Kortetermijneffecten van aanvullende L-arginine, diosmin, troxerutine en hesperidine bij diabetespatiënten: een pilotstudie

Bereikentina.xiang@wecistanche.comvoor meer informatie

Achtergrond en doelstellingen.Ontstekings, spelen oxidatieve stress en endotheeldisfunctie een sleutelrol in de pathogenese van cardiovasculaire complicaties op de lange termijn bij patiënten metsuikerziekte. De huidige observationele prospectieve studie is gericht op het evalueren van de effecten van micronutriënten en fytochemicaliën in het voedingssupplement Flebotrofifine® (AMNOL Chimica Biologica) op biochemische markers van ontsteking, endotheeldisfunctie en glykemische controle bij patiënten met diabetes. Methoden. 105 patiënten met type 1 of type 2 diabetes slikten regelmatig een dagelijkse dosis van het voedingssupplement Flebotrofifine® gedurende drie opeenvolgende maanden, en hematologische en biochemische parameters werden gecontroleerd bij baseline, na drie maanden behandeling en één maand daarna zijn schorsing. Statistische vergelijking van de laboratoriumparameters werd uitgevoerd met behulp van de tweezijdige ANOVA-test voor herhaalde monsters met een statistisch significantieniveau ingesteld op p <0:05. resultaten.="" het="" dagelijkse="" gebruik="" van="" flebotrofifine®="" veranderde="" de="" glykemische="" metabole="" compensatie="" van="" de="" ingeschreven="" patiënten="" niet.="" na="" drie="" maanden="" regelmatige="" inname="" van="" flebotrofifine®="" zijn="" de="" plasmaspiegels="" van="">antioxidant-caroteen en arginine waren significant hoger in vergelijking met de uitgangswaarden, met een afname van de ADMA/arginine-ratio. Daarentegen daalden de apolipoproteïne B, de ApoB/ApoA1-verhouding en het aantal bloedplaatjes en leukocyten significant. Conclusie. Het dagelijkse gebruik van Flebotrofifine® kan een geldige aanvulling zijn van arginine, de voorloper van NO, en essentieel in de preventie van endotheeldisfunctie. De regelmatige inname van arginine en fytochemicaliën verbeterde ook het antioxidant- en antitrombotische profiel van ingeschreven patiënten. Daarom zou Flebotrofifine® een nuttig voedingssupplement kunnen zijn om complicaties op de lange termijn bij diabetespatiënten te voorkomen.

1. Inleiding

suikerziekte blijft in de top 10 van doodsoorzaken wereldwijd, volgens het laatste rapport van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat de afgelopen 20 jaar is uitgevoerd [1]. Recente studies hebben aangetoond dat vroege endotheeldisfunctie een belangrijke component is in de pathogenese vandiabeetmicro- en macroangiopathie. De komst van insulinevervangende therapie in de vroege jaren 1900 en de toegenomen inspanningen voor metabole controle vansuikerziekteMellitus (DM) door middel van orale hypoglykemische middelen heeft zeker de levenskwaliteit en levensverwachting van personen met diabetes verbeterd. Aan de andere kant zijn langetermijncomplicaties van deze ziekte duidelijk geworden, voornamelijk gerelateerd aan het vasculaire systeem [2]. Veel studies hebben de rol aangetoond van micronutriënten en fytochemicaliën, zoals L-arginine (L-Arg), flavonoïden enantioxidanten, bij het behoud van de endotheelfunctie [3, 4].

In de literatuur zijn er talloze onderzoeken naar arginine en de mogelijke rol ervan bij het verbeteren van het vermogen van het lichaam om glucose te metaboliseren, waardoor de secretie van insuline wordt bevorderd [5]. Bovendien is L-Arg de voorloper van stikstofmonoxide (NO), waarvan het belang bij het in stand houden van de endotheelfunctie bekend is [6]. Van L-Arg is ook aangetoond dat het een belangrijk middel is tegen sommige chronische ziekten [3]. Klinische studies hebben aangetoond dat suppletie met L-Arg Hindawi BioMed Research International Volume 2021, artikel ID 3508281, 11 pagina's https://doi.org/10.1155/2021/3508281 verhoogtantioxidantenzymactiviteiten bij patiënten met ischemische hartziekte [7] en verbetert de endotheelfunctie en bescherming tegen oxidatieve stress bij patiënten met type 2suikerziekte[8]. Experimentele studies hebben ook aangetoond dat behandeling met L-Arg zowel nierbeschadiging als hypertensie bij ratten en bij de nakomelingen vandiabeetratten. Na toediening van L-Arg keren de bloeddrukniveaus en vasculaire reactiviteit terug naar normaal [9], en de ontsteking wordt verminderd in zowel plasma als nieren [10]. Bovendien speelt L-Arg een belangrijke rol bij de bescherming van de alvleesklier tegen oxidatieve stress en is het een bekende insulinesecretagoog [11, 12]. Veel auteurs veronderstellen zelfs de functie ervan bij het reguleren van postprandiale glucose, door de secretie van insuline en glucagon-achtig peptide te stimuleren-1 (GLP-1), een intestinaal hormoon dat een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de eetlust [13] . Ten slotte bewijzen de momenteel beschikbare gegevens dat orale suppletie met L-Arg endotheel-gemedieerde vasculaire functies kan beïnvloeden [14-16].

