Seksueel dimorfisme van corticosteroïde-signalering tijdens nierontwikkeling

Abstract:Seksueel dimorfisme omvat verschillen tussen biologische geslachten die verder gaan dan seksuele kenmerken. Bij zoogdieren zijn verschillen tussen geslachten aangetoond met betrekking tot verschillende biologische processen, waaronder bloeddruk en aanleg om hypertensie vroeg in de volwassenheid te ontwikkelen, die kunnen berusten op vroege gebeurtenissen tijdens de ontwikkeling en in de neonatale periode. Recente studies suggereren dat de signaalroutes van corticosteroïden (die de signaalroutes van glucocorticoïden en mineralocorticoïden omvatten) een duidelijke weefselspecifieke expressie en regulatie hebben tijdens dit specifieke tijdvenster op een geslachtsafhankelijke manier, met name in denier. Deze review schetst het bewijs voor een geslachtsdifferentiële expressie en activering van renale corticosteroïd-signaleringsroutes bij de foetus en pasgeborene van zoogdieren, van muis tot mens, die de mineralocorticoïde signalering bij vrouwen en glucocorticoïde signalering bij mannen kunnen bevorderen. Het bepalen van de effecten van dergelijke verschillen kan licht werpen op de pathofysiologische gevolgen op korte en lange termijn, met name voor mannen.

trefwoorden:aldosteron; cortisol; mineralocorticoïde en glucocorticoïde receptoren; pasgeborenen;nier; ontwikkeling;seksueeldimorfisme

Contactpersoon:ali.ma@wecistanche.com

Click to maca ginseng cistanche zeepaardje voor nierfunctie

1. Inleiding

Corticosteroïden (minerale corticosteroïden en glucocorticosteroïden) zijn cruciale hormonen die betrokken zijn bij de functie van veel weefsels om de homeostase te handhaven. Hun belangrijkste acties zijn afhankelijk van hun binding aan de mineralocorticoïde en glucocorticoïde receptoren (respectievelijk MR en GR). Recente studies hebben de nadruk gelegd op een bepaald tijdvenster tijdens:nierontwikkeling, die goed geconserveerd is tussen zoogdieren, waar de signaalroutes van corticosteroïden een specifiek patroon van expressie en regulatie hebben, met betrekking tot de aanpassing van de foetus en de pasgeborene, de overgang van water naar een luchtomgeving. Deze review zal eerst een korte beschrijving geven van mineralocorticoïde en glucocorticoïde signaalroutes (van de biosynthese van aldosteron en cortisol tot mechanismen van regulatie en werking van MR en GR) tijdensnierontwikkeling. Bijzondere nadruk zal worden gelegd op recente studies die een seksueel dimorfe expressie aan het licht brengen, die een pathofysiologische impact kan hebben, vooral bij mannen/jongens, die meer moeilijkheden ondervinden om zich aan te passen tijdens de neonatale periode en een hoger risico lopen op het ontwikkelen van vroege hypertensie later in het leven.

2. Mineralocorticoïde signaleringsroute

2.1. Regulering van de synthese van aldosteron

Aldosteron, een steroïde hormoon dat wordt uitgescheiden door de Zona Glomerulosa (ZG), de buitenste laag van de bijnierschors, is van vitaal belang voor het handhaven van de homeostase van lichaamsvloeistof en elektrolyten, door middel van natriumretentie en reguleert daardoor de bloeddruk [1]. Aangezien de bijnier ZG geen capaciteit heeft om aldosteron op te slaan zodra het is geproduceerd, is de regulatie van de secretie ervan onlosmakelijk verbonden met transcriptionele activering en post-transcriptionele modificaties van steroïdogene enzymen. De acute aldosteronproductie wordt gecontroleerd door de vroege regulerende stap van cholesterolopname en omzetting in pregnenolon die wordt gemedieerd door de verhoogde expressie en fosforylering van het steroïdogene acute regulerende eiwit, StAR (gecodeerd door het STAR-gen). Een late regelgevende stap die de expressie van biosynthese-enzymen regelt, met name CYP11B2 (aldosteronsynthase, gecodeerd door het CYP11B2-gen), reguleert de chronische aldosteronproductie [2]. De biosynthese van aldosteron in het ZG wordt fysiologisch gereguleerd door angiotensine II (Ang II), kalium (K plus) en in mindere mate door het AdrenoCorticoTropic Hormone (ACTH). Andere bioactieve stoffen (serotonine, leptine, endotheline, stikstofmonoxide, catecholamines, atriaal natriuretisch peptide, neuropeptide-substantie P) worden afgegeven door adipocyten, mestcellen, chromaffinecellen of zenuwuiteinden die zich dicht bij ZG-cellen bevinden, bleken ook de aldosteronsecretie te stimuleren [ 3,4]. Stimulatie van het renine-angiotensinesysteem (RAS) wordt gestart door verhoogde sympathische activiteit, verminderde perfusiedruk in de renale afferente arteriolen of verlaagd natriumgehalte in de macula densa van de distale niertubuli, wat leidt tot het vrijkomen van renine uit juxtaglomerulaire cellen . Daarna zet renine circulerend angiotensinogeen geproduceerd door de lever om in angiotensine I (Ang I), dat vervolgens wordt gesplitst door Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) om het octapeptide Ang II te vormen. De binding van Ang II aan zijn AT1-receptor (AT1R) veroorzaakt de afgifte van calcium uit intracellulaire voorraden, wat de belangrijkste determinant is van de aldosteronsecretie [3]. Kleine toenames in extracellulaire K plus depolariseren de glomerulosa-cel, waardoor ook de calciuminstroom via spanningsafhankelijke calciumkanalen die CYP11B2- en StAR-transcriptie stimuleren [5]. Ten slotte stimuleert ACTH alleen de aldosteronsecretie acuut en tijdelijk, maar in mindere mate dan Ang II en Kplus. ACTH-binding aan zijn Melanocortin Receptor 2 (MC2R) stimuleert StAR-expressie door adenylaatcyclase-activering [6]. Tijdens de ontwikkeling vindt foetale aldosteronproductie plaats in de definitieve zone, die de tegenhanger is van de ZG van de volwassen bijnierschors. Terwijl de expressie van StAR en andere belangrijke enzymen geleidelijk stijgt tijdens de zwangerschap [7], verschijnt de expressie van CYP11B2 pas rond 24 zwangerschapsweken (GW) [8]; daarna neemt het toe om bij de geboorte vergelijkbare niveaus te bereiken als bij de volwassen bijnieren [9]. Detecteerbare plasmaconcentraties van aldosteron worden al bij 25 GW [10] gevonden bij premature pasgeborenen, maar de aldosteronproductie blijft laag tot 30 GW [9]. De aldosteronconcentratie neemt daarna toe tot term [10], in verband met een foetale neosynthese [11]. Er is geen seksueel dimorfisme aangetoond met betrekking tot de plasma-aldosteronspiegels bij de foetus of bij de geboorte [12].

