Geslachtsverschillen in obesitas, lipidenmetabolisme en ontstekingen: een rol voor de geslachtschromosomen?
Mar 24, 2022
Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue
ABSTRACT
Achtergrond: Seksverschillen in zwaarlijvigheid en aanverwante ziekten zijn goed ingeburgerd. Gonadale hormonen zijn een belangrijke determinant hiervanseksverschillen. Geslachtsverschillen in lichaamsgrootte en samenstelling zijn echter duidelijk vóór blootstelling aan gonadale hormonen, wat bewijs levert voor gonadale-onafhankelijke bijdragen die kunnen worden toegeschreven aan het XX- of XY-geslachtschromosoomcomplement. Grootschalige genetische studies hebben verschillen tussen mannen en vrouwen onthuld in de genetische architectuur van de hoeveelheid vetweefsel en de anatomische verdeling. Deze studies hebben echter meestal de X- en Y-chromosomen verwaarloosd.
Reikwijdte van de beoordeling: hier bespreken we hoe desekschromosoomcomplement kan obesitas, lipideniveaus en ontsteking beïnvloeden. Menselijke geslachtschromosoomafwijkingen zoals het Klinefelter-syndroom (XXY), evenals muismodellen met gemanipuleerde veranderingen insekschromosoomcomplement, ondersteunen een belangrijke rol voor geslachtschromosomen bij obesitas en metabolisme. In het bijzonder heeft de muis met vier kerngenotypes, bestaande uit XX muizen met eierstokken of teelballen, en XY-muizen met eierstok of getest, een effect onthuld van X-chromosoomdosering op adipositas, hyperlipidemie en ontsteking, ongeacht mannelijke of vrouwelijke geslachtsklieren . Mechanismen kunnen een verhoogde expressie omvatten van genen die ontsnappen aan de inactivatie van het X-chromosoom.
Belangrijkste conclusies: Hoewel minder goed bestudeerd dan effecten van gonadale hormonen,sekschromosomen oefenen onafhankelijke en interactieve effecten uit op adipositas, vetmetabolisme en ontsteking. In het bijzonder is de aanwezigheid van twee X-chromosomen in verband gebracht met verhoogde adipositas en dyslipidemie in muismodellen en bij XXY-mannen. De verhoogde expressie van genen die ontsnappen aan de inactivatie van het X-chromosoom kan bijdragen, maar er is meer werk nodig.
TrefwoordenGenetica; Gonadale hormonen; Vetweefsel;Sekschromosoomafwijkingen; X-chromosoom inactivatie; Muismodellen
waar wordt cistanche voor gebruikt: seksualiteit verbeteren
1. SEKSUEEL DIMORFISME BIJ ZIEKTE
De studie vanseksverschillen in fysiologie hebben aan kracht gewonnen als het gaat om het begrijpen van verschillen tussen mannen en vrouwen in vatbaarheid voor ziekten. Vrouwen lijden vaker dan mannen aan auto-immuunziekten (bijv. systemische lupus erythematosus, sclerodermie, het syndroom van Sjögren), evenals aan osteoporose, de ziekte van Alzheimer en klinische depressie [1e6]. Autisme komt vaker voor bij jongens dan bij meisjes, en sekseverschillen worden ook waargenomen bij neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en schizofrenie, om er maar een paar te noemen [7e9]. Bij hart- en vaatziekten en beroerte zijn er verschillen tussen de geslachten in de leeftijd waarop de ziekte begint, de pathologie van de ziekte en de mortaliteit [10].
Sommigeseksverschillen in ziekte bij de mens zijn direct gerelateerd aan de verschillendesekschromosoomcomplement bij vrouwen (XX) en mannen (XY). Mannen worden vaker getroffen door X-gebonden ziekten zoals kleurenblindheid, Duchenne-spierdystrofie en hemofilie. Vrouwen zijn mogelijk beschermd tegen (of ervaren een verminderde ernst van) deze recessieve aandoeningen omdat ze twee X-chromosomen bezitten [11]. De willekeurige inactivering van één X-chromosoom in vrouwelijke cellen tijdens de vroege ontwikkeling legt het X-chromosoom met een mutant gen in ongeveer de helft van de vrouwelijke cellen tot zwijgen, waardoor de exclusieve expressie van een wild-type gen in die cellen mogelijk wordt. Een extreem voorbeeld van de invloed van het XX versus XY-genotype op de ernst van de ziekte bij het Rett-syndroom, die het gevolg is van een mutatie in het MECP2-gen op het X-chromosoom. Vrouwen met Rett-mutaties ervaren progressieve neurologische ontwikkelingsstoornissen die leiden tot verminderd leren, communicatie, coördinatie en andere hersenfuncties. Daarentegen sterven mannen met MECP2-mutaties meestal in utero of in de kindertijd [12].
Hier zullen we bespreken hoe desekschromosoomcomplement kan factoren beïnvloeden die ten grondslag liggen aan metabole stoornissen zoals obesitas, dyslipidemie en ontsteking. Het is algemeen bekend dat geslachtshormonen een sterk effect hebben op de vetopslag en de gevoeligheid voor gerelateerde ziekten zoals hart- en vaatziekten en diabetes type 2 [13]. Aangezien vrouwelijke geslachtsklieren meestal samen met XX-chromosomen worden gevonden en mannelijke geslachtsklieren met XY-chromosomen, is de onafhankelijke rol van geslachtshormonen ensekschromosomen zijn niet gewaardeerd. Menselijke geslachtschromosoomafwijkingen zoals het Klinefelter-syndroom (XXY) en het Turner-syndroom (XO), evenals muismodellen met gemanipuleerde veranderingen in het complement van geslachtschromosomen, ondersteunen echter een belangrijke rol voor geslachtschromosomen bij obesitas en metabolisme.