Tot op heden is het algemeen bekend dat het endotheel niet alleen een afdeklaag van de vaatwand is, maar een dynamisch orgaan met autocriene en paracriene hormonale functies, dat in staat is actief samen te werken met leukocyten en bloedplaatjes. Over het algemeen is het endotheel in staat om zowel pariëtale effecten te produceren, door vasculaire tonus en vasculaire remodellering en luminale effecten te reguleren, door hemostase te moduleren en door interactie met leukocyten. Al deze functies worden bereikt dankzij tal van moleculaire mediatoren die worden gesynthetiseerd en vrijgegeven door endotheelcellen. Onder deze hebben de vaatverwijdende, zoals NO of prostaglandinen, ook antitrombotische, antiproliferatieve en antiatherogene eigenschappen, terwijl vasoconstrictoren zoals endotheline tot tegenovergestelde effecten leiden.
In dit scenario heeft de endogene endotheliale stikstofmonoxidesynthase (eNOS)-remmer NG, NG,dimethyl-L-arginine (ADMA) belangstelling gekregen als een potentiële marker van endotheeldisfunctie die positief gecorreleerd is met risicofactoren voor atherosclerose en cardiovasculaire ziekte (CVD) onder een breed scala aan omstandigheden [17-19]. ADMA, samen met zijn inactieve stereo-isomeer symmetrische dimethylarginine (SDMA) en monomethyl arginine (MMA), wordt posttranslationeel gesynthetiseerd uit L-Arg-methylering door eiwit-arginine-methyltransferasen (PRMT's), en het concurreert met de NO-precursor L-Arg, waardoor de NO-productie wordt beperkt [20, 21]. Hoewel SDMA volledig wordt geëlimineerd door renale klaring, wordt ADMA eerst gekataboliseerd tot citrulline door dimethylarginine-dimethylaminohydrolase (DDAH), uitgedrukt in de lever, pancreas, nieren en endotheel, voordat het wordt uitgescheiden in de urine, en het kan worden beschouwd als de belangrijkste eNOS-remmer (Figuur 1) [20].

Tot slot een sleutelrol bij de langetermijncomplicaties van patiënten metsuikerziektewordt gespeeld door hyperglykemie, verantwoordelijk voor oxidatieve stress, die op zijn beurt de voorkeur geeft aan oxidatie en niet-enzymatische eiwitglycatie, in het bijzonder van lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL), waardoor geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) worden gegenereerd. Als gevolg hiervan verliest het endotheel zijn antitrombotische eigenschappen, wat resulteert in monocytadhesie en infiltratie en vroege atherogenese. Interessant genoeg lijkt het erop dat de oxidatieve schade de microcirculatie op endotheelniveau al beïnvloedt, zelfs voordat macro-angiopathie zich ontwikkelt, wat een voorbeeld is van een pathologisch continuüm. De meest voor de hand liggende verandering is een verdikking van het basaalmembraan, wat op de lange termijn kan leiden tot verlies van microvaten en snoeien. Deze neovascularisatie verslechtert uiteindelijk de atherogenese in grotere bloedvaten, waarschijnlijk door een mechanisme dat ook een hypoxie-ischemiecyclus omvat die de vasa vasorum beïnvloedt [22].
De huidige studie is gericht op het evalueren van de effecten van voedingssupplementen op biochemische markers vanopruienden oxidatieve stress, endotheeldisfunctie en glykemische controle bij patiënten metsuikerziekte. Meer specifiek was de studie gericht op het voedingssupplement Flebotrofifine®, geproduceerd door Anmol Chimica Biologica (AMNOL Chimica Biologica Srl, Novara, Italië) om te onderzoeken of de integratie van micronutriënten in de voeding een gunstige aanvulling zou kunnen zijn op de traditionele behandeling bij patiënten met diabetes om hun cardiovasculaire profiel.

2. materialen en methoden

2.1. Studie ontwerp.

105 patiënten metsuikerziekteverwijzend naar desuikerziekteHet centrum van de afdeling Endocrinologie van het universiteitsziekenhuis Maggiore della Carità (Novara, Italië) werd ingeschreven en werd gevraagd om gedurende drie opeenvolgende maanden een dagelijkse dosis van het voedingssupplement Flebotrofifine® in te nemen. Flebotrofifine® is verkrijgbaar als oplosbaar poeder en bevat L-Arg, gemicroniseerde diosmine, troxerutine, hesperidine en plantenextracten, waaronder die van zwarte bes en Centella Asiatica (Tabel 1). L-Arg staat bekend om zijn vaatverwijdende activiteit, terwijl diosmine, troxerutine en hesperidine tot de flavonoïdenfamilie behoren en antioxiderende, anti-apoptotische, ontstekingsremmende en vaatbeschermende functies uitoefenen [4]. Bovendien is hun rol bij het moduleren van het glucosemetabolisme door de opname en opslag en perifere insulineresistentie te beïnvloeden, beschreven door verschillende in vivo onderzoeken [23-25]. Van zwarte bes is bekend dat het de lymfedrainage verbetert en werkt als een antioxidant [26], terwijl Centella Asiatica glycosidische triterpenoïden bevat die de productie van NO en collageen kunnen moduleren en antioxiderende, anti-apoptotische en ontstekingsremmende eigenschappen heeft [27].

Nadat ze een volledige beschrijving van het onderzoeksproject hadden ontvangen, gaven alle deelnemers hun geïnformeerde schriftelijke toestemming om deel te nemen aan het onderzoek, de geplande interventie te volgen en op elke geplande afspraak te verschijnen, zodat hun toestemming geldig werd geacht voor de gehele duur van het onderzoek. de studie. Alle procedures zijn goedgekeurd door de Italiaanse ethische commissies (studienaam: FLEBO: CE 23/16) volgens de Verklaring van Helsinki.
De inclusiecriteria waren een diagnose van type 1 of type 2suikerziekteen leeftijd tussen 40 en 85. Exclusiecriteria waren acute en chronische leverziekte en nierfalen.
De naleving van de suppletie werd gecontroleerd dankzij geplande afspraken met de ingeschreven proefpersonen om de 3 weken. Tijdens die bijeenkomsten werd voldoende Flebo trofifine® verstrekt voor de volgende 21 dagen.
Bloedmonsters werden verzameld bij aanvang, na drie maanden behandeling en één maand na de opschorting ervan. Op elk tijdstip werden hematologische en biochemische parameters geëvalueerd, met een specifieke focus op:opruiendstress, endotheeldisfunctie en glykemische controle, voor in totaal 54 geteste analyten.