2.2. De mineralocorticoïde receptor (MR)

2.2.1. Gen, transcripties en eiwitvarianten

MR behoort tot de nucleaire receptorsuperfamilie die de natriumvasthoudende werking van aldosteron in het distale nefron medieert [13]. Deze transcriptiefactor wordt gecodeerd door het NR3C2-gen, dat zich bij mensen bevindt op locus 4q31.1–4q31.2 [14,15] en codeert voor een eiwit van 984 aminozuren (≈107 kDa) [16], georganiseerd in vier verschillende structurele domeinen: het N-terminale domein (NTD), het DNA-bindende domein (DBD), het scharniergebied en het ligand-bindende domein (LBD). Er werd aangetoond dat MR-functies worden gemoduleerd door splitsingsvarianten, waarbij ofwel exon 6 ofwel zowel exon 5 als 6 [17,18] ontbreekt. Twee belangrijke varianten van menselijke MR, MRA en MRB genaamd, worden gegenereerd door alternatieve initiatieplaatsen van translatie van respectievelijk methionine 1 en 15. Deze MR-varianten vertonen in vitro verschillende transactiveringscapaciteiten [19].

2.2.2. Regulatiemechanismen van MR-expressie en activiteit

Twee alternatieve promotors stimuleren de expressie van het NR3C2-gen [20], de proximale P1-promotor, die transcriptioneel actief is in alle MR-doelweefsels, en de distale P2-promotor, die zwakker is en transcriptioneel actief is in het centrale zenuwstelsel tijdens specifieke ontwikkelingsstadia of fysiologische situaties [21]. Van bijzonder belang is dat de expressie van deze nucleaire receptor, die transcriptioneel de water- en natriumbalans reguleert, ook op post-transcriptioneel niveau wordt gecontroleerd door osmotische tonus, met name in de distale delen van het nefron, waar grote variaties van extracellulaire toniciteit heersen [22] ]. MR-transcriptniveaus nemen inderdaad af onder hypertonie na rekrutering van het RNA-bindend eiwit (RBP) Tis11b (tetradecanoylforbolacetaat-induceerbare sequentie 11b), die fysiek interageert met 30 -niet-vertaald gebied (30 -UTR) van MR-transcript , waardoor de mRNA-omzet wordt gemoduleerd als reactie op osmotische stress [23]. Daarentegen nemen de MR-transcriptniveaus toe onder hypotonie dankzij de rekrutering van humaan antigeen R (HuR), een ander RBP, dat een interactie aangaat met MR 30 -UTR in het cytoplasma van niercellen om de MR-niveaus te stabiliseren en te verhogen, waardoor het moduleert MR-signalering [24]. Steeds meer bewijs onderstreept nu de cruciale rol van microRNA's (miRNA's), een extra klasse van post-transcriptionele regulatoren, bij de controle van MR-expressie in de nier [25,26]. Naast deze regulerende mechanismen worden MR-activiteit en signalering ook gemoduleerd door post-translationele modificaties zoals ubiquitylering, SUMOylering, fosforylering en acetylering [13,27].

3. Glucocorticoïde signaleringsroute

3.1. Glucocorticoïde hormonen en de hypothalamus-hypofyse-bijnieras

Glucocorticoïde hormonen (cortisol en corticosteron bij knaagdieren) zijn de effectorhormonen van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) van het neuro-endocriene systeem en worden geproduceerd door de bijnier Zona fasciculata (ZF). Zoals voor alle steroïde hormonen, begint de synthese van cortisol met cholesterol en is kritisch afhankelijk van het StAR-eiwit, dat een snelle uitstroom van cholesterol naar de mitochondriën vergemakkelijkt. Vervolgens splitst het mitochondriale enzym, cytochroom P450scc, gecodeerd door het CYP11A1-gen, de cholesterolzijketen tot pregnenolon. Pregnenolon diffundeert passief in het endoplasmatisch reticulum en wordt omgezet in progesteron door het 2-3 -hydroxysteroïddehydrogenase/∆5-∆4-isomerase (3 HSD2), dat wordt gecodeerd door het HSD3B2-gen. De specifieke expressie van P450c17 (gecodeerd door het CYP17A1-gen) katalyseert de 17 -hydroxylering van progesteron tot 17OH-progesteron (17OHP). Daarna wordt 17OHP achtereenvolgens omgezet in 11-deoxycortisol en vervolgens in cortisol door respectievelijk het microsomale P450c21 en mitochondriale P450c11 (gecodeerd door het CYP11B1-gen). Bij knaagdieren mist de ZF P450c17 en wordt progesteron 21- en 11 - gehydroxyleerd om corticosteron op te leveren, in plaats van cortisol, als het dominante glucocorticoïde in deze soorten [2]. De synthese van glucocorticoïden wordt differentieel gereguleerd in de pre- en postnatale bijnieren. Bij volwassenen wordt de productie van glucocorticoïden kritisch gecontroleerd door de activiteit van de HPA-as. Verschillende stimuli zoals stress, ziekte of het circadiane ritme activeren de afgifte van corticotropine-releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus, die de voorkwab van de hypofyse stimuleert en ACTH vrijgeeft. ACTH werkt op MC2R in de bijnier ZF om de synthese van corticosteroïden uit cholesterol te induceren. Op hun beurt oefenen circulerende glucocorticoïden een regulerend feedback-effect uit op de hypothalamus en op de hypofyse om de afgifte van respectievelijk CRH en ACTH te remmen [2]. Foetale bijnieren zijn in staat tot steroïdogenese kort na hun vorming rond de 7e GW. Tegelijkertijd begint de hypofyse ACTH te produceren. De secretie van cortisol neemt toe tot een piek bij 8-9 GW; dan neemt het af tot 14 GW. Deze cyclische secretie van glucocorticoïden door de foetale bijnieren staat niet onder controle van het ACTH, zoals bij volwassenen [28]. De ACTH-spiegels blijven tijdens deze periode inderdaad constant en stimuleren de bijnieren om androgenen te produceren. De expressie van 3 HSD2 die piekt bij 9 GW neemt daarna af gedurende het grootste deel van het tweede trimester, wat leidt tot een vermindering van de glucocorticoïdesynthese. Bij 24 GW wordt de expressie van 3 HSD2 en de secretie van glucocorticoïden hervat. Cortisol stijgt in de weken voor de geboorte en speelt een cruciale rol in de differentiatie en functionele ontwikkeling van verschillende organen zoals de longen [29]. Er is gesuggereerd dat seksueel dimorfisme in HPA-asactiviteit in de vroege kinderjaren aanwezig is. In een meta-analyse werd gesuggereerd dat de activiteit van de basale HPA-as groter was bij jongens vóór de leeftijd van 8 jaar, zoals beoordeeld aan de hand van speekselcortisolspiegels [30]. Na 8 jaar leek deze trend te keren, wat duidt op een geslachtsspecifieke evolutie van het cortisolmetabolisme rond de puberteit [31] en een mogelijk effect van programmering op jonge leeftijd [32]. Er werd echter geen verschil waargenomen bij de geboorte tussen meisjes en jongens met betrekking tot basale plasmacortisolspiegels [33]. Cortisolmetabolisme is afhankelijk van de activiteit van lever-A-ringreductasen (5- en 5- -reductase) en 11beta-hydroxysteroïddehydrogenase (11 HSD) iso-enzymen. Het 11 HSD1-enzym komt voornamelijk tot expressie in de lever en het vetweefsel en regenereert cortisol uit zijn inactieve stof cortison. Het 11 HSD2-enzym katalyseert de omgekeerde reactie in nierepitheelcellen (zie rubriek 4.2). Op volwassen leeftijd bleken vrouwen een lagere uitscheidingssnelheid van cortisol metabolieten via de urine te hebben in vergelijking met mannen, wat werd toegeschreven aan een minder afname van de A-ring [34]. Dit geslachtsverschil in het cortisolmetabolisme begint rond de puberteit, op de leeftijd van 10-11 jaar [31,35], en het wordt gehandhaafd bij oudere proefpersonen, wat suggereert dat regulerende mechanismen gedeeltelijk onafhankelijk zijn van gonadale steroïden [36].