2. GESLACHTSVERSCHILLEN IN MENSELIJKE ADIPOSITEIT EN OBESITY
Vetweefsel dient als een efficiënt energieopslagdepot. Het speelt ook een actieve rol bij de opname van vetzuren uit circulerende lipoproteïnen die worden geproduceerd als reactie op een maaltijd en bij de gereguleerde afgifte van vetzuren voor gebruik door andere weefsels tussen maaltijden of tijdens lichamelijke activiteit. Er zijn belangrijke verschillen tussen mannen en vrouwen in de verdeling van vetweefsel, waarbij mannen grotere hoeveelheden visceraal vetweefsel ophopen en vrouwen doorgaans een grotere vetophoping hebben in subcutane (gluteale femorale) depots [14,15]. Geslachtsspecifieke vetverdeling wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder voeding en hormonale status [16]. Eén bijdrager aanseksbias in de verdeling van vetweefsel kan de snelheid zijn van directe vetzuuropname door weefsels, een proces dat onafhankelijk van lipoproteïnelipase plaatsvindt (het enzym dat verantwoordelijk is voor het vrijmaken van vetzuren uit lipoproteïnen). De directe vetzuuropname is hoger in het gluteale femurdepot bij vrouwen en in het abdominale depot bij mannen [17].
Zowel de algehele vetmassa als de ophoping van visceraal vet zijn sterk geassocieerd met de ontwikkeling van hart- en vaatziekten, beroertes, hypertensie en insulineresistentie [15,18,19]. Standaardmetingen voor vetophoping bij mensen zijn onder meer de body mass index (gewicht als functie van de lengte), die de adipositas van het hele lichaam weergeeft, en de taille-tot-heupverhouding, die een indicatie geeft van de vetverdeling, met de taillemaat als maatstaf voor visceraal vet en de heupmeting voor gluteaal vet [19]. Baanbrekende studies die in de jaren tachtig werden uitgevoerd, leverden bewijs dat de algehele adipositas, evenals de onderhuidse vetmassa, een erfelijkheidsgraad van ongeveer 30 procent heeft [20]. Deze schatting werd bevestigd door een onderzoek uit 1990 bij blanke mannelijke tweelingen die een erfelijkheidsgraad van 31 procent van de taille-tot-heupverhouding aantoonden, terwijl een recenter populatieonderzoek de erfelijkheid van dezelfde eigenschap op 39 procent schatte [21,22]. Sommige schattingen geven aan dat de erfelijkheid van vetverdeling groter is bij vrouwen dan bij mannen [19]. Vetverdeling en erfelijkheid verschillen ook tussen etnische groepen [23,24]. Eén benadering om de genen te identificeren die bijdragen aan:seksverschillen in accumulatie en distributie van vetweefsel zijn genoombrede associatiestudies (GWAS) in grote menselijke cohorten. Deze benadering typeert genetische varianten over het hele genoom en correleert hun voorkomen met een eigenschap om loci te identificeren die geassocieerd zijn. GWAS uitgevoerd bij honderdduizenden mensen heeft meer dan 100 genetische loci geïdentificeerd die gemeenschappelijke genetische varianten herbergen die adipositas beïnvloeden [25e27]. Belangrijk is dat ten minste 17 loci die geassocieerd zijn met de body mass index ook zijn geïdentificeerd in GWAS voor type 2 diabetes [25].
Analyse van verzamelde GWAS-gegevens heeft een duidelijke genetische architectuur onthuld voor loci die adipositas bij mannen en vrouwen beïnvloeden. Bijvoorbeeld, een meta-analyse van meer dan 50 GWAS-onderzoeken met taille-tot-heupverhouding (gecorrigeerd voor totaal vet) bij meer dan 200,000 individuen identificeerde 49 loci, waarvan 20seks-specifieke effecten, waarvan 19 sterkere effecten bij vrouwen [28]. Deze loci vormen een rijke bron voor de identificatie van geslachtsvooroordelende genetische factoren voor lichaamssamenstelling en vetverdeling, hoewel deze loci op dit moment samen slechts een paar procent van de genetische variantie in adipositas vertegenwoordigen. Er moet nog veel werk worden verzet, inclusief de identificatie van de causale varianten op elke locus en hun werkingsmechanisme om adipositas te beïnvloeden. Merk op dat deze analyses geen rekening hielden met loci op de X- of Y-chromosomen, waardoor er een leemte ontstond in onze kennis over hoe genetische variaties op X en Y kunnen bijdragen aan waargenomenseksverschillen in adipositas. De volgende paragrafen beschrijven onderzoeken buiten GWAS die informatie hebben gegeven over de rol van de X- en Y-chromosomen bij adipositas en stofwisselingsziekten.
cistanche tubolosa-extract
3. GESLACHTSVERSCHILLEN BIJ UITBREIDING VAN VETWEEFSEL
Er is gesuggereerd dat adipocyten in gluteale femurdepots (en andere subcutane depots) een betere metabole gezondheid verlenen vanwege het vermogen om uit te breiden om meer vet op te slaan door nieuwe adipocyten te rekruteren [16,29,30]. Eerder werd gedacht dat mannelijke muizen een grotere door voeding geïnduceerde vetmassa-expansie vertonen (in zowel viscerale als subcutane depots) dan vrouwtjes, en dit is deels te wijten aan de effecten vansekshormonen [31e33]. Een recente studie toont echter aan dat in C57BL/6J-muizen deseksverschillen in door voeding veroorzaakte gewichtstoename hangen sterk af van de leeftijd van de muizen wanneer ze een vetrijk dieet krijgen. Bij jonge muizen (6 weken oud) leidde het gedurende 3 maanden voeren van een vetrijk dieet tot een grotere procentuele gewichtstoename bij mannen dan bij vrouwen. Bij volwassen muizen (31 weken oud) was de trend echter omgekeerd en wonnen vrouwtjes aanzienlijk meer procent lichaamsgewicht als reactie op een vetrijk dieet [34].