Er is een eenarmige studie gebruikt om de werkzaamheid van Flebotrofifine® te evalueren vanwege de grote moeilijkheid die wordt ondervonden bij het inschrijven van een gezonde controlegroep die vergelijkbaar is voor leeftijd en geslacht. De gegevens verkregen na drie maanden Flebo trofifine®-suppletie werden echter vergeleken met de gegevens op nultijd en met die verkregen na één maand Flebotrofifine® wash-out.

2.2. Demografische en klinische kenmerken van de deelnemers aan het onderzoek.

133 proefpersonen metsuikerziektein eerste instantie ingestemd met deelname. 8 van hen kwamen echter niet opdagen bij de eerste afspraak, dus de ingeschreven proefpersonen waren 125. Hiervan waren er 20 verloren voor follow-up, voor een totaal van 28 patiënten sinds het begin van de studie, met een uitvalpercentage van 21,1 procent. Het aantal patiënten dat de hele studie voltooide was dus 105.
Van de 105 ingeschreven proefpersonen waren 65 mannen (61,9 procent) en 40 vrouwen (38,1 procent). De gemiddelde leeftijd voor beide categorieën was 59,1 (59,6 voor mannen, 58,5 voor vrouwen). 11 patiënten hadden DM type 1 (10,5 procent), terwijl de meerderheid (94) de diagnose DM type 2 had (89,5 procent). Wat de medicamenteuze behandeling betreft, namen 46 proefpersonen alleen orale hypoglycemische middelen (43,8 procent), 27 ondergingen insulinevervangende therapie (25,7 procent), 25 kregen een gecombineerde behandeling (23,8 procent) en zeven volgden alleen dieettherapie (6,7 procent) .

2.3. Biomarker analyse.

Laboratoriummetingen werden uitgevoerd in het Clinical Biochemistry Laboratory, Department of Health Sciences, Amedeo Avogadro University of Eastern Piedmont, Novara, Italië. Bloedmarkers voor ontsteking, oxidatieve stress en endotheeldisfunctie werden geëvalueerd vóór de behandeling en tweemaal daarna, zoals hierboven beschreven.

Hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP), cholesterol, triglyceriden, high-density lipoproteïnen (HDL), low-density lipoproteïnen (LDL), apolipoproteïne A (ApoA), ApoB en GPT/ALT werden getest in gehepariniseerd plasma op het ADVIA® 1800 Clinical Chemistry System of ADVIA® Chemistry XPT System (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Duitsland). Hs-CRP werd getest met behulp van een immunoturbidimetrische methode geoptimaliseerd met latexdeeltjes [28]. Triglyceriden, cholesterol, HDL en LDL werden gemeten met een immuno-enzymatische methode met een uiteindelijke colorimetrische Trinder-reactie [29, 30]. Voor ApoA en ApoB werd een polyethyleenglycol- (PEG-) versterkte immunoturbidimetrische methode gebruikt [31]. ALT werd bepaald door een kinetische enzymatische reactie, zoals beschreven door Bergmeyer et al. [32].
L-Arg en ADMA werden geanalyseerd door een nieuw protocol te implementeren op basis van de high-performance vloeistofchromatografie/tandem-massaspectrometrie (HPLC-MS/MS)-techniek [33–35], via een handmatige procedure die eiwitprecipitatie omvat door toevoeging van ethanol, gevolgd door een verdampingsstap met stikstof. Het residu werd gedurende 15 minuten bij 65°C gederivatiseerd tot butylester met n-butanol en HCl (Fisher's verestering), daarna opnieuw verdampt met stikstof en gereconstitueerd met een mengsel van mobiele fase en methanol. De analyse werd uitgevoerd met behulp van de HPLC-MS / MS-techniek met isotopische verdunning door het Agi lent 1290 Infinity II LC-systeem en de Agilent 6410 Triple Quadrupole LC / MS-massaspectrometer (Agilent, Santa Clara, CA, VS). Scheidingsomstandigheden waren in gradiëntelutie (HCOONH4/HCOOH in water als mobiele fase A en HCOOH in acetonitril als mobiele fase B) met een omgekeerde-fasekolom en meervoudige reactiemonitoring.

Vitamine A- en -caroteengehalten werden bepaald na vloeistof-vloeistofextractie met hexaan gevolgd door injectie in HPLC en analyse in isocratische omstandigheden met behulp van een mobiele fase (acetonitril/dichloormethaan/methanol) met UV-detectie bij 460 nm. Het gebruikte HPLC-systeem was het Agilent 1260 Infinity II LC-systeem uitgerust met een diode-arraydetector (Agilent, Santa Clara, CA, VS) [36].

Om de flavonoïden in Flebotrofifine® te testen, werd een nieuwe analysemethode geïmplementeerd met behulp van een HPLC-techniek gevolgd door massaspectrometrie [37]. Hesperidine, diosmine en rutine worden gemetaboliseerd tot aglycon door darmbacteriën, die ze scheiden van hun disacharide-glykegel, in deze vorm geabsorbeerd en als glucuronderivaten in de urine uitgescheiden. Als resultaat werden de bloedconcentraties van respectievelijk de aglyconen hesperetine, diosmetine en quercetine geëvalueerd. Serummonsters werden geanalyseerd met en zonder hydrolyse, en de laatste werd ofwel enzymatisch uitgevoerd met behulp van Helix pomatia glucuronidase en 30 minuten geïncubeerd bij 55 ° C, of ​​door toevoeging van KOH met incubatie bij 70 ° C gedurende 30 minuten, om de mogelijke interferentie van flavonolen in het gebruikte glucuronidase. Na hydrolyse werd de oplossing op een pH van 2,5 gebracht om extractie van flavonol in een organisch oplosmiddel met HCl mogelijk te maken. Na toevoeging van methyl-tert-butylether en centrifugatie werd het supernatant met stikstof ingedampt. Het residu werd gereconstitueerd met methanol en water en geanalyseerd door het Agilent 1290 Infinity II LC System en de Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS massaspectrometer (Agilent, Santa Clara, CA, VS). Het was echter niet mogelijk om een ​​nieuw protocol voor de kwantificering van troxerutine te implementeren, aangezien de in de literatuur beschreven methoden een specifieke methode suggereren die in ons laboratorium niet haalbaar was [38, 39].

