Sirtuins bij niergezondheid en -ziekteⅤ

Chronische nierziekte en fibrose

Ongeacht de initiële oorzaak is de uitkomst van bijna alle progressieve chronische nierziekten (CKD) wijdverspreide fibrose als het primaire pathologische fenomeen. In het CKD-rattenmodel werd de NAD+-biosynthese aanzienlijk gedownreguleerd, wat aangeeft dat de activiteit van SIRT's ook verminderd is, inclusief die gerelateerd aan hun antifibrotische mechanismen.

Klik naar Cistanche voor nierziekten

Er is gerapporteerd dat de SIRT1-expressie verminderd is in nierbiopten van patiënten met focale segmentale glomerulosclerose. Het tot zwijgen brengen van SIRT1 kan fibrose verergeren bij muizen met eenzijdige ureterobstructie (UUO), terwijl het stimuleren van SIRT1 door medicijninterventie of genetische manipulatie ontstekingsremmende effecten kan uitoefenen en de accumulatie van matrixeiwitten kan verminderen in experimentele modellen van progressieve fibrotische nefropathie. De antifibrotische activiteit van SIRT1 houdt verband met zijn vermogen om de TGF-signaleringsroute te remmen door de regulatie van Smad-eiwitten. SIRT1 deacetyleert Smad3 en Smad4, waardoor de transcriptie van profibrotische genen, waaronder type IV collageen, fibronectine en matrix metalloproteïnase 7 (MMP7), wordt aangetast. De aanvullende antifibrotische effecten van SIRT1 worden toegeschreven aan het vermogen ervan om de endotheelcelfunctie te moduleren. Bij muizen leidt gerichte verwijdering van SIRT1 in het endotheel tot verminderde vasodilatatie als gevolg van downregulatie van matrix metalloproteïnase 14 (MMP14), stimulatie van de HIF2-Notch1-as en afgifte van proteolytische fragmenten van de endotheliale glycocalyx. en fibrose bevorderen.

Er is ook aangetoond dat SIRT6 een beschermend effect heeft op interstitiële nierfibrose. Bij muizen wordt SIRT6 opgereguleerd na fibrotisch letsel en interageert het met -catenine. Het resulterende complex bindt zich aan de promotor van het fibrogene -catenine-doelgen en voorkomt de transcriptie ervan door SIRT6--afhankelijke histondeacetylering. Bovendien voorkomt overexpressie van SIRT6 renale interstitiële fibrose bij muizen die een dieet met een hoog adeninegehalte krijgen door homeodomein interacterende proteïnekinase 2 (HIPK2) te downreguleren, dat inwerkt op verschillende profibrotische routes. van de stroomopwaartse. In tubulaire niercellen fosforyleert glycogeensynthasekinase 3 (GSK3) SIRT6 om de proteasomale afbraak ervan te voorkomen, waardoor een antifibrotisch effect wordt geproduceerd.

Mitochondria leveren een belangrijke bijdrage aan fibrose in organen, waaronder de nieren. Er is aangetoond dat SIRT3 antifibrotische effecten heeft op het hart, maar er is weinig bekend over de rol ervan bij nierfibrose. Bij muizen met Sirt{2}}-deficiëntie is de leeftijdsafhankelijke nierfibrose verhoogd, mogelijk als gevolg van verhoogde TGF-signalering en GSK3-hyperacetylering, wat uiteindelijk leidt tot Smad3-activering. Muizen met een Sirt{6}}deficiëntie hebben de Opa1- en Mfn1-niveaus verlaagd en de Drp1-niveaus verhoogd, wat leidt tot mitochondriale splijting, wat geassocieerd is met nierdisfunctie en fibrose. Een andere studie toonde aan dat verminderde SIRT3-expressie gepaard ging met verhoogde mitochondriale acetylatie in tubulaire niercellen tijdens de vroege stadia van nierfibrose. Acetyloomanalyse van niertubulaire cellen in het UUO-model laat zien dat SIRT3-gemedieerde deacetylering van pyruvaatdehydrogenase E1 (PDHE1) op lysine 385 een sleutelrol speelt bij metabolische herprogrammering geassocieerd met nierfibrose-effect. Honokiol activeert SIRT3 om door UUO geïnduceerde nierfibrose te voorkomen door de mitochondriale dynamiek en de NF-KB–TGF- 1–Smad-signaleringsroute te reguleren. Er is ook aangetoond dat SIRT3 KLF15, een negatieve regulator van de extracellulaire matrixeiwitsynthese, in podocyten deacetyleert. Overexpressie van SIRT3 in endotheelcellen beschermt tegen diabetes-geassocieerde nierfibrose bij muizen met een fibrotisch fenotype. Omgekeerd induceert Sirt3-deficiëntie in endotheelcellen metabolische herprogrammering die TGF-Smad3-afhankelijke mesenchymale transitie in tubulaire epitheelcellen stimuleert.

Natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmers zijn een effectieve behandeling die de progressie van chronische nierziekte bij mensen vermindert. Er is gemeld dat de SGLT2-remmer canagliflozine de SIRT3-expressie herstelt en de epitheliale naar mesenchymale overgang verbetert bij ratten met hypertensief nierletsel. SGLT2-remmers induceren een karakteristiek patroon van gunstige effecten, waaronder het verminderen van oxidatieve stress, het herstellen van de gezondheid van de mitochondriën, het verbeteren van de biogenese van de mitochondriën, het verminderen van pro-inflammatoire en pro-fibrotische routes, en het handhaven van de integriteit en activiteit van cellen en organen. De nierbeschermende effecten van SGLT2-remmers kunnen worden opgeheven door autofagie en AMPK specifiek te remmen, wat suggereert dat SIRT3 een rol kan spelen in deze beschermende mechanismen.

Vasculaire calcificatie

Vasculaire verkalking vindt plaats in de intima en media van het vaatstelsel en wordt gekenmerkt door verdikking en verlies van elasticiteit van de spierslagaderwanden. De hoge prevalentie van vasculaire calcificatie draagt ​​bij aan de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij CKD-patiënten. Het mechanisme van vasculaire calcificatie bij chronische nierziekte is nog niet volledig duidelijk, en de ontwikkeling van gerichte therapieën is niet bevredigend. Opkomende gegevens suggereren dat SIRT's een belangrijke rol kunnen spelen in de pathogenese van vasculaire calcificatie.

Er is gemeld dat SIRT1 wordt gedownreguleerd in de aorta's van oude muizen, wat leidt tot de expressie van een subset van SASP-factoren, waaronder het botbevorderende molecuul botmorfogenetisch eiwit 2 (BMP2) en de vasculaire gladde spiercel (VSMC) bevorderende ) veroudering. In een CKD-rattenmodel reguleert het natuurlijke polyamine spermidine SIRT1 en verzwakt vasculaire calcificatie.

SIRT6 wordt aanzienlijk gedownreguleerd in het radiale slagaderweefsel van patiënten met chronische nierziekte en vasculaire calcificatie. Bovendien verergerde de verwijdering van SIRT6 in VSMC's de vasculaire calcificatie bij CKD-muizen. SIRT6 bindt aan en deacetyleert runt-gerelateerde transcriptiefactor 2 (Runx2), die een rol speelt bij de differentiatie van osteoblasten en botmorfogenese, waardoor de afbraak ervan wordt versneld en de osteogene transdifferentiatie van VSMC's wordt beperkt.

In het CKD-rattenmodel kunnen verhoogde SIRT3-eiwitniveaus de mitochondriale functie verbeteren, mitochondriale oxidatieve stress remmen en VSMC-calcificatie beperken. Deze beschermende effecten kunnen verband houden met het vermogen van SIRT3 om AMPK-signalering te reguleren 187.

polycystische nierziekte

Autosomaal dominante polycystische nierziekte (ADPKD) is een genetische ziekte die wordt veroorzaakt door polycystine-1 (PKD1) of polycystine-2 (PKD2). Veroorzaakt door een mutatie, ongeveer 1 op de 400–1,{{8} } mensen worden getroffen. ADPKD wordt gekenmerkt door meerdere bilaterale niercysten die normaal nierweefsel vervangen, wat leidt tot nierfalen.