Een potentiële bijdrage aanseksverschillen in vetweefselexpansie is het aantal voorlopercellen van adipocyten (pluripotente stamcellen die kunnen differentiëren tot adipocyten, chondrocyten of osteoblasten) in gonadale of subcutane vetdepots van muizen. Op een vetarm voer hebben vrouwelijke C57BL/6J-muizen meer adipocytvoorlopercellen dan mannetjes in gonadale (viscerale) en lies (subcutane) vetkussentjes [35e 37]. Wanneer ze een vetrijk dieet kregen (45 procent calorieën als vet), vertoonden vrouwelijke muizen verhoogde voorlopercellen van adipocyten en rijpe adipocyten in gonadale vet, maar mannetjes verhoogden geen volwassen vetcellen in de gonadale vetlaag [36]. Andere studies, die gebruik maakten van pulse-labeling of lineage tracing om het lot van prolifererende adipocytvoorlopercellen te volgen, concludeerden dat mannelijk gonadale vet hyperplasie vertoont als reactie op een vetrijk dieet, terwijl vrouwen adipocythyperplasie vertonen in zowel gonadale als subcutane vetdepots [ 38,39]. Deseks-specifieke patronen werden omgekeerd door ovariëctomie bij vrouwelijke muizen of oestrogeentoediening bij mannelijke muizen, wat een rol suggereert voor gonadale hormonen [37]. Deze onderzoeken zijn waardevol gebleken, maar aanvullende onderzoeken naar de rekrutering van adipocyten en de omzet in vetdepots van beide geslachten zijn nodig om de discrepanties tussen onderzoeken die verschillende methoden hebben gebruikt op te helderen en om aanvullende details te verschaffen.
4. GONADALE EN CHROMOSOMALE INVLOED OP ADIPOSITEIT
Gonadale hormonen hebben grote effecten op vetopslag en aanverwante ziekten, zoals blijkt uit vergelijkingen van premenopauzale en postmenopauzale vrouwen. Na de menopauze en verlaging van de niveaus van oestrogeen en andere gonadale hormonen, ervaren vrouwen doorgaans een verhoogde vetopslag in de buikdepots en een verhoogd optreden van hart- en vaatziekten, hyperlipidemie, insulineresistentie en hypertensie [14,40e43]. Kortdurende verlaging van de oestrogeenspiegels (4 weken) leidde echter niet tot veranderde vetopslag, hoewel het wel van invloed was op de postprandiale circulerende triglyceridenspiegels [44]. Daarentegen leidde kortdurende (4 weken) onderdrukking van de testosteronniveaus bij mannen tot een verhoogde opslag van van maaltijd afgeleide vetzuren in het gluteale femorale vetdepot [45]. De effecten van geslachtshormonen op de ontwikkeling en het metabolisme van vetdepots worden waarschijnlijk beïnvloed door tal van variabelen, waaronder hormoonspiegels en oestrogeen- en androgeenreceptorniveaus [46].
Naast de gevestigde rol van gonadale hormonen, ondersteunt het verzamelen van bewijs een sleutelrol voor desekschromosomen bij de bepaling van geslachtsverschillen bij vetweefsel. De aanwezigheid van XX-chromosomen bij vrouwen en XY-chromosomen bij mannen bepaalt de ontwikkeling van respectievelijk eierstokken of teelballen [47]. Met name het SRY-gen (geslachtsbepalende regio Y) dat aanwezig is op het Y-chromosoom codeert voor een transcriptiefactor die de ontwikkeling van de testes in XY-embryo's initieert en de daaropvolgende uitwerking van testiculaire hormonen. Het ontbreken van een SRY-gen in een embryo (door XX-chromosomen of deletie van het SRY-gen) leidt tot de ontwikkeling van eierstokken en de productie van eierstokhormonen.Seksverschillen in lichaamssamenstelling zijn duidelijk vóór blootstelling aan geslachtshormonen. Tijdens de embryonale ontwikkeling van mens en muis vertonen mannelijke foetussen bijvoorbeeld een grotere omvang dan vrouwelijke foetussen, zelfs vóór gonadale differentiatie [48,49]. Kinderen blijven bij de geboorte sekseverschillen vertonen in lichaamsgewicht, waarbij mannelijke baby's doorgaans meer wegen dan vrouwelijke baby's, deels vanwege een grotere lichaamslengte en grotere hoofdomtrek [50]. Verschillen tussen mannen en vrouwen in lengte, gewicht, vetvrije massa en totale lichaamsvetmassa blijven bestaan in de kindertijd, vóór de puberteit [51].