Ten slotte werd een volledige bloedtelling (inclusief rode bloedcellen, leukocyten, leukocytdifferentiaaltelling en bloedplaatjes) uitgevoerd op volbloed in K2-ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA)-anticoagulans op het XN-2000™-hematologiesysteem (Sysmex Corporation, Kobe, Japan). Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) werd gemeten in EDTA-volbloed door het ARIANT™ II System HbA1c-programma (BioRad Laboratories, Hercules, CA, VS). Om organisatorische redenen was het niet mogelijk om de postprandiale glykemische respons na 2 uur te meten, zeker een element van groot belang voor het onderzoek.

2.4. Statistische analyse.

Statistische analyse werd uitgevoerd op alle hematologische en biochemische parameters die op drie verschillende tijdstippen werden geëvalueerd met behulp van de analytische software SPSS v.15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS). De normale verdeling van continue variabelen werd geëvalueerd met behulp van de qq-plot, Kolmogorov-Smirnov en Shapiro-Wilk-tests, en alle continue variabelen werden weergegeven als gemiddelde en standaarddeviatie (SD). De klinische kenmerken van de deelnemers en hun laboratoriumparameters werden vergeleken met behulp van de Chi-Square en tweezijdige gepaarde ANOVA-tests voor respectievelijk categorische en continue variabelen. Correlatieanalyse werd uitgevoerd met behulp van Spearman's correlatiecoëfficiënt en Pearson's parametrische coëfficiënt, indien van toepassing. Statistische significantie werd berekend met de niet-parametrische Mann-Whitney-test, met een p-waarde <>

3. Resultaten

De inname van Flebotrofifine® gedurende drie opeenvolgende maanden veranderde de glykemische metabole compensatie van de deelnemende patiënten niet, zoals bevestigd door de waarden van HbA1c bij baseline en na 3 maanden voedingssuppletie (respectievelijk 7,26 procent versus 7,15 procent). HbA1c werd gemeten in plaats van glykemie, niet alleen omdat het de ideale test is om de glykemische controle van patiënten met diabetes te controleren, maar ook omdat het hun glucoseplasmaconcentratie tijdens de drie maanden follow-up kon evalueren met een enkele eindanalyse. De laboratoriumparameters die op elk tijdstip zijn gemeten, worden weergegeven in Tabel 2. De verschillen die werden gedetecteerd na drie maanden Flebotrofifine®-suppletie en één maand na stopzetting van de behandeling in vergelijking met baseline worden gemarkeerd, indien statistisch significant, en rapporteren de berekende statistische parameters, inclusief de p- waarde. Een grafische presentatie van dezelfde significante resultaten is te vinden in figuur 2. L-Arg-niveaus namen significant toe na drie

4. Discussie

Het grootste deel van de wetenschappelijke literatuur over de pathofysiologie van cardiovasculaire complicaties bij diabetes heeft zich gericht op vasculaire endotheeldisfunctie, aangezien de belangrijkste bewegingen vandiabeetvasculopathie [40, 41]. Aanvankelijk beschouwd als een loutere beschermende bedekking van de vaatwand, is het endotheel herontdekt als een veelzijdig weefsel met complexe fysiologie dat een sleutelrol speelt in de bloedhomeostase, variërend van de dynamiek van de bloedstroom tot de regulatie van coagulatie en ontsteking, en met een mogelijke implicatie bij vaatziekten.

Een toenemend aantal wetenschappelijke gegevens tonen aan dat een tekort aan micronutriënten kan bijdragen aan endotheeldisfunctie, die kan worden verbeterd door de gerichte toediening van deze stoffen [42, 43]. Onder de micronutriënten die aanwezig zijn in voedingssupplementen en mogelijk nuttig zijn voor het behoud van microvasculaire trofisme en de preventie van endotheeldisfunctie, L-Arg, diosmin, troxerutine, hesperidine en Centella Asiatica-extracten, opgenomen in het Flebotrofifine®-voedingssupplement dat in deze studie wordt beschouwd, zijn van bijzonder belang.

Onze gegevens laten zien hoe het dagelijkse gebruik van het Flebotrofifine®-voedingssupplement kan worden beschouwd als een geldige strategie voor L-Arg-suppletie, aangezien de aminozuurplasmaspiegels statistisch hoger zijn na drie maanden Flebotrofifine®-inname. De belangrijkste aanvankelijke zorg was de mogelijkheid dat L Arg zou worden omgezet in glucose, met een mogelijk negatief effect op het glucosemetabolisme bij een patiëntencategorie die al last had van ontregeling van de glykemische controle. Desalniettemin toonden de waarden van HbA1c die voor en na behandeling met Flebotrofifine® werden waargenomen aan dat de verhoging van de L-Arg-plasmaspiegel de glykemische compensatie bij patiënten met diabetes niet veranderde [44]. Aangezien L-Arg een voorloper is van NO-synthese, bepaalt het tekort ervan een verminderde productie van NO, waardoor de beschermende effecten ervan op het intacte endotheel worden bedreigd. NO is inderdaad een alomtegenwoordige mediator die in de hersenen werkt als een neurotransmitter, de immuunrespons van de gastheer moduleert en functioneert als een vasodilatator en endogeen anti-atherogeen molecuul in het cardiovasculaire systeem [45, 46]. De regulatie van het NO-metabolisme is vooral belangrijk bij DM, ook omdat is aangetoond dat de activering van eNOS onder insulinecontrole staat [47, 48]. Het dagelijkse gebruik van Flebotrofifine® verlaagde ook de ADMA/L Arg-verhouding, hoewel niet significant, door het effect van ADMA, een competitieve remmer van de omzetting van L-Arg naar NO door eNOS, te moduleren. Zelfs eerdere studies hebben vastgesteld dat suppletie met L-Arg de ADMA/L-Arg-ratio herstelt tot normale niveaus en daardoor de endotheelfunctie normaliseert [49].

