printing Office: Washington, DC, VS, 2014.
3. Wit, RF; Steele, L.; O'Callaghan, JP; Sullivan, K.; Binns, JH; Golomb, BA; Bloei, FE; Bunker, JA; Crawford, F.; Graven, JC; et al. Recent onderzoek naar ziekte in de Golfoorlog en andere gezondheidsproblemen bij veteranen van de Golfoorlog van 1991: effecten van blootstelling aan giftige stoffen tijdens inzet. Cortex 2016, 74, 449-475. [CrossRef] [PubMed]
4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Heboyan, V.; Schildroth, S.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N.; Coughlin, SS-prevalentie en patronen van symptomen onder vrouwelijke veteranen van het Golfoorlogtijdperk van 1991: 25 jaar later. J. Vrouwengezondheid 2020, 29, 819-826. [CrossRef] [PubMed]
5. Heboyan, V.; Krengel, M.; Sullivan, K.; Iobst, S.; Klimas, N.; Wilson, CC; Coughlin, SS Geslachtsverschillen bij ziekte in de Golfoorlog: een heranalyse van gegevens uit de CDC Air Force-studie met behulp van CDC en gewijzigde Kansas Case Definitions. J. Bezetten. omgeving. Med. 2019, 61, 610-616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Heboyan, V.; Sullivan, K.; Krengel, M.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N. Hart- en vaatziekten bij vrouwelijke veteranen uit de Golfoorlog van 1991. J. Omgeving. Gezondheid Wetenschap. 2019, 5, 24-25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; Krengel, M.; Sullivan, K.; Pierce, PF; Heboyan, V.; Wilson, CC Een overzicht van epidemiologische onderzoeken naar de gezondheid van veteranen uit de Golfoorlog. J. Omgeving. Gezondheid Wetenschap. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. Zundel, CG; Krengel, MH; Heeren, T.; Ja, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. Tarieven van chronische medische aandoeningen in Golfoorlog-veteranen in 1991 vergeleken met de algemene bevolking. Int. J. Omgeving. Onderzoek Volksgezondheid 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. Pierce, PF Toezicht op de gezondheid van veteranen uit de Perzische Golfoorlog. Federale Verpleegkundige Dienst Award. Mil. Med. 2005, 170, 349-354. [Kruisref]
10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Gezondheidszorggebruik en tevredenheid over genderspecifieke gezondheidsproblemen bij militaire vrouwen. Mil. Med. 1999, 164, 98-102. [Kruisref]
11. Wolfe, J.; Proctor, SP; Erickson, DJ; Hu, H. Risicofactoren voor multisymptoomziekte bij veteranen van het Amerikaanse leger van de Golfoorlog. J. Bezetten. omgeving. Med. 2002, 44, 271-281. [Kruisref]
12. Steele, L.; Sastre, A.; Jurkovich, MM; Cook, MR Complexe factoren in de etiologie van ziekte in de Golfoorlog: blootstellingen in oorlogstijd en risicofactoren in subgroepen van veteranen. omgeving. Gezondheidsperspectief. 2012, 120, 112-118. [Kruisref]
13. Dursa, EK; Barth, SK; Portier, ZW; Schneiderman, AI-gezondheidsstatus van vrouwelijke en mannelijke Golfoorlog- en Golftijdperk-veteranen: een populatiegebaseerd onderzoek. Gezondheidsproblemen bij vrouwen 2019, 29, S39-S46. [CrossRef] [PubMed]
14. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Abdel-Rahman, AA; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Verhoogde neurotoxiciteit na gelijktijdige blootstelling aan pyridostigminebromide, DEET en chloorpyrifos. Fundament. toepassing Toxicol. 1996, 34, 201-222. [CrossRef] [PubMed]
15. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Neurotoxiciteit als gevolg van gelijktijdige blootstelling aan pyridostigminebromide, deet en permethrin: implicaties van blootstelling aan chemicaliën uit de Golfoorlog. J. Toxicol. omgeving. Gezondheid 1996, 48, 35-56. [CrossRef] [PubMed]
16. Abou-Donia, MB; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Bas, CRD; Sullivan, K. Screening op nieuwe biomarkers van het centrale zenuwstelsel bij veteranen met Golfoorlogziekte. Neurotoxicol. Teratol. 2017, 61, 36-46. [Kruisref]
17. Bowyer, JF; Sarkar, S.; Burks, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, JP; Hanig, JP Microgliale activering en reacties op vasculatuur die het gevolg zijn van een acute LPS-blootstelling. Neurotoxicologie 2020, 77, 181-192. [Kruisref]