3.2. De glucocorticoïde receptor

3.2.1. Gen, transcripties en eiwitvarianten

GR is het stichtende lid van de nucleaire receptorsuperfamilie. Deze transcriptiefactor, vergelijkbaar met de MR, bevat 4 hoofddomeinen, de NTD, DBD, LBD en een scharniergebied (HR) tussen de DBD en de LBD [37]. Het wordt gecodeerd door het NR3C1-gen dat zich op chromosoom 5 (5q31) bij mensen bevindt. Het NR3C1-gen bevat minimaal 10 exons [38]. De alternatieve splitsing van exon 9 produceert de twee belangrijkste varianten van het eiwit, GR , de actieve ligandafhankelijke variant, en GR , een ligandonafhankelijke variant die een dominant-negatief effect uitoefent [39]. De GR is een eiwit met een lengte van 777 aminozuren [40]. Het GR-eiwit bevat plaatsen voor post-translationele modificaties, zoals SUMOylering of fosforylering, die de transactiveringscapaciteiten beïnvloeden. 3.2.2. Regulatiemechanismen van GR-expressie en -activiteit GR is aanwezig in vrijwel alle cellen, maar gevoeligheid voor glucocorticoïden is weefselafhankelijk en wordt gedeeltelijk gemedieerd door regulatie van GR-expressie. Deze regulatie wordt op transcriptioneel niveau gemedieerd door twee hoofdmechanismen: alternatieve splicing van het eerste exon en variabiliteit in de lengte van het N-terminale domein. Het eerste en niet-vertaalde exon bevat negen splitsingsdonorplaatsen die goed bewaard zijn tussen soorten, overeenkomend met splitsingsontvangerplaatsen op het exon 2 [41], elk onder de controle van een specifieke promotor. Deze variabiliteit resulteert in alternatieve isovormen van mRNA, die verschillen in hun 50 -UTR-regio's. De expressie van die mRNA-isovormen is weefselspecifiek. Het 2e exon bevat acht verschillende startcodons, die coderen voor acht varianten van de GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 en GR-D3) . Deze varianten hebben een gelijke affiniteit voor het ligand, maar verschillen in transactiveringscapaciteiten en doelgenen, met slechts<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Inderdaad, de plasmaconcentraties van cortisol zijn tot 100 tot 1000 keer hoger dan die van aldosteron bij zoogdieren. De illegale bezetting van MR door glucocorticoïde hormonen is echter beperkt in de nierhoofdcellen en andere epitheelcellen door de werking van de 11 HSD2 [48-50]. Dit enzym oxideert de alcoholfunctie gedragen door koolstof 11 van de glucocorticoïde hormonen tot een ketonfunctie, waardoor 11 gedehydrogeneerde derivaten (cortison bij mensen en 11-dehydrocorticosteron bij knaagdieren) worden geproduceerd die weinig of geen affiniteit hebben voor MR, of zelfs voor GR [48]. De 11 HSD2 maakt het dus mogelijk dat aldosteron selectief inwerkt op MR in epitheelcellen om specifiek zijn biologische effecten op natriumreabsorptie uit te oefenen (Figuur 1). Bovendien kan MR ook onderscheid maken tussen aldosteron en cortisol, omdat de dissociatiesnelheden voor glucocorticoïden veel sneller zijn dan voor aldosteron. Duidelijke interacties tussen de NTD en de LBD treden op omdat het aldosteron-MR-complex een structurele conformatie aanneemt die op de een of andere manier verschilt van die van het glucocorticoïde-MR-complex [51]. Ten slotte is aangetoond dat de aard van het ligand ook de cycliciteit van de interactie tussen het ligand-receptorcomplex met DNA-responsieve elementen zou kunnen wijzigen [52].

4.3. Promotor Binding en werving van mederegulatoren

Eenmaal in de kern bindt het aldosteron-MR-complex zich voornamelijk als homodimeren aan mineralocorticoïde respons-elementen (MRE's) die zich in de regulerende regio's van MR-doelgenen bevinden [53]. Vervolgens interageert MR, op een cyclische, sequentiële en/of combinatorische manier [52], met transcriptionele coregulators [54] en enkele basale transcriptiefactoren of componenten van de machine om transcriptionele activering te verbeteren en om chromatine-remodellering met histonacetylering / methylering te vergemakkelijken [53]. Interessant is dat Le Billan et al. HK GFP-MR-cellen gebruikten, een menselijke niercellijn die verstoken is van 11 HSD2 om de respectieve bijdrage van MR/GR en aldosteron/cortisol aan de signalering van niercorticosteroïden te ontcijferen. Deze auteurs leverden bewijs dat MR en GR dynamisch en cyclisch interageren op dezelfde doelpromotor op het Periode circadiane eiwit 1 (PER1) gen, in een specifieke en duidelijke transcriptionele signatuur, door te binden als homo- of heterodimeren [52]. In de kern kan de GR ook binden aan specifieke sequenties die Glucocorticoid Response Elements (GRE's) worden genoemd. In elk celtype bindt GR verschillende GRE's. Binding aan de GRE activeert de rekrutering van chromatine-remodellerende complexen en coregulatoren, zoals steroïde receptor-coactivator-1 (SRC-1), die de vorming van het transcriptie-initiatiecomplex mogelijk maakt. Negatieve GRE (nGRE) werden ook gerapporteerd, die verantwoordelijk zijn voor trans-onderdrukking van de doelgenen. Binding aan nGRE voorkomt dimerisatie en zorgt voor de rekrutering van corepressors, zoals NCoR of SMRT [55]. GR kan ook trans-repressie van doelgenen bemiddelen door tethering zoals beschreven voor de MR [53] via interacties met andere transcriptiefactoren zoals NF-KB of AP-1 zonder directe binding aan DNA [56].