Helaas was de HPLC-MS/MS-analyse van flavonoïden niet in staat om hun plasmaconcentratie te meten. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het zeer snelle metabolisme van deze moleculen, die al 12 uur na inname in de urine worden uitgescheiden als geglucuroniseerde metabolieten. Dit aspect, samen met een lage hoeveelheid flflavonoïden in Flebotrofifine® (minder dan 1 g), suggereert dat serumspiegels van diosmetine, hesperetine en quercetine niet meer detecteerbaar zijn 24 uur na hun inname wanneer de tweede bloedtest werd uitgevoerd, zelfs na een regelmatige suppletie gedurende drie opeenvolgende maanden. In die zin zou het de moeite waard zijn om farmacokinetische studies uit te voeren om de klaring en de variatie van de flavonoïdeconcentratie in de tijd beter te onderzoeken. Helaas was het niet mogelijk om NO-plasmaspiegels en andere markers van endotheliale schade te meten, zoals stollingsfactor VIII (FVIII), von Willebrand-factor (vWF) en vasculaire tonus.

De dagelijkse implementatie van het dieet met Flebotrofifine® bij patiënten met diabetes leidde tot een significante toename van - caroteenplasmaspiegels, een belangrijke natuurlijke antioxidant, een voorloper van vitamine A, essentieel voor de goede werking van de bloedsomloop, het zenuwstelsel, het skelet en immuunsysteem. Daarentegen zijn lage plasmaspiegels van -caroteen in verband gebracht met een hoger cardiovasculair risico en een hoger sterftecijfer [50]. Bovendien werd een statistisch significante verlaging van de bloedspiegels van ApoB en ApoB/ApoA-verhouding waargenomen na voedingssuppletie met Flebo trofifine® [51]. De ApoB/ApoA-ratio wordt momenteel beschouwd als een betere voorspeller van endotheeldisfunctie, atherogenese en cardiovasculair risico in vergelijking met cholesterol en triglyceriden, vooral bij personen met een normaal of bijna normaal lipidenprofiel [51, 52].
Het is belangrijk op te merken dat de plasmaspiegels van triglyceriden, totaal cholesterol, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol onveranderd bleven na drie maanden Flebotrofifine®-inname. Daarom lijkt het Flebotrofifine®-supplement, in plaats van het lipidenprofiel te beïnvloeden door de plasmalipideconcentratie te wijzigen, de lipoproteïnesamenstelling te beïnvloeden, in het bijzonder door de expressie van een antiatherogeen lipoproteïnefenotype [53] te bevorderen.

Dienovereenkomstig kan het gebruik van een supplement dat in staat is om de plasmaspiegels van L-Arg en -caroteen te verhogen en tegelijkertijd de lipidenbalans te verbeteren, nuttig zijn bij patiënten met diabetes die op lange termijn aan een hoog risico op het ontwikkelen van HVZ worden blootgesteld. . Aangezien de niveaus van L-Arg en -caroteen echter al een maand na stopzetting van de behandeling aanzienlijk daalden, lijkt het erop dat deze voedingssuppletie regelmatig en langdurig moet zijn om een ​​constant niveau te garanderen dat de werkzaamheid van zijn eigenschappen kan garanderen.
Ten slotte leidde de dagelijkse implementatie van het dieet met Flebo trofifine® bij patiënten met diabetes tot een significante vermindering van het aantal leukocyten en bloedplaatjes, hoewel niet voldoende om de patiënt bloot te stellen aan respectievelijk infecties of hemorragisch risico. Bloedplaatjes spelen een sleutelrol in de etiologie en progressie van atherosclerotische ziekte, omdat ze in staat zijn om te interageren met endotheelcellen en leukocyten, zowel door receptorgemedieerd contact als door de afgifte van voorgevormde of nieuw gesynthetiseerde moleculen met een breed scala aan functies, waaronder pro- inflammatoire en chemotactische effecten. Het recent bedachte proces van trombo-ontsteking kan dus een extra stukje leveren aan de complexe puzzel van atherogenese [54–56]. Daarom zou het verlagen van het aantal circulerende bloedplaatjes indirect kunnen leiden tot een verlaging van het cardiovasculaire risico.

Evenzo zijn WBC's betrokken bij ontstekingsreacties en een constante wisselwerking met het endotheel, zowel in fysiologische als pathologische omstandigheden, wat bijdraagt ​​​​aan de evolutie van endotheeldisfunctie en van de atherogene plaque. Daarom zou de dagelijkse toepassing van het dieet met Flebotrofifine® een ontstekingsremmend effect kunnen hebben en patiënten met diabetes beschermen tegen oxidatieve schade en vaatwandontsteking dankzij directe modulatie van de ontstekingsreactie.

Concluderend tonen onze resultaten aan dat het dagelijkse gebruik van Flebotrofifine® kan worden beschouwd als een geldig supplement van arginine, de voorloper van NO, fundamenteel in de preventie van endotheeldisfunctie. Bovendien lijkt de regelmatige inname van L Arg, diosmin, troxerutine, hesperidine en plantenextracten het antioxidant- en antitrombotische profiel van ingeschreven patiënten te verbeteren.

Daarom zou Flebotrofifine® een nuttige ondersteuning kunnen zijn voor de traditionele therapie om de complicaties van diabetes op de lange termijn te voorkomen; hoewel om deze conclusies te bevestigen, zijn andere studies nodig om andere markers van endotheelbeschadiging te evalueren, zoals NO, prostacycline (PGI2), tromboxaan A2 (TXA2), factor VIII (FVIII), von Willebrand-factor (vWF) en de vasculaire tonus .