Een benadering voor het bestuderen van de effecten vansekschromosoomcomplement is om adipositas en gerelateerde kenmerken te beoordelen bij personen met het Klinefelter-syndroom (XXY) of het Turner-syndroom (XO). Klinefelter-syndroom is de meest voorkomendesekschromosoomafwijking, die voorkomt bij ongeveer 1 op 660 geboorten, en is een frequente oorzaak van onvruchtbaarheid en hypogonadisme bij mannen [52]. Deze mannen presenteren zich meestal met eunuchoïde lichaamshabitus, kleine testikels, hypogonadotroop hypogonadisme en onvruchtbaarheid [53]. Van personen met Klinefelter is aangetoond dat ze een bijna vijfvoudig hogere incidentie hebben van het ontwikkelen van het metabool syndroom [54], gedefinieerd als het optreden van ten minste drie van de volgende: abdominale obesitas, verhoogde nuchtere glucosespiegels, verhoogde triglyceridenspiegels, verminderde hoge bloeddruk. dichtheid lipoproteïne niveaus en hypertensie [55]. XXY-mannen hebben ook een verhoogd risico op insulineresistentie en diabetes type 2 [56,57]. Het is mogelijk dat het verhoogde risico op metabool syndroom en insulineresistentie bij XXY-individuen secundair is aan verhoogde abdominale obesitas, wat op zijn beurt kan voortkomen uit hypogonadisme en lage testosteronniveaus bij XXY-mannen [54,56,58]. Belangrijk is dat studies van prepuberale XXY-jongens (gemiddelde leeftijd < 11)="" een="" verhoogde="" lichaamsvetmassa="" en/of="" middelomtrek="" identificeerden="" voorafgaand="" aan="" een="" invloed="" van="" veranderde="" gonadale="" hormoonspiegels="" in="" de="" puberteit="" [59,60].="" dit="" suggereert="" dat="" het="" xxy-geslachtschromosoomcomplement="" zelf="" de="" adipositas="" en="" gerelateerde="" metabolische="" eigenschappen="" kan="">
Het syndroom van Turner (TS) is de meest voorkomende geslachtschromosoomafwijking bij vrouwen, met een incidentie van 1 op 2500 tot 3000 levendgeborenen (8). TS-vrouwen worden gekenmerkt door een korte gestalte, een nek met zwemvliezen en seksueel infantilisme met gonadale dysgenese [61,62]. TS-vrouwen hebben ook aangeboren hartafwijkingen, die hen vatbaar kunnen maken voor hartaandoeningen die zich onafhankelijk van metabolische factoren ontwikkelen [63]. Relevant voor metabole ziekten, XO-vrouwen hebben de gonadale hormoonspiegels drastisch verlaagd [64]. Aangezien oestrogenen en progestagenen bij normale premenopauzale vrouwen bescherming bieden tegen abdominale obesitas en insulineresistentie en vetopslag in gluteale femorale vetkussentjes bevorderen [40], kunnen de lage niveaus van deze hormonen eventuele directe effecten van het XO-chromosoomcomplement op het metabolisme verdoezelen. In overeenstemming met lage gonadale hormoonspiegels, hebben TS-vrouwen een viervoudige toename van het risico op diabetes type 2 en een drievoudige toename van de totale mortaliteit [65]. Een mogelijke rol voor vroege foetale programmering is voorgesteld om bij te dragen aan de metabole afwijkingen bij TS-vrouwen, wat consistent is met een laag geboortegewicht en een hoog lichaamsgewicht op volwassen leeftijd [66]. Andere gegevens laten een rol zien voor het aantal geslachtschromosomen, zoals hieronder beschreven.
Het verwarrende effect van afwijkende gonadale hormoonspiegels bij XO-vrouwen maakt het moeilijk om conclusies te trekken over de invloed van het geslachtschromosoomcomplement op de metabole homeostase bij deze personen. Vanuit een experimenteel perspectief zou het waardevol zijn om de effecten van een enkel X-chromosoom bij TS-vrouwen te vergelijken met individuen met twee X-chromosomen op een achtergrond van vergelijkbare lage gonadale hormonen. De laatste aandoening wordt benaderd bij XX vrouwen met primaire ovariuminsufficiëntie (POI) en bijbehorende lage gonadale hormoonspiegels. Een vergelijking van lipidenprofielen bij vrouwen met TS en POI (leeftijd- en body mass matched) twee weken na het stoppen van de oestrogeensubstitutietherapie toonde aan dat TS-vrouwen een meer atherogeen lipidenprofiel hadden [67]. Omdat zowel TS- als POI-vrouwen verminderde bijdragen aan gonadale hormonen hadden in vergelijking met normale vrouwen en waren gematcht voor levensstijl en lichaamssamenstelling, hebben onderzoekers de hypothese geopperd dat sommige metabole effecten bij TS-vrouwen kunnen worden toegeschreven aan de veranderde dosering van het X-chromosoom [57,67]. Het is echter belangrijk om te erkennen dat vergelijkingen tussen TS en POI-vrouwen verward blijven door het feit dat TS-individuen gedurende hun hele leven een afwijkende ontwikkeling en verminderde ovariumhormoonsecretie hebben, terwijl POI-vrouwen normaal zijn tijdens de ontwikkeling en pas later in hun leven worden beïnvloed .
Andere anomalieën van geslachtschromosomen die bij mensen voorkomen, zijn het Swyer-syndroom en het Triple X-syndroom. Het Swyer-syndroom, ook bekend als XY-gonadale dysgenese, is een zeldzame stoornis van de seksuele ontwikkeling waarbij 46, XY-individuen een verminderde ontwikkeling van gonadale weefsels hebben [68]. Deze individuen presenteren zich extern als vrouwtjes, maar ontwikkelen geen functionele eierstokken en ondergaan geen puberteit tenzij ze worden behandeld met hormoontherapie. Deze aandoening kan te wijten zijn aan SRY-genmutaties (waarvan wordt gedacht dat ze ten grondslag liggen aan 10-20 procent van de gevallen) of mutaties in andere genen [68]. Het Triple X-syndroom (47, XXX) wordt gekenmerkt door de variabele presentatie van fenotypes zoals grote gestalte, cognitieve en gedragsstoornissen en gebitsproblemen [69]. Op dit moment zijn er geen onderzoeken gerapporteerd met voldoende steekproefomvang van Swyer- of XXX-syndromen om de effecten van deze aandoeningen op adipositas of gerelateerde metabolische eigenschappen te analyseren. Opgemerkt moet worden dat in XO-, XX- en XXX-cellen de inactivatie van het X-chromosoom de meeste genen op alles behalve een enkel X-chromosoom tot zwijgen brengt. Het optreden van afwijkingen in zowel het syndroom van Turner (XO) als het XXX-syndroom ondersteunt daarom de opvatting dat dosering van X-chromosomen belangrijk is, ondanks het proces van inactivering van alle X-chromosomen behalve. Mogelijke redenen voor het belang van het hebben van precies twee X-chromosomen wordt besproken in de paragrafen 5 en 8.
voordeel van cistanche tubolosa-extract: behandeling van nierziekten
5. EEN ROL VOOR XX CHROMOSOM DOSERING BIJ GESLACHTSVERSCHILLEN IN ADIPOSITEIT
Afdoende onderzoeken naar metabole veranderingen bij XXY-mannen en XO-vrouwen werden gehinderd door het ontbreken van geschikte controlegroepen met vergelijkbare gonadale hormoonspiegels, door beperkte statistische power vanwege kleine cohorten en door heterogeniteit tussen individuen in de genetische en omgevingsfactoren die van invloed zijn op obesitas . Het gebruik van muismodellen maakt het mogelijk om een aantal van deze beperkingen te overwinnen en de relatieve bijdragen vansekschromosomen en geslachtshormonen tot geslachtsverschillen.