18. Abdel-Rahman, A.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Verstoring van de bloed-hersenbarrière en neuronale celdood in de cingulate cortex, dentate gyrus, thalamus en hypothalamus in een rattenmodel van het Golfoorlog-syndroom. neurobiol. Dis. 2002, 10, 306-326. [Kruisref]
19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengel, MH; Quinn, E.; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; Klimas, NG; et al. Plasma-auto-antilichamen van eiwitten van het centrale zenuwstelsel gebruiken om veteranen met Golfoorlogsziekte te onderscheiden van gezonde en symptomatische controles. Hersenen wetenschap. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. De primaire structuur en heterogeniteit van tau-eiwit uit muizenhersenen. Wetenschap 1988, 239, 285-288. [Kruisref]
21. Tagliaferro, P.; Ramos, AJ; Onaivi, ES; Evrard, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. Neuronaal cytoskelet en synaptische dichtheden zijn veranderd na chronische behandeling met de cannabinoïde-receptoragonist WIN 55,212-2. Hersenonderzoek. 2006, 1085, 163-176. [Kruisref]
22. Laferriere, NB; MacRae, TH; Brown, DL Tubuline-synthese en assemblage in differentiërende neuronen. Biochem. Cel Biol. 1997, 75, 103-117. [Kruisref]
23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Miyata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Sakai, H. Proteïne-kinas-C-gekatalyseerde fosforylering van het microtubule-bindende domein van microtubule-geassocieerd eiwit 2 remt het vermogen om tubuline-polymerisatie te induceren. EUR. J. Biochem. 1988, 174, 225-230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EG; Lindsell, C.; Broderick, J.; Fagan, SC; Tilley, BC; Levine, SR Vereniging van seriële biochemische markers met acute ischemische beroerte: het National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant weefsel plasminogeen activator Stroke Study. Beroerte 2006, 37, 2508-2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; Bukovics, P.; Farkas, O.; Pál, J.; Czeiter, E.; Szellár, D.; Doczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Update over eiwitbiomarkers bij traumatisch hersenletsel met de nadruk op klinisch gebruik bij volwassenen en kindergeneeskunde. Acta Neurochir. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. Mayne, K.; Wit, JA; McMurran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Veroudering en neurodegeneratieve ziekte: is het adaptieve immuunsysteem een vriend of vijand? Voorkant. Veroudering Neurosci. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. Prevalentie en patronen van Golfoorlogziekte bij Kansas-veteranen: associatie van symptomen met kenmerken van persoon, plaats en tijd van militaire dienst. Ben. J. Epidemiol. 2000, 152, 992-1002. [CrossRef] [PubMed]
28. Fukuda, K.; Straus, SE; Hickie, ik.; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. Het chronisch vermoeidheidssyndroom: een alomvattende benadering van de definitie en studie ervan. Internationale studiegroep chronisch vermoeidheidssyndroom. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953-959. [Kruisref]
29. Longstreth, vriendin; Thompson, WG; Chey, WD; Houghton, LA; Mearin, F.; Spiller, RC Functionele darmaandoeningen. Gastro-enterologie 2006, 130, 1480-1491. [Kruisref]
30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E.; Heeren, T.; Toomey, R.; Killiany, R.; Zundel, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; Steele, L.; et al. De hypothese van meerdere treffers voor ziekte in de Golfoorlog: zelfgerapporteerde blootstelling aan chemische/biologische wapens en licht traumatisch hersenletsel. Hersenen wetenschap. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. Janulewicz, PA; Seth, RK; Carlson, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Heeren, T.; Klimas, N.; Lasley, SM; Horner, RD; Sullivan, K.; et al. Het darmmicrobioom in Golfoorlogveteranen: een voorlopig rapport. Int. J. Omgeving. Onderzoek Volksgezondheid 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. Conboy, L.; St. John, M.; Schnyer, R. De effectiviteit van acupunctuur bij de behandeling van Golfoorlogziekte. Contemp Clin. Proeven 2012, 33, 557-562. [Kruisref]