Beschikbaarheid van data

De verwerkte gegevens die deze observationele studie ondersteunen, worden in de tekst besproken en zijn op een duidelijke en rationele manier samengevat in de tabellen in het manuscript. De auteurs zijn van mening dat de oorspronkelijke ruwe data geen aanvullende informatie geven op hetgeen is besproken.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenverstrengeling met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Marco Bagnati,1 Chiara Puricelli, 1,2 Giulia Bauce,1 Matteo Basile,1 Barbara Grigollo,
1 Flavia Prodam,3 Umberto Dianzani,1,2 Giorgio Bellomo,2 en Roberta Rolla 1,21 SCDU Clinical Chemistry Laboratory, Maggiore della Carità University Hospital, Novara, Italië
2 Afdeling Gezondheidswetenschappen, Amedeo Avogadro Universiteit van Oost-Piemonte, Novara, Italië
3 SCDU Endocrinologie, Maggiore della Carità Universitair Ziekenhuis - Afdeling Translationele Geneeskunde, Amedeo Avogadro Universiteit van Oost-Piemonte, Novara, Italië
Correspondentie dient te worden gericht aan Chiara Puricelli; 20032501@studenti.uniupo.it Ontvangen 12 augustus 2021; Herzien 6 november 2021; Aanvaard 16 november 2021; Gepubliceerd op 2 december 2021 Academic Editor: Atef M. Al Attar
Copyright © 2021 Marco Bagnati et al. Dit is een open-access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.

Referenties

[1] Mortaliteit en wereldwijde gezondheidsschattingen, levensverwachting en belangrijkste doodsoorzaken en invaliditeit, Wereldgezondheidsorganisatie, 2021, https://www.who.int/data/gho/data/themes/mortaliteit-en-global-gezondheid -schattingen.

[2] J. La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen en PK Shireman, "Huidige concepten in diabetische microvasculaire disfunctie", Journal of American Podiatric Medical Association, vol. 96, nee. 3, blz. 245-252, 2006.

[3] G. Wu, FW Bazer, TA Davis, et al., "Argininemetabolisme en voeding bij groei, gezondheid en ziekte," Amino Acids, vol. 37, nee. 1, blz. 153-168, 2009.

[4] GR Gandhi, ABS Vasconcelos, DT Wu et al., "Citrusflavonoïden als veelbelovende fytochemicaliën gericht op diabetes en gerelateerde complicaties: een systematische review van in vitro en in vivo studies," Nutrients, vol. 12, nee. 10, blz. 2907-2932, 2020.

[5] F. Trabelsi, R. Helie, R. Bergeron en JM Lavoie, "Effect van remming van gluconeogenese op door arginine geïnduceerde insulinesecretie," Physiology & Behaviour, vol. 57, nee. 4, blz. 797–802, 1995.

[6] A. Lass, A. Suessenbacher, G. Wölkart, B. Mayer en F. Brunner, "Functioneel en analytisch bewijs voor het wegvangen van zuurstofradicalen door L-arginine," Molecular Pharmacology, vol. 61, nee. 5, blz. 1081-1088, 2002.

[7] P. Tripathi en MK Misra, "Therapeutische rol van L-arginine op het systeem voor het opruimen van vrije radicalen bij ischemische hartziekten," Indian Journal of Biochemistry & Biophysics, vol. 46, nee. 6, blz. 498-502, 2009.

[8] P. Lucotti, E. Setola, LD Monti, et al., "Voordelige effecten van een langdurige orale argininebehandeling toegevoegd aan een hypocalorisch dieet en trainingsprogramma voor lichaamsbeweging bij obese, insulineresistente type 2 diabetespatiënten, "American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 291, nee. 5, blz. E906– E912, 2006.

[9] M. de Fatima Cavanal, GN Gomes, AL Forti, et al., "De invloed van L-arginine op bloeddruk, vasculair stikstofmonoxide en niermorfometrie bij de nakomelingen van diabetische moeders," Pediatric Research, vol. 62, nee. 2, blz. 145-150, 2007.

[10] M. Correa-Costa, MA Landgraf, MF Cavanal, et al., "Ontstekingsmilieu als een vroege marker van nierbeschadiging bij nakomelingen van ratten van diabetische moeders", European Journal of Pharmacology, vol. 689, nee. 1-3, blz. 233-240, 2012.

[11] MS Krause, N. McClenaghan, PR Flatt, PIH de Bitten court, C. Murphy en P. Newsholme, "L-Arginine is essentieel voor de functionele integriteit van de pancreascellen, het metabolisme en de verdediging tegen een inflammatoire uitdaging," The Journal of Endocrinology, vol. 211, nee. 1, blz. 87-97, 2011.

[12] PA Smith, H. Sakura, B. Coles, N. Gummerson, P. Proks en FM Ashcroft, "Elektrogeen argininetransport bemiddelt stimulus-secretiekoppeling in bètacellen van de pancreas van de muis," The Journal of Physiology, vol. 499, nee. 3, blz. 625-635, 1997.

[13] C. Clemmensen, S. Smajilovic, EP Smith, et al., "Oral L arginine stimuleert de secretie van GLP-1 om de glucosetolerantie bij mannelijke muizen te verbeteren," Endocrinology, vol. 154, nee. 11, blz. 3978-3983, 2013.

[14] B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, P. Maciejewski, et al., "Werkzaamheid en veiligheid van oraal L-arginine bij acuut myocardinfarct. Resultaten van multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde ARAMI-pilot proces," Kardiologia Polska, vol. 62, blz. 421-427, 2005.

[15] SP Schulman, LC Becker, DA Kass, et al., "L-argininetherapie bij acuut myocardinfarct: de vasculaire interactie met leeftijd bij myocardinfarct (VINTAGE MI) gerandomiseerde klinische proef," Journal of American Medical Association, vol . 295, nee. 1, blz. 58-64, 2006.