De potentiële pathogene rol van SIRT's bij ADPKD bevindt zich in een vroeg stadium. Er is echter aangetoond dat het uitschakelen of farmacologisch remmen van SIRT1 de cystevorming bij muizen vermindert. De schadelijke effecten van SIRT1 bij ADPKD worden toegeschreven aan de functie ervan bij het remmen van het retinoblastoma-tumorsuppressoreiwit (Rb) en p53, waardoor aanhoudende epitheelcelgroei en cystevorming wordt bevorderd. Op basis van deze bevindingen werd de werkzaamheid van oraal nicotinamide, een hooggedoseerde SIRT-remmer, getest bij patiënten met ADPKD. Uit het onderzoek bleek dat nicotinamide-voedingssupplementen veilig en draaglijk waren, maar geen gunstige effecten hadden; er was geen verschil in de voor de hoogte aangepaste verandering van het totale niervolume tussen de nicotinamide- en de placebogroep na 12 maanden behandeling.

auto immuunziekte

De potentiële rol van SIRT's bij auto-immuunziekten is een opkomend veld waarvoor momenteel weinig gegevens beschikbaar zijn. Preklinische en klinische onderzoeken geven echter aan dat SIRT1 een rol speelt bij de pathogenese van verschillende auto-immuunziekten. De niveaus van SIRT1-mRNA en eiwit in de urine van patiënten met actieve lupus-nefritis waren significant hoger dan die van patiënten in remissie en gezonde mensen. Bovendien is de SIRT1-expressie nauw verwant aan anti-dubbelstrengs DNA (dsDNA)-antilichamen bij systemische lupus erythematosus-patiënten met en zonder nefritis. Eén studie analyseerde perifere bloedmonsters van 367 SLE-patiënten en 290 gezonde individuen en ontdekte dat de SIRT1-promotervariant rs3758391 de ziekte-incidentie veranderde en dat het rs3758391 T-allel een risicofactor was voor lupus nefritis. Bij MRL/lpr-muizen die gevoelig zijn voor lupus nefritis, verminderde toediening van SIRT1 kortinterfererend RNA (siRNA) de pathologische schade, de anti-dsDNA-antilichaamniveaus en de renale IgG-afzetting. SIRT1 komt in hoge mate tot expressie in naïeve B-cellen en kan antilichaamreacties epigenetisch reguleren door histonen en niet-histonen te deacetyleren.

Verouderde nieren

De nieren zijn zeer gevoelig voor het verouderingsproces en worden vatbaarder voor acute en chronische schade naarmate we ouder worden. Uit preklinische onderzoeken is gebleken dat de renale SIRT1-activiteit afneemt met de leeftijd, gepaard gaande met verlies van intracellulaire NAD+-pools, wat leidt tot verhoogde mitochondriale zwelling en cristae-vernietiging. Caloriebeperking verbeterde de mitochondriale afwijkingen bij Sirt1-competente maar niet Sirt1-deficiënte oude muizen, en gerichte verwijdering van Sirt1 in podocyten versnelde nierbeschadiging en cellulaire veroudering bij oudere muizen. Op dezelfde manier kan de knock-out van het Sirt1-gen leiden tot voortijdige veroudering van endotheelcellen, terwijl toediening van Sirt1-activator of NAD+-precursor nicotinamide-mononucleotide de nierelasticiteit bij muizen tijdens veroudering kan verhogen. Caloriebeperking kan ook de SIRT6-expressie verhogen, de NF-KB-signalering verzwakken en de nierfunctie verbeteren bij oudere muizen. Wat SIRT3 betreft, loopt het levensduurbevorderende fenotype van muizen zonder angiotensine type IA-receptor (AT1AR) parallel met de expressie van Nampt en Sirt3 in tubulaire niercellen, met verhoogde mitochondriale dichtheid en verminderde oxidatieve stress.