Een traditionele benadering die in muismodellen wordt gebruikt om de oorzaak vanseksverschillen is om de werking van gonadale hormonen na de puberteit te beoordelen [70]. Volwassen vrouwelijke en mannelijke muizen worden gegonadectomeerd en beoordeeld om te zien of het oorspronkelijke geslachtsverschil is geëlimineerd. Als dat het geval is, wordt vervanging van hormonen door een geïmplanteerde pomp of dagelijkse injectie uitgevoerd en worden muizen geobserveerd om te bepalen of het oorspronkelijke geslachtsverschil wordt hersteld. Vervolgonderzoeken kunnen identificatie omvatten van de hormoonreceptor die het effect bemiddelt, wat kan worden gedaan door chemische of genetische remming van de hormoonreceptorfunctie. Voor sekseverschillen die vóór de puberteit optreden of die niet worden veranderd door gonadectomie, kan de rol van de testosteronpieken die pre- of postnataal optreden, worden bestudeerd. Voor een zinvolle uitvoering en interpretatie van onderzoeken die gonadale hormonen manipuleren, moeten veel factoren worden overwogen en elders worden beoordeeld [70]. Als verschillen in geslachtshormonen een geslachtsverschil niet volledig kunnen verklaren, moet het mogelijke effect van geslachtschromosoomcomplement worden overwogen.
Een muismodel dat speciaal is ontworpen om de effecten van gonadale hormonen te analyseren, evenals:sekschromosomen, is de Four Core Genotypes (FCG) muis. Het model omvat de verplaatsing van het Sry-gen, dat de ontwikkeling van testikels bevordert, van het Y-chromosoom naar een autosoom, zodat geslachtsklieren onafhankelijk kunnen scheiden van het complement van geslachtschromosomen [70,71]. De positie van het Sry-gen op een autosoom verandert niets aan de prenatale of volwassen androgeenspiegels [72]. Studies uitgevoerd met FGC-muizen omvatten de vergelijking van vier genotypen, die de chromosomale en gonadale componenten van geslacht door elkaar schudden om XX muizen met ofwel eierstokken of testikels te genereren en XY-muizen met ofwel eierstokken of testikels (respectievelijk genoemd vanaf XX F, XX M, XYF en XYM). Een twee-op-twee vergelijking van deze vier genotypen maakt het mogelijk om effecten te identificeren die worden bepaald door het gonadale type ofsekschromosoomtype (Figuur 1). Om de bijdrage van circulerende gonadale hormonen te elimineren, worden de FCG-muizen vaak bestudeerd na gonadectomie als volwassenen.
Met behulp van het FCG-model, effecten vansekschromosoomcomplement op verschillende metabole eigenschappen is geïdentificeerd, waaronder obesitas, plasmalipidenprofiel, voedselinname en hypertensie [73e77]. Bij C57BL/6 FCG-muizen die als volwassenen een gonadectomie hadden ondergaan om acute effecten van gonadale hormonen te verwijderen, kwamen muizen met XX- versus XY-chromosomen (ongeacht de mannelijke of vrouwelijke geslachtsklieren die oorspronkelijk aanwezig waren) sneller aan met voer of een vetrijk dieet en verzamelden ze een groter lichaam. vet, met name in het inguinale onderhuidse vetdepot (Figuur 2) [73]. Toegenomen gewichtstoename bij XX-muizen in vergelijking met XY-muizen werd, althans gedeeltelijk, bevorderd door verhoogde voedselinname door XX-muizen, met name tijdens de lichte fase van de circadiane cyclus [74]. Als nachtdieren consumeren muizen ongeveer 70 procent van hun calorieën tijdens de donkere fase, en ze rusten en snacken (30 procent van de totale calorieën) tijdens de lichte fase. De verhoogde voedselinname door XX-muizen in de lichte fase was te wijten aan anticiperend eten dat ongeveer 1,5 uur voor hun XY-tegenhangers begon [74]. Naast een verhoogde accumulatie van vetweefsel, ontwikkelden XX muizen die gedurende 16 weken een vetrijk dieet kregen, aan obesitas gerelateerde aandoeningen zoals leververvetting, verhoogd totaal cholesterolgehalte in het bloed en verhoogde insulinespiegels [73]. Het is waarschijnlijk dat deze metabole stoornissen secundair zijn aan de verhoogde vetophoping bij XX muizen die een vetrijk dieet kregen, aangezien ze niet worden gezien bij XX muizen die een voer krijgen.
Gegevens van de FCG-muizen toonden duidelijk een effect van XX in vergelijking met XY-chromosomen op adipositas en obesitas-gerelateerde morbiditeiten. Maar deze studies alleen maakten geen onderscheid tussen een effect van de dosering van het X-chromosoom (twee versus een X) of een effect van de aan- of afwezigheid van het Y-chromosoom. Analyse van muismodellen met aanvullende geslachtschromosoomgenotypen maakte het mogelijk om het relevante geslachtschromosoomeffect te identificeren. Door gebruik te maken van een ongebruikelijk Y-chromosoom met sequentieduplicaties in het pseudo-autosomale gebied (bekend als het XY*-model, [71]), werden muizen met XX-, XY-, XO- en XXY-chromosomen beoordeeld op lichaamsgewicht en adipositas. De resultaten toonden aan dat de aanwezigheid van twee X-chromosomen (XX en XXY muizen) leidde tot een hoger lichaamsgewicht/vet dan één X-chromosoom (XY en XO); de aanwezigheid van het Y-chromosoom had geen invloed (Figuur 2) [73].