33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; St. John, M.; Goldstein, M.; Schnyer, R. De effectiviteit van geïndividualiseerde acupunctuurprotocollen bij de behandeling van Golfoorlogziekte: een pragmatisch gerandomiseerd klinisch onderzoek. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [Kruisref]
34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Auto-antilichamen tegen specifieke eiwitten van het zenuwstelsel zijn verhoogd in sera van cockpitbemanningsleden: biomarkers voor letsel aan het zenuwstelsel. J. Toxicol. omgeving. Gezondheid A 2013, 76, 363-380. [CrossRef] [PubMed]
35. Abou-Donia, MB; Suliman, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. De novo Bloedbiomarkers bij autisme: auto-antilichamen tegen neuronale en gliale eiwitten. Gedraag je. Wetenschap. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. Ja, MK; Seichepine, DR; Janulewicz, PA; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH zelfgerapporteerd traumatisch hersenletsel, gezondheid en frequentie van chronische multisymptoomziekte bij veteranen uit de 1990-1991 Golfoorlog. J. Hoofdtrauma revalidatie. 2016, 31, 320-328. [Kruisref]
37. Ja, MK; Janulewicz, PA; Seichepine, DR; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Meerdere milde traumatische hersenletsels zijn geassocieerd met verhoogde percentages gezondheidssymptomen en Golfoorlogziekte in een cohort van 1990-1991 Golfoorlogveteranen. Hersenen wetenschap. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; Samson, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, BN Vrouwen in de Golfoorlog: gevechtservaring, onthullingen en daaropvolgende gezondheidszorg ons. Mil. Med. 2003, 168, 654-661. [Kruisref]
39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnett, G.; Perl, J.; Masaryk, T.; Apollo, ged.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. Serum S-100bèta als een mogelijke marker van verstoring van de bloed-hersenbarrière. Hersenonderzoek. 2002, 940, 102-104. [Kruisref]
40. Siracusa, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: rol en functies in hersenpathologieën. Voorkant. apotheek 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, JP; Jensen, KF; Miller, DB Kwantitatieve aspecten van door geneesmiddelen en giftige stoffen geïnduceerde astrogliose. Neurochem. Int. 1995, 26, 115-124. [Kruisref]
42. Eng, LF; Ghirnikar, RS GFAP en astrogliose. Hersenen pathol. 1994, 4, 229-237. [Kruisref]
43. Aurell, A.; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG Bepaling van S-100 en gliale fibrillaire zure eiwitconcentraties in cerebrospinale vloeistof na herseninfarct. Slag 1991, 22, 1254-1258. [CrossRef] [PubMed]
44. Bruin, MC; Sims, KJ; Gifford, EJ; Goldstein, KM; Johnson, MR; Williams, cd; Provenzale, D. Op geslacht gebaseerde verschillen tussen veteranen uit het Golfoorlogtijdperk 1990-1991: demografie, levensstijlgedrag en gezondheidsproblemen. Gezondheidsproblemen voor vrouwen 2019, 29 (suppl. 1), S47-S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Rice, MA, Jr.; del Rosario, RM; Miller, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. Een rol voor een homeostatische drive bij het in stand houden van complexe chronische ziekten: Golfoorlogziekte en chronisch vermoeidheidssyndroom. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [Kruisref]
46. Smylie, AL; Broderick, G.; Fernandes, H.; Razdan, S.; Barnes, Z.; Collado, F.; Sol, C.; Fletcher, MA; Klimas, N. Een vergelijking van geslachtsspecifieke immuunsignaturen bij ziekte in de Golfoorlog en chronisch vermoeidheidssyndroom. BMC Immunol. 2013, 14, 1-14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, PI De rol van natuurlijke IgM-auto-antilichamen (IgM-NAA) en IgM-anti-leukocyt-antilichamen (IgM-ALA) bij het reguleren van ontstekingen. Curr. Bovenkant. microbiologisch. Immunol. 2017, 408, 89-117.