[16] NN Abumrad en A. Barbul, "Argininetherapie voor acuut myocardinfarct", Journal of American Medical Association, vol. 295, nee. 18, blz. 2135-2139, 2006.

[17] P. Willeit, DF Freitag, JA Laukkanen, et al., "Asymmetrisch dimethylarginine en cardiovasculair risico: systematische review en meta-analyse van 22 prospectieve studies", Journal of American Heart Association, vol. 4, nee. 6, artikel e001833, 2015.

[18] H. Miyazaki, H. Matsuoka, JP Cooke, et al., "Endogene stikstofoxidesynthaseremmer: een nieuwe marker van atherosclerose," Circulation, vol. 99, nee. 9, blz. 1141-1146, 1999.

[19] R. Rolla, M. Vidali, M. Sartori, et al., "Voorspelt asymmetrische dimethylarginine (Adma) plasmaconcentratie slokdarmvarices bij patiënten met cirrose?", Clinical Laboratory, vol. 60, nee. 5, blz. 791-798, 2014.

[20] P. Vallance en J. Leiper, "Cardiovasculaire biologie van de asymmetrische dimethylarginine: dimethylarginine-dimethylaminohydrolase-route," Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie, vol. 24, nee. 6, blz. 1023-1030, 2004.

[21] RJ MacAllister, H. Parry, M. Kimoto, et al., "Regulatie van stikstofmonoxidesynthese door dimethylarginine-dimethylaminohydrolase", British Journal of Pharmacology, vol. 119, nee. 8, blz. 1533-1540, 1996.

[22] G. Orasanu en J. Plutzky, "Het pathologische continuüm van diabetische vasculaire ziekte", Journal of American College of Cardiology, vol. 53, nee. 5, blz. S35-S42, 2009.

[23] AM Mahmoud, OM Ahmed, MB Ashour en A. Abdel Moneim, "In vivo en in vitro antidiabetische effecten van citrusflavonoïden; een onderzoek naar het werkingsmechanisme," International

Journal of Diabetes in ontwikkelingslanden, vol. 35, nee. 3, blz. 250-263, 2015.

[24] C.-C. Hsu, M. Lin, J.-T. Cheng en M. Wu, "Diosmin, een citrusvoedingsstof, activeert imidazolinereceptoren om de bloedglucose en lipiden te verlichten bij type 1- zoals diabetische ratten," Nutrients, vol. 9, nee. 7, blz. 684, 2017.

[25] S. Jia, Y. Hu, W. Zhang, et al., "Hypoglycemische en hypolipidemische effecten van neohesperidine afgeleid van Citrus aurantium L. in diabetische KK-Aymice," Food & Function, vol. 6, nee. 3, blz. 878-886, 2015.

[26] M. Staszowska-Karkut en M. Materska, "Fenolische samenstelling, mineraalgehalte en gunstige biologische activiteiten van bladextracten van zwarte bes (Ribes nigrum l.), framboos (Rubus idaeus) en Aronia (Aronia melanocarpa)," Nutriënten, vol. 12, nee. 2, blz. 463, 2020.

[27] B. Sun, L. Wu, Y. Wu et al., "Therapeutisch potentieel van Centella Asiatica en zijn triterpenen: een overzicht," Frontiers in Pharmacology, vol. 11, artikel 568032, 2020.

[28] T. Komoriya, Y. Terashima, M. Ogawa, M. Moriyama en H. Kohno, "Ontwikkeling van een hooggevoelig latexreagens voor de detectie van C-reactief proteïne," Journal of Immunological Methods, vol. 373, nee. 1-2, blz. 63-66, 2011.

[29] P. Trinder, "Bepaling van bloedglucose met behulp van een oxidaseperoxidasesysteem met een niet-carcinogeen chromogeen", Journal of Clinical Pathology, vol. 22, nee. 2, blz. 158-161, 1969.

[30] P. Fossati en L. Prencipe, "Serumtriglyceriden colorimetrisch bepaald met een enzym dat waterstofperoxide produceert," Clinical Chemistry, vol. 28, nee. 10, blz. 2077-2080, 1982.

[31] JN Mount, EM Kearney, M. Rosseneu en BM Slavin, "Immunoturbidimetrische testen voor serumapolipoproteïnen A1 en B met behulp van Cobas Bio centrifugale analysator," Journal of Clinical Pathology, vol. 41, nee. 4, blz. 471-474, 1988.

[32] HU Bergmeyer, M. Hørder en R. Rej, "International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Scientific Committee, Analytical Section: goedgekeurde aanbeveling (1985) over IFCC-methoden voor het meten van de katalytische concentratie van enzymen. Deel 3. IFCC-methode voor alanine-aminotransferase (L-alanine: 2-oxoglutaraataminotransferase, EC 2.6.1.2", Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, vol. 24, nee. 7, blz. 481-495, 1986.

[33] E. Schwedhelm, J. Tan-Andresen, R. Maas, U. Riederer, F. Schulze en RH Böger, "Vloeistofchromatografie-tandem-massaspectrometriemethode voor de analyse van asymmetrische dimethylarginine in menselijk plasma," Clinical Chemistry , vol. 51, nee. 7, blz. 1268-1271, 2005. [34] MZ Gad, SI Hassanein, SM Abdel-Maksoud, GM Sha ban, K. Abou-Aisha en HA Elgabarty, "Beoordeling van serumspiegels van asymmetrische dimethylarginine, symmetrische dimethylarginine en l-arginine bij coronaire hartziekte," Biomarkers, vol. 15, nee. 8, blz. 746-752, 2010.

[35] F. Andrade, M. Llarena, S. Lage en L. Aldámiz-Echevarría, "Kwantificering van arginine en zijn gemethyleerde derivaten bij gezonde kinderen door vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie," Journal of Chromatographic Science, vol. 53, nee. 5, blz. 787-792, 2015.