cistanche stengel
6. GESLACHTSCHROMOSOOM EFFECTEN OP LIPIDENIVEAUS
Voorbij adipositas,sekschromosoomcomplement bij muizen en mensen beïnvloedt de plasmalipideniveaus. Verhoogde niveaus van totale plasmacholesterolspiegels en van specifieke lipoproteïne-subklassen hebben bekende epidemiologische associaties met hart- en vaatziekten. Op een algemeen niveau zijn verhogingen van lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL) en verlagingen van lipoproteïnen met hoge dichtheid (HDL) geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten [78]. De huidige resultaten suggereren dat specifieke componenten van het lipidenprofiel onafhankelijk worden beïnvloed door X-chromosoomdosering, aanwezigheid van het Y-chromosoom en gonadale hormonen; de waargenomen sekseverschillen zijn waarschijnlijk een samenstelling van al deze bijdragen. Gonadale hormonen lijken bijvoorbeeld het lipoproteïnemetabolisme te reguleren, aangezien premenopauzale vrouwen doorgaans hogere HDL-niveaus en lagere LDL-niveaus hebben dan mannen, en na de menopauze lijken lipoproteïneprofielen meer op mannen (besproken in Ref. [18]) . Bewijs voor Y-chromosoomeffecten komt van de demonstratie dat genetische variaties in het Y-chromosoom geassocieerd zijn met lipoproteïneprofielen bij mannen [79,80] en muizen [81]. Bovendien onthulden studies met het FCG-muismodel effecten van X-chromosoomdosering op HDL-cholesterolwaarden, terwijl gonadale hormonen effecten hadden op triglyceriden- en vetzuurniveaus [18,77].
7. GESLACHTSVERSCHILLEN BIJ ONTSTEKING EN IMMUNOMETABOLISME
Obesitas is een ontstekingsziekte en bij muizen is aangetoond dat mannetjes en vrouwtjes verschillen in de ontstekingsreactie die optreedt bij door voeding veroorzaakte obesitas [82]. Geslachtsverschillen in de ontstekingsreactie die wordt opgewekt door een vetrijk dieet bij muizen omvatten verhoogde vetweefselinfiltratie met M1 (CD11cþ) macrofagen bij mannen, maar M2 (CD11ce) macrofagen bij vrouwen en verhoogde niveaus van ontstekingscytokines bij mannen in vergelijking met vrouwen [ 83]. Beenmergtransplantatiestudies toonden aan dat de geslachtsafhankelijke ontstekingsreactie verband houdt met een cel-intrinsiek seksueel dimorfisme in de samenstelling of activering van hematopoëtische stamcelpopulaties [83].
Auto-immuunziekten behoren tot de sterkstseks-bevooroordeeld van alle ziekten, en 80 procent van de auto-immuunpatiënten zijn vrouwen [84]. Obesitas is een risicofactor voor auto-inflammatoire en auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus, type 1 diabetes, reumatoïde artritis en psoriasis [85]. Waarschijnlijke mechanistische verbanden tussen obesitas en auto-immuundisfunctie omvatten geslachtsafhankelijke veranderingen in de niveaus van adipokines geproduceerd door adipocyten (bijv. leptine, resistine, adiponectine, visfatine) en productie van inflammatoire cytokinen (bijv. tumornecrosefactor-a, interleukine{{ 7}}). Zowel de gonadale hormonen als de dosering van het X-chromosoom zijn betrokken bij de vrouwelijke neiging tot auto-immuunziekte [86]. In overeenstemming met de effecten van gonadale hormonen, is geslachtsvooroordeel bij auto-immuunziekten duidelijker na de puberteit. Oestrogenen en androgenen oefenen verschillende invloeden uit op de cytokineproductie en T-celdifferentiatie. Testosteron onderdrukt zowel de adaptieve als de aangeboren immuunrespons, terwijl oestrogeen ontstekingsreacties kan bevorderen [87,88]. Een interactie tussen de darmmicrobiële samenstelling in het vroege leven en de gonadale hormoonspiegels is geïdentificeerd bij type 1 diabetes bij de niet-obese diabetische muis [89]. In dit model verhoogden de commensale bacteriën in de darm de serumtestosteronspiegels bij mannen, wat beschermend was tegen type 1-diabetes. De overdracht van darmmicrobiële populaties van volwassen mannen naar onvolgroeide vrouwen resulteerde in verhoogde testosteronniveaus, verminderde ontsteking van pancreaseilandjes en bescherming tegen type 1 diabetes. Deze effecten waren afhankelijk van de activiteit van de androgeenreceptor.
Naast de effecten van gonadale hormonen op auto-immuniteit,sekschromosoomcomplement speelt waarschijnlijk een rol. Met behulp van het FCG-muismodel om experimentele auto-immuun encefalomyelitis (relevant voor multiple sclerose) en spontane lupus te bestuderen, was de ziekte ernstiger in XX vergeleken met XY-muizen met vrouwelijke geslachtsklieren [90e92]. Studies naar DNA-methylatie suggereerden dat maternale versus vaderlijke imprinting van X-chromosoomgenen zou kunnen bijdragen aan deseksverschillen in experimentele immuun-encefalitis [93]. Y-chromosoomgendosering is ook betrokken bij auto-immuunziekten. Natuurlijke genetische variatie in het kopie-aantal multicopy-genen op het Y-chromosoom is bijvoorbeeld geassocieerd met gevoeligheid voor experimentele allergische encefalomyelitis en experimentele myocarditis bij de muis [94]. Het bestuderen van consomische Y-chromosoom muizenstammen (die het Y-chromosoom bezitten van de ene inteeltmuisstam op de achtergrond van een andere inteeltstam) onthulde een verband tussen het kopieaantal van twee specifieke Y-chromosoomgenen en genexpressie in immuuncellen [94]. De rol van Y-chromosoomsequenties als een trans-werkende regulator van genexpressie kan bijdragen aan het seksuele dimorfisme bij auto-immuunziekten. De interpretatie van dergelijke bevindingen is echter complex. Aan de ene kant zouden ze erop kunnen wijzen dat het Y-chromosoom gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn voor het verlenen van de waargenomen sekseverschillen in gevoeligheid voor auto-immuunziekten. Anderzijds is gesuggereerd dat genexpressie van het Y-chromosoom fungeert als een "balancer" voor de effecten van het X-chromosoom. In deze visie zorgt expressie van genen van het Y-chromosoom ervoor dat mannen meer op vrouwen lijken, zodat een gewijzigde Y-chromosoomgendosering de balans kan doen doorslaan en sekseverschillen bij auto-immuunziekten en andere eigenschappen kan beïnvloeden [95].