48. Sullivan, K.; Krengel, M.; Bradford, W.; Steen, C.; Thompson, TA; Heeren, T.; White, RF Neuropsychologisch functioneren in militaire pesticide-applicators uit de Golfoorlog: effecten op informatieverwerkingssnelheid, aandacht en visueel geheugen. Neurotoxicol. Teratol. 2018, 65, 1-13. [Kruisref]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, Virginia; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Effecten van blootstelling op laag niveau aan sarin en cyclosarine tijdens de Golfoorlog van 1991 op de hersenfunctie en hersenstructuur bij Amerikaanse veteranen. Neurotoxicologie 2010, 31, 493-501. [Kruisref]
50. Chao, LL; Abadjian, L.; Hlavin, J.; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Effecten van blootstelling aan sarin en cyclosarine op laag niveau en Golfoorlogziekte op de hersenstructuur en -functie: een onderzoek bij 4T. Neurotoxicologie 2011, 32, 814-822. [Kruisref]
51. Golomb, BA Acetylcholinesteraseremmers en Golfoorlogziekten. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 2008, 105, 4295-4300. [Kruisref]
52. Michalovicz, LT; Kelly, Californië; Sullivan, K.; O'Callaghan, JP Blootstelling aan acetylcholinesteraseremmers als een initiërende factor in de ontwikkeling van Golfoorlogziekte, een chronische neuro-immuunziekte bij uitgezonden veteranen. Neurofarmacologie 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, JP; Kelly, Californië; Kluisje, AR; Miller, DB; Lasley, SM Corticosteron stimuleert de neuro-inflammatoire respons op DFP bij muizen: potentieel diermodel van Golfoorlogziekte. J. Neurochem. 2015, 133, 708-721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. Milieublootstellingsrapport: Eindrapport pesticiden US Department of Defense, Office of the Special Assistant to the Undersecretary of Defense (Personeel and Readiness) van Golfoorlogziektes Medische paraatheid en militaire inzet; US Government Printing Office: Washington, DC, VS, 2003.
55. Kers, N.; Credo, F.; Silman, A.; Dunn, G.; Baxter, D.; Smedley, J.; Taylor, S.; Macfarlane, GJ Gezondheid en blootstellingen van veteranen uit de Golfoorlog in het Verenigd Koninkrijk. Deel II: De relatie tussen gezondheid en blootstelling. bezetten. omgeving. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. Haley, RW; Kurt, TL Zelfgerapporteerde blootstelling aan neurotoxische chemische combinaties in de Golfoorlog. Een transversaal epidemiologisch onderzoek. JAMA 1997, 277, 231-237. [CrossRef] [PubMed]
57. Nisenbaum, R.; Barrett, DH; Reyes, M.; Reeves, WC Deployment-stressoren en een chronische multisymptoomziekte onder veteranen van de Golfoorlog. J. Nerv. ment. Dis. 2000, 188, 259-266. [Kruisref]
58. Sullivan, K.; Krengel, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Heeren, T.; White, RF-cognitief functioneren bij behandelingszoekende Golfoorlog-veteranen: gebruik van pyridostigminebromide en PTSS. J. Psychopathol. Gedraag je. Schatten. 2003, 25, 95-103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; Miller, DB; Abou-Donia, MB Effect van orale toediening van tri-o-cresylfosfaat op in vitro fosforylering van membraan- en cytosolische eiwitten uit de kippenhersenen. J. Neurochem. 1983, 41, 897-901. [Kruisref]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Biochemische veranderingen in de heupzenuw van hennen die zijn behandeld met tri-o-cresylfosfaat: verhoogde fosforylering van cytoskeleteiwitten. Neurochem. Int. 1992, 20, 247-255. [Kruisref]
61. Abou-Donia, MB Betrokkenheid van cytoskeleteiwitten bij de mechanismen van door organofosforester geïnduceerde vertraagde neurotoxiciteit. clin. Exp. apotheek Fysiol. 1995, 22, 358-359. [Kruisref]
62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Thomas, R.; Liefhebber, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA Organofosfaten ontregelen dopamine-signalering, glutamaterge neurotransmissie en induceren markers voor neuronale schade in het striatum. J. Neurochem. 2011, 119, 303-313. [Kruisref]
63. Reneman, L.; Schagen, SB; Mulder, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Cognitieve stoornis en het bijbehorende verlies van hersenwitte microstructuur bij vliegtuigbemanningsleden die worden blootgesteld aan motoroliedampen. Hersenbeeldvormingsgedrag. 2016, 10, 437-444. [Kruisref]