[36] H. Esterbauer, H. Puhl, M. Dieber-Rotheneder, G. Waeg en H. Rabl, "Effect van antioxidanten op oxidatieve modificatie van LDL", Annals of Medicine, vol. 23, nee. 5, blz. 573-581, 1991.

[37] M. Spanakis, S. Kasmas en I. Niopas, "Gelijktijdige bepaling van de flavonoïde aglyconen diosmetine en hesperetine in menselijk plasma en urine door een gevalideerde GC/MS-methode: in vivo metabolische reductie van diosmetine tot hesperetine," Biomedical Chromatografie, vol. 23, nee. 2, blz. 124-131, 2009.

[38] G. Mishra, V. Kumar Srivastava en A. Tripathi, "Ontwikkeling en validatie van analytische methoden voor de bepaling van diosmine en hesperidine in gecombineerde tabletdoseringsvorm door RP-HPLC," International Journal of Pharmacy & Life Sciences, vol. 4, blz. 2834-2839, 2013.

[39] M. Jianshe, Y. Zhang, M. Zhang, et al., "Bepaling van troxerutine in konijnenplasma door LC-ESI-MS en de toepassing ervan op een farmacokinetische studie", Latin American Journal of Pharmacy, vol. 30, blz. 613-618, 2011.

[40] A. Magenta, S. Greco, MC Capogrossi, C. Gaetano en F. Martelli, "Stikstofoxide, oxidatieve stress en wisselwerking bij diabetische endotheliale disfunctie", Biomed Research International, vol. 2014, nee. 2014, artikel-ID 193095, 2014.

[41] M. Joshi, SR Kotha, S. Malireddy, et al., "Raad van de pathogenese van diabetische cardiomyopathie: rol van vasculaire endotheliale disfunctie, reactieve zuurstofsoorten en mitochondria," Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 386, nee. 1-2, blz. 233–249, 2014.

[42] LB Bailey, PJ Stover, H. McNulty, et al., "Biomarkers of nutrition for development-folate review", The Journal of Nutrition, vol. 145, nee. 7, blz. 1636S-1680S, 2015.

[43] LRB Weitzel, WJ Mayles, PA Sandoval en PE Wisch Meyer, "Effecten van farmaconutriënten op cellulaire disfunctie en de microcirculatie bij kritieke ziekte", Current Opinion in Anaesthesiology, vol. 22, nee. 2, blz. 177-183, 2009.

[44] V. Leiss, K. Flockerzie, A. Novakovic, et al., "Insuline-secretie gestimuleerd door-arginine en zijn metabolieten-ornithine hangt af van G i2", American Journal of Physiology. Endocrinologie en metabolisme, vol. 307, nee. 9, blz. E800-E812, 2014.

[45] JP Cooke, "De cruciale rol van stikstofmonoxide voor de gezondheid van bloedvaten", The Canadian Journal of Cardiology, vol. 20, blz. 7B-15B, 2004.

[46] PR Myers, Q. Zhong, JJ Jones, MA Tanner, HR Adams en JL Parker, "Vrijgave van EDRF en NO in ex vivo geperfundeerde aorta: remming door in vivo E. coli-endotoxemie," American Journal of Physiology- Hart- en bloedsomloopfysiologie, vol. 268, nee. 3, blz. H955-H961, 1995.

[47] R. Muniyappa en MJ Quon, "Insuline-actie en insulineresistentie in vasculair endotheel", Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 10, nee. 4, blz. 523-530, 2007.

[48] ​​MA Vincent, M. Montagnani en MJ Quon, "Moleculaire en fysiologische acties van insuline die verband houden met de productie van stikstofmonoxide in vasculair endotheel", Current Diabetes Reports, vol. 3, nee. 4, blz. 279-288, 2003.

[49] RH Böger, "De farmacodynamiek van L-arginine", The Journal of Nutrition, vol. 137, nee. 6, blz. 1650S-1655S, 2007.

[50] J. Karppi, JA Laukkanen, TH Mäkikallio, K. Ronkainen en S. Kurl, "Serum-caroteen en het risico op plotselinge hartdood bij mannen: een op de bevolking gebaseerde vervolgstudie," Atherosclerosis, vol. 226, nee. 1, blz. 172-177, 2013.

[51] G. Walldius, I. Jungner, I. Holme, AH Aastveit, W. Kolar en E. Steiner, "Hoge apolipoproteïne B, lage apolipoproteïne AI, en verbetering in de voorspelling van fataal myocardinfarct (AMORIS-studie): een prospectieve studie," Lancet, vol. 358, nee. 9298, blz. 2026-2033, 2001.

[52] G. Walldius, AH Aastveit en I. Jungner, "Beroertesterfte en de apo B/apo AI-ratio: resultaten van de prospectieve studie van AMORIS," Journal of Internal Medicine, vol. 259, nee. 3, blz. 259-266, 2006.

[53] RM Krauss, "Atherogeen lipoproteïne-fenotype en interacties tussen dieetgen", The Journal of Nutrition, vol. 131, nee. 2, blz. 340S-343S, 2001.

[54] CA Gleissner, P. Von Hundelshausen en K. Ley, "Platelet chemokines in vascular disease," Arteriosclerosis, trombose, and Vascular Biology, vol. 28, nee. 11, blz. 1920-1927, 2008.

[55] E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier, et al., "Thrombo-ontsteking bij hart- en vaatziekten: een consensusdocument van experts van de derde Maastricht Consensus Conference on Thrombosis," Thrombosis and Haemostasis, vol. 120, nee. 4, blz. 538-564, 2020.

[56] R. Rolla, C. Puricelli, A. Bertoni, et al., "Bloedplaatjes: "Multiple choice" effectoren in de immuunrespons en hun implicatie in het COVID-19 trombo-ontstekingsproces," International Journal of Laboratory Hematologie, vol. 43, nee. 5, blz. 895–906, 2021.