8. POTENTILE MECHANISMEN VOOR EFFECTEN VAN SEKSCHROMOSOM OP METABOLISME
Er zijn meerdere mechanismen die ten grondslag kunnen liggen aan de effecten van:sekschromosoomcomplement op obesitas, lipidenmetabolisme, auto-immuniteit en andere eigenschappen. De aanwezigheid van XX- of XY-chromosomen heeft een grote invloed op het ontwikkelingspad en zorgt voor een levenslang verschil tussen geslachten in de niveaus van gonadale hormonen. Zowel geslachtshormonen als geslachtschromosomen beïnvloeden genexpressie, wat waarschijnlijk ten grondslag ligt aan fenotypische verschillen die worden waargenomen tussen mannen en vrouwen. Vroege studies van genexpressie bij mannelijke en vrouwelijke muizen uit een genetische kruising van twee ingeteelde stammen onthulden mannelijke/vrouwelijke verschillen in genexpressie in vetweefsel, lever en skeletspieren (duizenden genen) evenals de hersenen (honderden genen) [96]. Deze studie leverde ook bewijs voor de globale regulatie van subsets van de genen die differentieel tot expressie werden gebracht tussen degeslachten. Een daaropvolgende studie in dezelfde intercross-populatie van muizen onthulde correlaties tussen lichaamsvet- en lipideniveaus en geslachtsspecifieke genexpressiemodules in vetweefsel en lever; veel van de modules bleken te worden gereguleerd door gonadale hormonen [97]. Aanvullende studies hebben invloeden van gonadale hormonen op transcriptieprofielen van subcutane en viscerale vetweefseldepots onthuld [31,36].
Muismodellen hebben ook de effecten van geslachtschromosomen op genexpressie onthuld. Merk op dat geslachtschromosomen de expressie van honderden autosomale genen beïnvloeden en sommige van deze effecten worden gemoduleerd door de aanwezigheid van het testisbepalende gen, Sry [98e100]. MicroRNA's (miRNA's), die genexpressieniveaus moduleren door interactie met specifieke mRNA-soorten om hun afbraak te verhogen of translatie te verstoren, worden ook beïnvloed door geslacht. Met behulp van het FCG-muismodel om effecten van gonadale en chromosomale seks te ontleden, vertoonde het algehele miRNA-expressieprofiel een voorkeur voor hogere expressie bij mannelijk in vergelijking met vrouwelijk gonadaal vetweefsel [101]. Deze bias was genormaliseerd na gonadectomie, wat wijst op een rol voor circulerende gonadale hormonen bij het moduleren van miRNA-niveaus. Bij muizen die een vetrijk dieet kregen, waren de miRNA-spiegels hoger bij muizen met XX- versus XY-chromosoomcomplement. Er is dus een samengesteld effect van gonadale hormonen en geslachtschromosomen op miRNA-expressie en vermoedelijk op de mRNA's die door deze miRNA's worden gereguleerd.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 tissues van honderden mannen en vrouwen [103]. De meeste genen die geslachtsverschillen in expressieniveaus bleken te hebben, vertoonden deze verschillen in één of enkele weefsels [102]. Daarentegen hadden 16 X-chromosoomgenen geslachtsverschillen in ten minste zes weefsels, wat wijst op wijdverbreide effecten. Van weefsels gevonden bij zowel mannen als vrouwen, vond de meest geslachtsgedifferentieerde genexpressie plaats in borstweefsel, consistent met de seksueel dimorfe fysiologie en structuur van borstweefsel [102].
Het is eenvoudig voor te stellen hoe gonadale hormonen de genexpressie in het hele genoom kunnen beïnvloeden, maar minder intuïtief om te begrijpen hoe verschillen in geslachtschromosoomcomplement de expressie van genen op autosomen zouden kunnen veranderen. De aanwezigheid van twee X-chromosomen in een cel geeft unieke eigenschappen die niet aanwezig zijn in een XY-cel. In XX-cellen wordt één X-chromosoom transcriptioneel tot zwijgen gebracht in cellen buiten de kiembaan om de expressie van de meeste X-chromosoomgenen te verminderen, zodat de niveaus tussen XX- en XY-cellen vergelijkbaar zijn. Sommige X-chromosoomgenen "ontsnappen" echter aan inactivatie en blijven transcriptioneel actief op beide X-chromosomen in XX-cellen. Belangrijk is dat genen die aan X-inactivatie ontsnappen grotendeels geconserveerd zijn tussen mens en muis [104e108].