4.4. MR- en GR-doelgenen

In het aldosterongevoelige nefron neemt MR deel aan de controle van de zoutbalans door de expressie van ionische transporters zoals het Epithelial Na plus Channel (ENaC) [57] en de Na plus, K plus -ATPase-pomp [58] te stimuleren. Deze transporters maken de transepitheliale reabsorptie van natrium van het lumen naar het interstitium mogelijk. Aldosteron stimuleert ook, via MR-activering, vroege expressie van het serum en glucocorticoïd-gereguleerde kinase 1 (SGK1) [59], dat het ubiquitine-ligase Nedd4-2 fosforyleert, dat op zijn beurt het ophalen van ENaC uit het apicale membraan regelt . Er zijn ook andere doelwitgenen in de nier geïdentificeerd, waaronder het serine/threoninekinase Zonder lysine K-kinase (KS-WNK1) [60], het N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], het glucocorticoïd- Geïnduceerd Leucine Zipper-eiwit (GILZ) [62], dat ook een cruciale rol speelt tijdens de vroege fase van aldosteronreacties [13] (Figuur 1). Onlangs werd aangetoond dat aldosteron de ritmiek van de renale natriumreabsorptie reguleert door de vroege expressie van het PER1-gen te stimuleren [63]. Er werd ook gemeld dat MR indirect kan binden aan herkenningsmotieven voor andere transcriptiefactoren (FOX, EGR1, AP1, PAX5) via tethering-mechanismen, zoals gerapporteerd voor de GR, waardoor de modulatie van doelgenexpressie mogelijk wordt [53]. In de volwassen nieren, aangezien 11 HSD2-expressie hoog is, wordt geen groot effect van GR-signalering verwacht onder basale omstandigheden [64].

Belangrijk is dat onze groep onlangs een specifiek tijdvenster tijdens de ontwikkeling van de nieren heeft geïdentificeerd, waarbij deze MR-signalering niet effectief is vanwege de neerwaartse regulatie van MR-expressie [65]. Daarom, gezien het feit dat renale 11 HSD2 niet tot expressie wordt gebracht tijdens deze specifieke perinatale periode, zou GR-signalering functioneel moeten zijn in de hoofdcellen van de nieren, waarbij plasmacortisolspiegels detecteerbaar zijn in fysiologische hoeveelheden bij pasgeborenen vergelijkbaar met niveaus bij volwassenen [66]. In deze context zal GR waarschijnlijk specifieke nierdoelgenen activeren, evenals gemeenschappelijke doelgenen met die van de MR, waaronder SGK1 of GILZ. GR- en MR-specifieke doelgenen in nierhoofdcellen zijn samengevat in Tabel 1.

Figuur 1. Mineralocorticoïde en glucocorticoïde signalering in hoofdcellen van de nieren. Corticosteroïde hormonen komen binnen door passieve diffusie en binden hun respectievelijke receptor: aldosteron aan MR en cortisol/corticosteron aan GR. Bij afwezigheid van liganden worden corticosteroïdreceptoren geassocieerd met chaperonne-eiwitten. Daarna induceert de binding van beide liganden de dissociatie van deze chaperonne-eiwitten en conformationele veranderingen van MR en GR. In de kern bindt het aldosteron/MR-complex voornamelijk als homodimeren aan Mineralocorticoid Response Elements (MRE's). Vervolgens werkt MR op een cyclische, sequentiële en/of combinatorische manier samen met transcriptionele coregulators en enkele basale transcriptiefactoren of componenten van de machine om de transcriptie van doelgenen te verbeteren, waaronder het epitheliale Na-plus-kanaal (ENaC), het Na-plus , K plus -ATPase pomp. Aldosteron stimuleert ook de vroege expressie van het door serum en glucocorticoïde gereguleerde kinase 1 (SGK1), het serine/threoninekinase zonder lysine K-kinase (KS-WNK1), het N-myc down-gereguleerde gen 2 (NDRG2) en het glucocorticoïde -Geïnduceerd Leucine Zipper-eiwit (GILZ). Onlangs werd aangetoond dat aldosteron de vroege expressie van het PER1-gen, dat tot de circadiane klokgenfamilie behoort, stimuleert. Er werd ook gemeld dat MR indirect kan binden aan herkenningsmotieven voor andere transcriptiefactoren (FOX, EGR1, AP1, PAX5) via tethering-mechanismen. In de belangrijkste niercellen zetten de 11 HSD2 glucocorticoïde hormonen om in cortison of 11-dehydrocorticosteron die weinig of geen affiniteit hebben voor MR, of zelfs voor GR. De 11 HSD2 maakt het dus mogelijk dat aldosteron selectief inwerkt op MR om specifiek zijn biologische effecten op natriumreabsorptie uit te oefenen. Daarnaast is GR niet of zwak geactiveerd.MR: Mineralocorticoid Receptor; GR: Glucocorticoïde Receptor; MRE: Mineralocorticoïd ResponseElement; GILZ: Glucocorticoïde-geïnduceerde leucine-ritssluiting; ENaC: epitheliaal Na plus kanaal; Sgk 1: Serum en glucocorticoïd-gereguleerde kinase 1; KS-WNK1: Zonder lysine K-kinase; NDRG2: N-mycDown-gereguleerd gen 2; PER 1: klokgenperiode 1; TM: Transcriptiemachines.