64. Petras, JM Soman neurotoxiciteit. Fundament. toepassing Toxicol. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. Abdel-Rahman, AA; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Acute blootstelling aan sarin verhoogt de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en veroorzaakt neuropathologische veranderingen in de hersenen van ratten: dosis-responsrelaties. Neurowetenschap 2002, 113, 721-741. [Kruisref]
66. Belgrad, J.; De Pace, R.; Fields, RD autofagie bij myeliniserende glia. J. Neurosci. 2020, 40, 256-266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z.; Qu, G.; Terry, AV, Jr. Multifunctionele verbindingen lithiumchloride en methyleenblauw verminderen de negatieve effecten van diisopropylfluorfosfaat op axonaal transport in corticale neuronen van ratten. Toxicologie 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr. Neurotoxiciteit bij acute en herhaalde blootstelling aan organofosfaat. Toxicologie 2018, 408, 101-112. [Kruisref]
69. Naughton, SX; Hernandez, CM; Beck, WD; Poddar, ik.; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. Herhaalde blootstelling aan diisopropylfluorfosfaat resulteert in structurele verstoringen van gemyeliniseerde axonen en aanhoudende stoornissen van axonaal transport in de hersenen van ratten. Toxicologie 2018, 406, 92-103. [Kruisref]
70. Gao, J.; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandez, CM; Wu, G.; Wei, Z.; Yang, X.; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr. Chloorpyrifos en chloorpyrifos-oxon verminderen het transport van membraangebonden organellen in corticale axonen van ratten. Neurotoxicologie 2017, 62, 111-123. [Kruisref]
71. Qiang, L.; Rao, AN; Mostoslavsky, G.; James, MF; Comfort, N.; Sullivan, K.; Baas, PW Herprogrammering van cellen van veteranen uit de Golfoorlog in neuronen om ziektes uit de Golfoorlog te bestuderen. Neurologie 2017, 88, 1968-1975. [Kruisref]
72. Hernandez, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddar, ik.; Adam, B.-L.; Yanasak, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. Herhaalde blootstelling aan chloorpyrifos leidt tot langdurige stoornissen van axonaal transport in de levende knaagdierhersenen. Neurotoxicologie 2015, 47, 17-26. [Kruisref]
73. Rao, AN; Patil, A.; Brodnik, ZD; Qiang, L.; España, RA; Sullivan, KA; Zwart, mm; Baas, PW Farmacologisch toenemende acetylering van microtubuli corrigeert door stress verergerde effecten van organofosfaten op neuronen. Verkeer 2017, 18, 433-441. [Kruisref]
74. Terry, AV, Jr. Functionele gevolgen van herhaalde blootstelling aan organofosfaat: mogelijke niet-cholinerge mechanismen. Pharmacol. daar. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. Joshi, U.; Pearson, A.; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J.; Klimas, N.; Sullivan, K.; Keegan, AP; Oberlin, S.; et al. Een metaboliet van permethrine wordt geassocieerd met adaptieve immuunresponsen bij Golfoorlogziekte. Hersengedrag. Immuun. 2019, 81, 545-559. [CrossRef] [PubMed]
76. Vojdani, A.; Thrasher, JD Cellulaire en humorale immuunafwijkingen bij veteranen uit de Golfoorlog. omgeving. Gezondheidsperspectief. 2004, 112, 840-846. [CrossRef] [PubMed]
77. Skowera, A.; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C.; Hull, L.; Ismail, K.; Hossain, G.; Wessely, SC; Peakman, M. Antinucleaire auto-antilichamen (ANA) bij patiënten met aan de Golfoorlog gerelateerde ziekte en chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS). clin. Exp. Immunol. 2002, 129, 354-358. [CrossRef] [PubMed]
78. Hokama, Y.; Empey Campora, C.; Hara, C.; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R.; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. Acute fase-fosfolipiden gerelateerd aan de cardiolipine van mitochondriën in de sera van patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), chronische Ciguatera-visvergiftiging (CCFP) en andere ziekten die worden toegeschreven aan chemicaliën, Golfoorlog en mariene toxines. J. Clin. Laboratorium. Anaal. 2008, 22, 99-105.