De X-inactivatie-ontsnappingsgenen vertonen een verhoogde expressie in weefsels van vrouwen in vergelijking met mannen, ook in metabolische weefsels zoals vetweefsel en lever. Een expressieprofiel bij mannen en vrouwen voor een representatief X-chromosoom ontsnapt gen (KDM6A) wordt getoond in Figuur 3. Het overeenkomstige muisgen (Kdm6a) vertoont verhoogde expressieniveaus in XX vergeleken met XY FGC-muizen, wat aantoont dat dit effect wordt bepaald door het geslacht chromosoomcomplement in plaats van gonadale hormonen (Figuur 3). Geschat wordt dat 3e6 procent van de muizen-X-chromosoomgenen aan inactivatie ontsnappen, en deze zelfde genen plus andere (ongeveer 15 procent van de X-chromosoomgenen) ontsnappen aan inactivering bij mensen [104e108]. Sommige X-ontsnapte genen hebben partnergenen die op het Y-chromosoom werden vastgehouden, en ontsnapping aan inactivatie kan helpen de expressie van deze genen tussen XX- en XY-cellen te normaliseren. Veel meer X-chromosoomgenen ontsnappen echter aan inactivatie dan partners op het Y-chromosoom [107]. De X escapee-genen coderen voor eiwitten die de genexpressie in grote lijnen kunnen beïnvloeden, waaronder histonmodificerende enzymen, translatie-initiatie-eiwitten en RNA-helicases, om er maar een paar te noemen. Er bestaan ook verschillen tussen XX- en XY-cellen als gevolg van inprenting van de ouder-van-oorsprong. Genomische imprinting is de erfelijke DNA- of histonmethylering op specifieke gebieden van chromosomen die leidt tot transcriptionele silencing. Er worden afdrukken gemaakt in de kiembaan van de moeder of vader en doorgegeven aan het nageslacht, zodat het allel van slechts één ouder in het nageslacht tot uiting komt. XX-cellen ontvangen een X-chromosoom van zowel vader als moeder, terwijl een XY-cel een X uitsluitend van de moeder ontvangt. Dus alleen XX-cellen ondergaan vaderlijke X-chromosoomimprinting, wat kan leiden tot verschillen in genexpressie in XX in vergelijking met XY-cellen. Voor een uitgebreidere bespreking van deze mechanismen wordt verwezen naar uitstekende recente reviews [47,71].
9. TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
We stellen voor dat we veel aspecten van het metabolisme niet volledig zullen begrijpen totdat we de sekseverschillen in het metabolisme begrijpen. Dit omvat verschillen tussen vrouwen en mannen in het risico en de ontwikkeling van obesitas en in de manifestatie van gerelateerde morbiditeiten. De identificatie van deze verschillen kan onthullen hoe het ene geslacht wordt beschermd tegen specifieke ziekte-uitkomsten in vergelijking met het andere en nieuwe preventie- en behandelingsmogelijkheden voor beide geslachten suggereren. Onderzoeksbenaderingen die rekening houden met de componenten van geslachtsvooroordelende effecten, inclusief verschillen die worden gedicteerd door het type geslachtsklier en door het complement van geslachtschromosomen, zullen het meest volledige begrip opleveren. De studie van muismodellen met unieke geslachtschromosoomcombinaties en mensen met natuurlijk voorkomende geslachtschromosoomvariaties zijn al begonnen te wijzen op belangrijke effecten van geslachtschromosomen op obesitas, lipidenmetabolisme en ontsteking. Verder begrip vereist een meer volledige opheldering van de moleculaire verschillen die worden veroorzaakt door de aanwezigheid van XX- of XY-chromosoomcomplementen. De huidige erkenning van geslacht als een belangrijke biologische variabele die in onderzoek moet worden overwogen [109e111] zal waarschijnlijk een nieuwe (en welkome) motivatie bieden om het veld vooruit te helpen.
REFERENTIES
[1]Voskuhl, R., 2011. Geslachtsverschillen bij auto-immuunziekten. Biologie van sekseverschillen 2(1):1.
[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Geslachtsverschillen in immuunresponsen. Natuurrecensies Immunologie 16 (10): 626e638.
[3]Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Seksueel dimorfisme bij aangeboren immuniteit. Klinische beoordelingen in allergie en immunologie.
[4]Aswat, KA, 2017. Geslachtsverschillen bij osteoporose. Journal of Clinical Medicine Research 9 (5): 382e387.
[5]Wetten, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Sekseverschillen bij de ziekte van Alzheimer. Huidige mening in de psychiatrie 31 (2): 133e139.
[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Sekseverschillen in het immuunsysteem en depressie ontcijferen. Grenzen in neuro-endocrinologie.
[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Sekseverschillen bij autismespectrumstoornissen. Huidige mening in neurologie 26 (2): 146e153.
[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García-Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Geslachtsverschillen bij de ziekte van Parkinson: kenmerken van klinische symptomen, behandeling uitkomst, geslachtshormonen en genetica. Grenzen in neuro-endocrinologie.
[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Waarom sekseverschillen bij schizofrenie? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.
[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Sekse- en genderverschillen in gezondheid. EMBO-rapporten 13 (7): 596e603.
[11]Dobyns, W., 2006. Het overervingspatroon van X-gebonden eigenschappen is niet dominant of recessief, alleen X-gebonden. Acta Paediatrica 95(0):11e15.
[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. MeCP2-mutaties: vooruitgang bij het begrijpen en behandelen van het Rett-syndroom. Genoomgeneeskunde 9(1):17.
[13] Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. De rol van oestrogenen bij de controle van de energiebalans en glucosehomeostase. Endocriene beoordelingen 34(3):309e338.
[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Geslachtsverschillen in menselijk vetweefsel en de biologie van peervorm. Biologie van sekseverschillen 3(1):13.
[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Biologie van vetweefsel in het bovenlichaam en het onderlichaam is gekoppeld aan fenotypes van het hele lichaam. Natuurrecensies Endocrinologie 11 (2): 90e100.
[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Cellulaire mechanismen die sekseverschillen in de biologie van vetweefsel en lichaamsvorm bij mensen en muismodellen stimuleren. Vooruitgang in experimentele geneeskunde en biologie 1043:29e51.
[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Effecten van verhoogde beschikbaarheid van vrije vetzuren op vetzuuropslag in vetweefsel bij mannen. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99 (12): E2635eE2642.
[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Genetische basis voor sekseverschillen bij obesitas en vetmetabolisme. Jaaroverzicht van voeding 37(1):225e245.
[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Seksuele dimorfismen in genetische loci gekoppeld aan de distributie van lichaamsvet. Biowetenschappelijke rapporten 37(1).
[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Overerving van de hoeveelheid en distributie van menselijk lichaamsvet. International Journal of Obesity 12 (3): 205e215.