5. Seksueel dimorfisme van corticosteroïde-signalering naast de nier

Verschillende onderzoeken hebben bewijs geleverd voor een genderdifferentiële expressie en activering van MR en GR. Er werd bijvoorbeeld aangetoond dat herhaalde prenatale behandeling met glucocorticoïden de HPA-functie op een geslachtsspecifieke manier programmeert, en deze veranderingen waren geassocieerd met de wijziging van MR- en GR-expressie in de volwassen hersenen en hypofyse [68]. Tijdens de ontwikkeling zagen dezelfde auteurs een verminderd GR-mRNA in de paraventriculaire kern, een verminderd MR-mRNA en MR-eiwit in de hippocampus en een verhoogd GR-mRNA en GR-eiwit in de hippocampus. Bij de cavia's verlaagden maternale toediening van glucocorticoïden de ACTH- en cortisolconcentraties in het foetale plasma en hadden ze een significante invloed op de hippocampale MR-eiwitexpressie, en dit effect was het grootst bij mannen. De geslachtsverschillen in het patroon van GR- en MR-expressie tijdens de ontwikkeling kunnen wijzen op verschillende kwetsbaarheidsvensters voor prenatale blootstelling aan glucocorticoïden in het foetale leven [69]. Deze corticosteroïdreceptoren bleken ook een cruciale rol te spelen bij de modulatie van de stressrespons in de hersenen van ratten. Inderdaad, de bijdrage van geslacht en van de cellulaire omgeving van bepaalde hersengebieden aan de expressie van MR en GR werd gerapporteerd na dwangmatige stress [70]. Verder constateerde dezelfde groep dat vrouwelijke ratten een duidelijk mechanisme vertoonden voor het reguleren van de GR/MR-verhouding in de hippocampus bij chronische stress, terwijl de vrouwelijke hypothalamus meer vatbaar was dan de mannelijke om de expressie van corticosteroïdenreceptoren te veranderen als reactie op beperkende stress. Weinig andere studies hebben ook genderverschillen gerapporteerd in MR-expressie en activering in het hart [71-73]. Evenzo is aangetoond dat glucocorticoïden hun werking, met name ontstekingsremmende activiteit, op een seksueel dimorfe manier uitoefenen [74,75]. Bovendien kunnen oestrogenen de GR-inductie van het GILZ-gen tegenwerken [76]. Of de regulerende mechanismen die betrokken zijn bij MR- en GR-expressie of de expressie van hun coregulatoren, zouden kunnen bijdragen aan de opkomst van een seksueel dimorfisme, moet nog worden onderzocht. Ten slotte heeft, voor zover ons bekend, slechts één onderzoek een seksueel dimorfisme gerapporteerd voor de expressie van corticosteroïdreceptoren in de nier [77].

6. Geslachtsverschillen in nierontwikkeling en organogenese

Nierorganogenese is een complex proces waarbij drie opeenvolgende structuren betrokken zijn, waarvan alleen de laatste, de metanefros, de definitieve nier zal geven [78]. De metanefros ontwikkelt zich vanuit de caudale nefrotomen vanaf de 5e GW, en de rijping ervan gaat door tot het einde van het eerste jaar van het postnatale leven bij de mens [65], met parallelle rijping van de nefronen en van de verschillende delen van de verzamelbuizen [79] ]. Nierontogenie begint met de interactie tussen de mesenchymale cellen van de metanefros, die de toekomstige nefrogene structuren zullen geven, en de ureterale knop, een epitheliale structuur die is ontwikkeld uit het kanaal van Wolff, waaruit het nierverzamelsysteem zich zal ontwikkelen door opeenvolgende dichotomieën, volgens klassieke vertakkende morfogenese [80]. Elke tak van de ureterknop wordt afgedekt door metanefrische cellen, dit zijn stamcellen die in staat zijn om te differentiëren in alle celtypen die de glomeruli en nefronen vormen [81]. Deze differentiatiemechanismen zijn mogelijk dankzij een dialoog tussen de twee structuren en de opeenvolgende expressie van verschillende signaalroutes [82,83], waarvan sommige epigenetisch worden gereguleerd [84] en dus mogelijk worden beïnvloed door bijwerkingen die optreden tijdens de zwangerschap. In het bijzonder Ang II, dat inwerkt op de AT1R, medieert de groei en proliferatie van niertubuli en vertakkende morfogenese [85]. Daarentegen heeft de AT2-receptor (AT2R) in de foetale nier een antiproliferatieve werking in de adrenomedullaire interstitiële cellen en medieert deze apoptose [86]. Al deze processen zijn van cruciaal belang bij het bepalen van het uiteindelijke aantal nefronen per nier, dat direct gecorreleerd is met de nierfunctie op volwassen leeftijd. Nefrogenese is in wezen antenataal [87], tussen de 5e en 36e GW, maar meer in het bijzonder tussen de 17e en 32e GW, wat resulteert in een totaal aantal nefronen bij mensen tussen 300,000 en 1,1 miljoen [88]. Uit onderzoeken op autopsies of donornieren is bekend dat er seksueel dimorfisme is in niermetingen op volwassen leeftijd, zowel in absolute waarden als in relatieve waarden in relatie tot het lichaamsoppervlak, met significant hogere waarden bij mannen [89,90] ]. Dit impliceert dat het aantal totale nefronen hoger zou kunnen zijn bij mannen dan bij vrouwen, hoewel dit niet formeel is bewezen bij de menselijke soort. Interessant is dat dit seksuele dimorfisme vroeg tijdens nefrogenese ontstaat, aangezien verschillen in niervolume zijn gevonden in echografische metingen bij de foetus tijdens het derde trimester van de zwangerschap, evenals bij zuigelingen tot 4 jaar [91-93]. Aan de andere kant werd er geen seksueel dimorfisme gevonden in termen van nefronaantallen in de neonatale periode [94], maar deze gegevens zijn nauwelijks bestudeerd, op zeer kleine cohorten. Nierontogenie bij de muis is relatief gelijkaardig aan die van de menselijke soort, met de opeenvolging van drie structuren, sensitivephros vanaf de 8e dag van de zwangerschap (E8), mesonephros van E9 en de metanephros van E11. Het belangrijkste verschil is dat bij de muizensoort de nefrogenese postnataal doorgaat tot het einde van de eerste levensweek. Bovendien bestaat seksueel dimorfisme in niervolume niet in de neonatale periode bij muizen [95], wat mogelijk verband houdt met deze vertraging in de verwerving van nieuwe nefronen. Het lijkt echter significant, samen met histologische structurele veranderingen, vanaf de 50e dag van het leven, dwz na het begin van de puberteit bij muizen [95]. Een direct effect van testosteron op het niervolume is aangetoond in muismodellen van jonge gecastreerde mannetjes die secundair werden blootgesteld aan testosteron of vehiculum [96]. Het trofische effect van testosteron op de ontwikkeling van organen, inclusief de nieren, is ook aangetoond in klinische studies bij mensen [97]. Zo zou seksueel dimorfisme in renale organogenese al in het derde trimester bij de menselijke soort gerelateerd kunnen zijn aan de secretie van testosteron door mannelijke foetussen in utero [98]. Studies naar prenatale blootstelling aan testosteron hebben aangetoond dat de zich ontwikkelende nier gevoelig is voor testosteron [99], maar de implicatie ervan voor de nierontwikkeling onder fysiologische omstandigheden bij de foetus, evenals de moleculaire interactie tussen de androgeensignaleringsroute en andere signaalroutes die betrokken zijn bij nefrogenese, moet nog verder worden aangetoond.