Gericht op sirtuins

Gezien de diepgaande gezondheidsvoordelen die SIRT's opleveren, is de ontdekking van sirtuin-activerende verbindingen (STAC's) een belangrijk doel in het veld (Tabel 3). De eerste STAC die werd geïdentificeerd was resveratrol, waarvan wordt gedacht dat het SIRT1 activeert door te werken als een allosterische modulator en de KM van NAD+ en geacetyleerde peptiden te verminderen, hoewel dit werkingsmechanisme controversieel is. Bijna 200 klinische onderzoeken met resveratrol bevinden zich in verschillende stadia van voltooiing. Bij de meeste ziekten waarvoor resveratrol is getest, heeft de behandeling een neutraal effect. De belangrijkste reden voor dit gebrek aan bescherming is de beperkte biologische beschikbaarheid van resveratrol, wat een groot obstakel vormt voor de therapeutische toepassing van deze verbinding. Om deze beperking te overwinnen zijn synthetische kleine moleculen ontwikkeld om SIRT's met een hogere affiniteit dan resveratrol te stimuleren. Deze aanpak is echter een uitdaging omdat enzymremmers vaak gemakkelijker te ontwikkelen zijn dan activatoren. Enzymremmers werken doorgaans door direct te interfereren met de katalytische plaats, terwijl activatoren een allosterische bindingsplaats nodig hebben die verschilt van het substraat om goed te kunnen functioneren. Tot op heden is in verschillende experimentele modellen aangetoond dat vier synthetische STAC's, SRT1720, SRT2104, SRT2183 en SRT3025, de SIRT1-activiteit verhogen en nierschade beperken, en SRT2104 en SRT3025 zijn in klinische onderzoeken opgenomen. Tot nu toe hebben de meeste van deze onderzoeken neutrale resultaten opgeleverd. Sommige onderzoeken met SRT2104 rapporteerden echter gunstige effecten op lipidenprofielen bij patiënten met type 2-diabetes, huidhistologie bij patiënten met psoriasis en door lipopolysachariden geïnduceerde ontsteking en stolling bij gezonde personen. Er zijn verschillende veiligheidsproblemen gerezen bij synthetische STAC's; er is bijvoorbeeld gemeld dat SRT3025 mogelijk fatale pro-aritmieën veroorzaakt.

Een andere manier om de enzymatische activiteit van SIRT's te verhogen is door kleine moleculen aan te vullen die de NAD+-niveaus verhogen, zoals exogene NAD+ of zijn voorlopers. De biologische beschikbaarheid van NAD+ kan ook worden verhoogd door de afbraak van NAD+ te blokkeren, bijvoorbeeld door de NADase CD38 te remmen. De CD38-remmer TNB-738 bindt tegelijkertijd twee verschillende CD38-epitopen en kan de CD38-enzymactiviteit in vitro effectief remmen, wat leidt tot een toename van intracellulaire NAD+-niveaus en SIRT-activiteit. Beschikbare gegevens uit klinische onderzoeken geven aan dat behandelingen gericht op NAD veilig zijn. Deze benadering mist echter de SIRT-isovormselectiviteit, wat de geschiktheid ervan als therapeutische verbinding kan belemmeren.

Conclusie en toekomstperspectief

Sinds de eerste ontdekking van SIRT's is het begrip van deze eiwitfamilie steeds uitgebreider geworden. Terwijl initiële studies zich concentreerden op het identificeren van belangrijke substraten voor de enzymatische activiteit van SIRT, hebben daaropvolgende studies het idee ondersteund dat SIRT functionele clusters van doeleiwitten reguleert om gecoördineerde fysiologische reacties in een verscheidenheid aan cellulaire processen te orkestreren, waaronder metabolisme, oxidatieve stress en stimulatie, celoverleving. en genoomstabiliteit. Bestaande gegevens suggereren dat SIRT's van cruciaal belang zijn voor het in evenwicht brengen van de overvloed aan stressoren in metabolisch actieve organen, waaronder de nier, die de fysiologie en pathofysiologie beïnvloeden. Een beter begrip van de complexe regulatie van metabolische en niet-metabolische routes door SIRT in verschillende nierceltypen kan een unieke kans bieden om nieuwe doelen te identificeren voor de behandeling van een breed scala aan nierziekten. Interventies gericht op SIRT hebben een groot potentieel bij de behandeling van nierziekten en de bestrijding van leeftijdsgebonden nierziekten, zoals blijkt uit de krachtige effecten van STAC's in experimentele modellen. Helaas hebben intensieve inspanningen op het gebied van preklinisch onderzoek in klinische onderzoeken slechts een paar kleine moleculen opgeleverd. De vertaling van SIRT-modulatoren van laboratorium naar kliniek wordt belemmerd door het gebrek aan selectieve kandidaat-verbindingen die zich richten op individuele SIRT-subtypen en de matige potentie, beperkte biologische beschikbaarheid en slechte farmacokinetische en farmacodynamische profielen van bestaande kandidaten. gehinderd worden. Vroege klinische gegevens over SRT2104 bij metabole stoornissen, psoriasis en ontstekingen bieden krachtige ondersteuning voor voortgezet onderzoek naar nieuwe SIRT-activatoren. In de toekomst zou deze SIRT-gerichte therapie mogelijk kunnen worden gebruikt om de gemiddelde gezondheidstoestand van mensen te verlengen.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om verschillende gezondheidsproblemen te behandelen, waarondernierziekte. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op de gezondheid van de nieren.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, is een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een ophoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gebleken dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.