7. Bijzonderheden van mineralocorticoïde en glucocorticoïde signaleringen tijdens nierontwikkeling

Nieren zijn belangrijk voor weefseldoelen van signaalroutes voor corticosteroïden en spelen een cruciale rol in de neonatale periode. Menselijke pasgeborenen vertonen een verminderde natrium- en waterreabsorptie tijdens de eerste levensmaanden, wat verband houdt met gedeeltelijke tubulaire resistentie tegen aldosteron [65] vergezeld van hoge plasma-aldosteronspiegels tijdens de eerste levensmaanden met progressieve normalisatie naar volwassen waarden [10]. Onze groep heeft aangetoond dat deze tijdelijke en gedeeltelijke resistentie tegen aldosteron bij voldragen gezonde pasgeborenen verband houdt met lage tubulaire MR-expressie bij de geboorte, terwijl MR tijdelijk tot expressie wordt gebracht in de foetale nier tussen de 14e en 24e GW [65]. Perinatale neerwaartse regulatie van renale MR-expressie is niet specifiek voor de nier, omdat het ook wordt aangetroffen in andere mineralocorticoïde doelweefsels zoals het hart en de hersenen in tegenstelling tot de longen waar de MR-expressie bij de geboorte gehandhaafd blijft [100]. Interessant is dat deze tijdelijke en weefselspecifieke expressie van mineralocorticoïde signalering zowel bij muizen als bij mensen wordt gevonden, wat een goed geconserveerd mechanisme aantoont dat een cruciale rol kan spelen bij de aanpassing van het leven in het water in de baarmoeder naar het leven op aarde [65]. Deze variatie in MR-expressie is niet gerelateerd aan hoge aldosteronsecretie bij de geboorte, aangezien aldosteronsynthase, knock-out muizen dezelfde neonatale neerwaartse regulatie van renale MR-expressie vertonen [101]. Alle andere spelers van de mineralocorticoïde signaalroute volgen echter hetzelfde bifasische expressiepatroon, zoals de 11 HSD2 of de ENaC [65]. Interessant is dat de neerwaartse regulatie van 11 HSD2 in de nier niet wordt gevonden in de placenta, waar de expressie ervan hoog is tijdens de prenatale periode om de foetus te beschermen tegen overmatige impregnatie door maternale glucocorticoïden [66]. Hoewel de mineralocorticoïde signaalroute tijdens de perinatale periode naar beneden wordt gereguleerd, wordt de expressie van GR gedetecteerd in niertubulaire cellen en zijn plasmacortisolspiegels detecteerbaar in fysiologische hoeveelheden bij pasgeborenen [66]. Aangezien 11 HSD2 niet wordt gedetecteerd, is de renale glucocorticoïde-route geactiveerd en kan deze niet worden gereguleerd, waardoor het idee van een evenwicht tussen mineralocorticoïde en glucocorticoïde signaalroutes tijdens deze specifieke ontwikkelingsperiode wordt ondersteund (Figuur 2). Samenvattend zijn de signaleringsroutes van mineralocorticoïden en glucocorticoïden strak gereguleerd tijdens het leven van de foetus en vertonen ze cyclische perioden van hoge en lage activering, afhankelijk van het ontwikkelingsstadium. De signalering van mineralocorticoïden neemt tijdelijk af rond de perinatale periode, terwijl de secretie van glucocorticoïden laag is tussen 14 en 24 GW en exponentieel toeneemt vóór de geboorte. Cyclische impregnatie in mineralocorticoïden en glucocorticoïden lijkt deel uit te maken van het aanpassingsproces aan het buitenbaarmoederlijke leven.

8. Seksueel dimorfisme in het evenwicht tussen renale mineralocorticoïde en glucocorticoïde signalering

Verschillende niet-reproductieve biologische processen hebben seksuele dimorfe regulatie. Bloeddruk is een van de meest bekende, met een verschil van ongeveer 15 mmHg tussen de systolische bloeddruk bij mannen en vrouwen vóór de menopauze [102]. Deze hogere systolische bloeddruk bij mannen is behouden bij alle zoogdieren, wat wijst op goed bewaarde regulerende mechanismen [103]. Bij volwassenen is een direct effect van testosteron op de bloeddruk aangetoond in meerdere diermodellen met castratie- en testosteronsubstitutie-experimenten [104], terwijl ovariëctomie geen effect had op de bloeddruk bij vrouwelijke ratten [105]. Van geslachtssteroïden is bekend dat ze de activiteit van de RAS bij volwassenen beïnvloeden: testosteron bevordert de werking van Ang II via AT1R, terwijl oestrogeen de AT1R/AT2R-verhouding verlaagt, wat een andere ontvankelijkheid voor Ang II veroorzaakt [103]. Onze groep observeerde een geslachts- en orgaanspecifieke regulatie van doelgenen van de corticosteroïde-signaleringsroute bij volwassen muizen, samen met een hogere expressie van renale 11 HSD2 bij vrouwelijke muizen, wat de selectiviteit van aldosteron voor zijn receptor [77] bevordert. Deze verhoogde activering van de mineralocorticoïde route bij vrouwen verhoogt de bloeddruk niet, maar kan gericht zijn op een fijnere regulering van de kaliumuitscheiding door distale tubuli, een adaptief mechanisme dat is geoptimaliseerd voor maternale-foetale homeostase tijdens de zwangerschap [106]. Van bijzonder belang, Zheng et al. rapporteerde dat de effecten van aldosteron op plasma K plus versterkt waren bij vrouwen in vergelijking met mannen. Deze auteurs toonden aan dat zowel oestrogeenreceptoren (ER als ER) bijdroegen aan de door oestrogeen geïnduceerde afname van plasma K plus en AT1R-binding in vrouwelijke ratten die ovariëctomie hadden ondergaan [107]. Gegevens over de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene zijn minder uitgebreid. Hoewel er geen verschil in CYP11B1- en CYP11B2-genexpressies of steroïdconcentraties van aldosteron en cortisol/corticosteron is gemeld tussen mannelijke en vrouwelijke foetussen tijdens de ontwikkeling of bij de geboorte, zijn geslachtsspecifieke MR- en 11 HSD2-expressie aangetoond [77]. Onze groep rapporteerde seksueel dimorfisme in renale expressie van de MR en zijn doelgenen tijdens de perinatale periode, met een piek in MR-, GR- en mRNA-expressie van doelgenen na 17,5 dagen zwangerschap bij vrouwelijke muizen maar niet bij mannen. Deze gegevens komen overeen met een eerdere studie van Codon et al., die een grotere activiteit van de 11 HSD2 in de vrouwelijke foetale nieren liet zien na 15 dagen zwangerschap [108]. Het lijkt erop dat bij muizen de onbalans tussen MR- en GR-signaleringsroutes in de nieren tijdens de prenatale periode de mineralocorticoïde signalering bij vrouwen bevordert. Dit zou een adaptief voordeel kunnen opleveren voor vrouwen, met name in de longen, waardoor de resorptie van longvocht bij de geboorte mogelijk wordt door verhoogde expressie van ENaC [100]. Het expressieprofiel dat bij mannen wordt gevonden, zou dus als ongunstig kunnen worden geïnterpreteerd en gecorreleerd met de grotere morbiditeit die door jongens bij de geboorte wordt gepresenteerd, met name in termen van ademhalingsaanpassing [101]. Bovendien suggereert dit dat de glucocorticoïde-signaleringsroute bij voorkeur geactiveerd kan worden bij mannen, die dan vatbaar kunnen zijn voor pathologische ontwikkelingsprogrammering na blootstelling aan stress of glucocorticoïden tijdens de zwangerschap.

9. Gevolgen in de pathofysiologie

Gezien de onbalans tussen glucocorticoïde en mineralocorticoïde signaalroutes tussen mannen en vrouwen tijdens de perinatale periode, is het mogelijk dat dit een impact kan hebben onder bepaalde pathofysiologische omstandigheden, met een hogere gevoeligheid voor mannen om langetermijngevolgen te ontwikkelen. De "Developmental Origins of Health and Disease"-hypothese heeft geleid tot een hernieuwde belangstelling voor het begrijpen van de factoren die de ontwikkeling van de foetus reguleren. Een verscheidenheid aan prenatale verstoringen kan betrokken zijn bij het ontstaan ​​van ziekten op volwassen leeftijd, waaronder cardiovasculaire en nierziekten. Onze hypothese wordt ondersteund door het bestaan ​​van een genderverschil in de incidentie van hart- en vaatziekten, zoals hoge bloeddruk en hartfalen [109,110], wat het gevolg kan zijn van vroege perinatale gebeurtenissen [111].

Foetale groeibeperking

Bij mensen veroorzaken overmatige maternale glucocorticoïden een foetale groeibeperking en een hoger risico op hypertensie later in het leven [112.113]. Studies (beoordeeld in [114]) met diermodellen (modellen van schapen, muizen en ratten) van foetale groeirestrictie zoals maternale blootstelling aan glucocorticoïden, maternale calorie- of eiwitrestrictie, en uteroplacentaire insufficiëntie, resulterend in een verlaging van 11 HSD2 placentaire expressie of directe overmatige blootstelling van de foetus aan glucocorticoïden [115] (waardoor mogelijk een overactivering van de renale glucocorticoïde signaalroute wordt veroorzaakt) hebben veranderingen in de ontwikkeling van de nieren geïdentificeerd als een algemeen kenmerk. Interessant is dat er in veel diermodellen van ontwikkelingsprogrammering een seksueel dimorfisme is tussen mannen en vrouwen in de timing van het begin en de ernst van de ziekte-uitkomsten. In feite treft dezelfde prenatale belediging niet altijd mannen en vrouwen in dezelfde mate of in dezelfde mate [114]. De vorming van een laag nefron-begiftiging kan leiden tot een verminderde nierfunctie en kan op zijn beurt bijdragen aan de ziekte. Deze diermodellen ontwikkelen geprogrammeerde hypertensie, gedeeltelijk als gevolg van een veranderde nierontwikkeling, wat resulteert in een permanente vermindering van de nefrongift van het nageslacht [116]. Bij mensen is het aantal nefronen gecorreleerd met het geboortegewicht, met een geschatte toename van ongeveer 237.426 nefronen per kilogram extra geboortegewicht, maar het is meer uitgesproken bij mannen [117], wat kan leiden tot een differentiële ontwikkelingsprogrammering van hypertensie tussen mannen en vrouwen. Belangrijk is dat de periode van nefrogenese varieert tussen soorten, waarbij mensen en schapen de vorming van nefrons voltooien vóór de geboorte, terwijl knaagdieren dit ontwikkelingsproces na de geboorte voortzetten [116]. Dit betekent dat zowel de prenatale als de postnatale omgeving de nefrongift in de muis kan beïnvloeden. Afgezien van de aanleg van nefronen, zijn in deze modellen veranderingen in de expressie van verschillende spelers van de corticosteroïde-signaleringsroutes aangetoond [114], die niet altijd in verband staan ​​met een vermindering van het aantal nefronen, wat suggereert dat andere mechanismen betrokken zijn bij ontwikkelingsprogrammering van hoge bloeddruk [118]. AT1R en AT2R, die vroeg tijdens de zwangerschap tot expressie worden gebracht in de nieren, hebben een seksueel dimorfe veranderde expressie in diermodellen van overmatige glucocorticoïde foetale impregnatie, wat gewoonlijk resulteert in een verhoogde expressie van AT1R bij mannen, afhankelijk van de timing van de prenatale belediging [114 ]. Voorlopige resultaten van onze groep suggereren ook een verminderde expressie in renale MR-expressie bij perinatale overmatige blootstelling aan glucocorticoïden, met de ontwikkeling van vroege hypertensie, vooral bij mannen.

• Prematuriteit

Vroeggeboorte is geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit en morbiditeit [119]. Studies bij premature baby's hebben aangetoond dat mannen een hoger risico hebben op morbiditeit, waaronder respiratoir distress syndroom, late sepsis, bronchopulmonale dysplasie en intraventriculaire bloeding dan vrouwen [120] en neurologische gevolgen op lange termijn [121]. Bovendien hebben voormalige premature baby's een hoger risico op het ontwikkelen van vroege hypertensie in het volwassen leven [122], vooral voor premature jongens [123]. Deze geslachtsverschillen zijn niet gekoppeld aan variabiliteit in de HPA-asfunctie [33], maar ze kunnen verband houden met een hogere gevoeligheid voor de toediening van prenatale corticosteroïden bij jongens [124]. In een model van door lipopolysaccharide geïnduceerde prematuriteit, gegenereerd door onze groep, hebben we waargenomen dat voormalige premature mannen significante hypertensie ontwikkelen op volwassen leeftijd [125]. Deze hypertensie is geassocieerd met vroege veranderingen in de expressie van verschillende spelers van de corticosteroïdsignaleringsroute tijdens de neonatale periode. Premature muizen vertoonden inderdaad een zeer sterke orgaanspecifieke nieractivering van de expressie van corticosteroïd-doelgenen (ENac, Sgk1 en Girlz), wat contrasteert met een significante afname van de renale MR-expressie. Dit suggereert GR-activering door glucocorticoïden, die nierfunctie- of moleculaire veranderingen kunnen programmeren, wat leidt tot hypertensie op volwassen leeftijd. De ontwikkelingsprogrammering van hypertensie is beschreven door Barker et al. [126], en de ingeroepen mechanismen waren voornamelijk nefron-schenking, wat leidde tot compenserende hyperfiltratie van bestaande nefronen met glomerulosclerose en proteïnurie op volwassen leeftijd [127]. Weinig studies hebben seksueel dimorfisme aangetoond in deze prematuriteit-geïnduceerde nefronreductie bij mensen, maar er waren geen verschillen aangetoond bij muizen [128]. In ons model ontwikkelden voorheen premature mannelijke muizen hypertensie, onafhankelijk van vermindering van het aantal nefronen op volwassen leeftijd, wat suggereert dat er andere pathofysiologische mechanismen bij betrokken zijn. Bovendien suggereerde een onderzoek bij mensen dat de programmering van hypertensie zou kunnen worden overgedragen op de kinderen van voormalige premature baby's; door de kleine steekproefomvang kon echter geen seksueel dimorfisme worden onderscheiden [129]. In ons muismodel identificeerden we de overdracht van bloeddrukontregeling naar volgende generaties van te vroeg geboren pasgeborenen tot de derde generatie. Interessant is dat deze vasculaire anomalie alleen werd overgedragen bij mannen in de tweede en derde generatie, wat gepaard gaat met een significante toename in expressie van het corticosteroïd-doelwitgen Girlz en een globale hypomethylering van zijn promotor [125]. Deze studie toont aan dat een aanleg voor arteriële hypertensie epigenetisch kan worden geprogrammeerd bij mannen door gebeurtenissen die zich voordoen tijdens de perinatale periode in eerdere generaties door seksueel dimorfe ongunstige activering van de corticosteroïde-signaleringsroute.

• Vergankelijk

Pseudo-hypoaldosteronisme Tijdens de vroege postnatale periode kan de disbalans tussen niermineralocorticoïden en glucocorticoïden ook worden aangetast door urineweginfectie. Bij een infectie van de bovenste urinewegen (pyelonefritis) met of zonder onderliggende uropathie kan inderdaad een voorbijgaand, niet-fysiologisch pseudo-hypoaldosteronisme optreden [130]. Het resulteert in hyponatriëmie, hyperkaliëmie, metabole acidose en ernstige uitdroging met groot natriumverlies in de urine, waardoor natriumsuppletie in de acute fase nodig is. Voorbijgaand pseudo-hypoaldosteronisme komt vooral voor bij zuigelingen jonger dan 3 maanden, in verband met de lage renale MR-expressie in deze ontwikkelingsperiode [65] en in 88 procent van de gevallen bij mannen [130]. De pathofysiologie kan verband houden met ontsteking (door de activering van NF-KB-factor) die de MR-expressie en -activering verder reguleert [131]. Omdat MR-expressie lager is bij mannen tijdens de perinatale periode [77], lijken ze gevoeliger voor een afname van de expressie ervan. Bovendien kan de stijging van de secretie van glucocorticoïden veroorzaakt door een ontsteking een overactivering van de nier-GR bij mannen (die lagere 11 HSD2-spiegels hebben) veroorzaken en alternatieve bijwerkingen veroorzaken. Over het algemeen kunnen vroege perinatale gebeurtenissen die de signaleringsroutes van corticosteroïden in de nieren op de proef stellen, gevolgen hebben op de korte en lange termijn op een geslachtsafhankelijke manier. Figuur 3 vat een dergelijke onbalans van niercorticosteroïden tussen biologische geslachten en verwante aandoeningen tijdens de ontwikkeling samen.

10. Conclusies

Samenvattend was deze review gericht op het aantonen van het bestaan ​​van een temporeel venster tijdens de nierontwikkeling met een specifieke en tijdelijke onbalans in de activering van glucocorticoïde en mineralocorticoïde signalering, samen met een seksuele dimorfe regulatie. Deze geslachtsdifferentiële expressie en activering van renale corticosteroïde-signaleringsroutes bij de foetus en pasgeborene van zoogdieren, geconserveerd tussen soorten, lijkt de mineralocorticoïde signalering bij vrouwen en glucocorticoïde signalering bij mannen te bevorderen. Deze verschillen kunnen het gevolg zijn van directe of indirecte effecten van geslachtssteroïden; er zullen echter waarschijnlijk andere mechanismen op het spel staan. Het ontcijferen van dergelijke regulerende mechanismen kan licht werpen op pathofysiologische gevolgen op korte en lange termijn, met name voor mannen, en bijdragen aan het verbeteren van de preventie en het beheer van geslachtsdimorfe ziekten zoals vroege hypertensie.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Frankrijk; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Afdeling Pediatrische Endocrinologie, Hôpital Universitaire Robert Debre, Frankrijk & Université de Paris, 75019 Parijs, Frankrijk

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Frankrijk

Referenties

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP De biologie van normale zona glomerulosa en aldosteron-producerend adenoom: pathologische implicaties. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029-1056.

2. Miller, WL Steroidogenese: onbeantwoorde vragen. Trends Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771-793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Paracriene regulatie van aldosteronsecretie in fysiologische en pathofysiologische omstandigheden. Vitam. Horm. 2019, 109, 303-339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, ik.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. De neuropeptide-substantie P reguleert de afscheiding van aldosteron in menselijke bijnieren. nat. gemeenschappelijk 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regulering van aldosteronafscheiding. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Actie op StAR-biologie. Voorkant. neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Karakterisering van menselijke bijniersteroïden tijdens foetale ontwikkeling. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802-1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerière, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Tijdelijke en ruimtelijke verdeling van mestcellen en steroïdogene enzymen in de menselijke foetale bijnier. Mol. Cel. Endocrinol. 2016, 434, 69-80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffientini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Koning, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. De menselijke foetale bijnier produceert gedurende het tweede trimester wel cortisol maar geen detecteerbaar aldosteron. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, ik.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Aldosteron-signaleringsdefect verergert natriumverspilling bij zeer premature pasgeborenen: de Premaldo-studie. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074-4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Ontwikkeling en functie van de menselijke foetale bijnierschors: een sleutelcomponent in de foeto-placentale eenheid. Endocr. Rev. 2011, 32, 317-355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Evaluatie van de uitscheiding van aldosteron bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht. Saudi J. Nier Dis. Transpl. 2016, 27, 726-732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. De mineralocorticoïde receptor: inzichten in de moleculaire en (patho) fysiologische biologie. nucl. Ontvangst. Signaal. 2007, 5, e012.

14. Ventilator, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Hendrik, WM; Nowak, New Jersey; Shows, TB Het menselijke mineralocorticoïde receptorgen (MLR) bevindt zich op chromosoom 4 in Q31.2. Cytogenet. Cel Genet. 1989, 52, 83-84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Regionale chromosomale toewijzing van het menselijke mineralocorticoïde receptorgen aan 4q31.1. Brommen. Genet. 1990, 85, 130-132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Menselijke mineralocorticoïde receptor genomische structuur en identificatie van tot expressie gebrachte isovormen. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016-21020.

17. Lema, ik.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-afhankelijke bewerking van een nieuwe mineralocorticoïde receptorsplitsingsvariant onthult een osmoregulerende lus voor natriumhomeostase. Wetenschap. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Een nieuwe menselijke MR Splice-variant is een ligand-onafhankelijke transactivator die de corticosteroïde-actie moduleert. Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1586-1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Menselijke mineralocorticoïde receptor A- en B-eiwitvormen geproduceerd door alternatieve vertaalsites vertonen verschillende transcriptie-activiteiten. EUR. J. Endocrinol. 2004, 150, 585-590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karakterisering van het menselijke mineralocorticoïde receptorgen 5 / -regulerende regio: bewijs voor differentiële hormonale regulatie van twee alternatieve promotors via niet-klassieke mechanismen. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549-1560.