Subcutaan methylnaltrexon voor de behandeling van door opioïden geïnduceerde obstipatie bij kanker versus niet-kankerpatiënten: een analyse van werkzaamheids- en veiligheidsvariabelen uit twee onderzoekenⅢ
Sep 12, 2023
Resultaten
Patiënten
In de samengevoegde populatie kregen in totaal 178 patiënten methylnaltrexon en 185 patiënten een placebo; 65,2% (n=116) van de patiënten in de methylnaltrexongroep en 61,6% (n=114) van de patiënten in de placebogroep had kanker. Demografische gegevens en uitgangskenmerken worden weergegeven in Tabel 1.
Patiënten met kanker namen bij baseline hogere mediane dagelijkse doses opioïde morfine-equivalenten (methylnaltrexon: 180 mg/d; placebo: 188 mg/d) in vergelijking met degenen zonder kanker (methylnaltrexon: 120 mg/d; placebo: 80 mg/d) . Bijna alle (98,6%) patiënten gebruikten bij aanvang laxeermiddelen, met een vergelijkbaar gebruik van laxeermiddelen tussen de groepen. Er waren geen opmerkelijke verschillen in huidige en ergste pijnscores tussen de onderzoekspopulaties bij aanvang.
Effect op laxatie Bij patiënten met en zonder kanker induceerde methylnaltrexon binnen 4 uur na de eerste dosis behandeling een significant grotere RFL-respons vergeleken met placebo (P < 0.0001; Figuur 1). Er werden ook significante verschillen in RFL waargenomen na groter dan of gelijk aan 2 van de eerste 4 doses van het onderzoeksgeneesmiddel (Figuur 1B). De kans op een RFL binnen 4 en 24 uur na de eerste dosis onderzoeksmedicatie was significant groter na behandeling met methylnaltrexon bij zowel kanker- als niet-kankerpatiënten vergeleken met placebo (Figuur 2).
The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 uur bij niet-kankerpatiënten die respectievelijk methylnaltrexon en placebo kregen (P=0.0002).
Deze gegevens geven aan dat de meeste kanker- en niet-kankerpatiënten die methylnaltrexon kregen en op de behandeling reageerden, dit binnen het eerste uur na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel deden. Het gemiddelde wekelijkse aantal laxaties binnen 24 uur na toediening was in week 2 van het onderzoek vergelijkbaar bij met methylnaltrexon behandelde patiënten met en zonder kanker en was hoger bij zowel kanker- als niet-kankerpatiënten die methylnaltrexon kregen versus placebo (Figuur 3). Onder de kanker- en niet-kankergroepen bereikten significant grotere aantallen patiënten die methylnaltrexon kregen versus placebo een RFL van meer dan of gelijk aan 3 per week in week 1 en 2 van het onderzoek (Figuur 4).
Reddingsmedicatiegebruik en pijnscores
Bij kleinere aantallen met methylnaltrexon behandelde patiënten in zowel kanker- als niet-kankergroepen was het gebruik van noodlaxeermiddelen nodig, vergeleken met kanker- en niet-kankerpatiënten die een placebo kregen. Deze verschillen bereikten echter geen significantie (Figuur 5). Er waren geen significante veranderingen in de huidige pijnscores vanaf de uitgangswaarde tot dag 7 na de dosis bij patiënten die werden behandeld met methylnaltrexon of placebo in zowel de kanker- (P=0.7043) als de niet-kankergroepen (P=0.6075). . Bij de patiënten met kanker waren de huidige pijnscores 3,6 bij aanvang en 2,9 op dag 7 na de dosis voor degenen die methylnaltrexon kregen, en 3,5 bij aanvang en 3,2 op dag 7 na de dosis voor degenen die placebo kregen.
De huidige pijnscores op baseline en op dag 7 na de dosis voor patiënten zonder kanker waren respectievelijk 4,4 en 3,6 bij degenen die methylnaltrexon kregen, en respectievelijk 4,0 en 3,5 bij degenen die placebo kregen. Op vergelijkbare wijze waren de scores voor de ergste pijn niet significant verschillend ten opzichte van de uitgangswaarde tot dag 7 na de dosis bij kankerpatiënten (P=0.9200) en niet-kankerpatiënten (P=0.7800) die werden behandeld met methylnaltrexon of placebo. Bij de patiënten met kanker waren de ergste pijnscores 5,1 bij aanvang en 4,0 op dag 7 na de dosis voor degenen die methylnaltrexon kregen, en 5,2 bij aanvang en 4,3 op dag 7 na de dosis voor degenen die placebo kregen. Voor degenen zonder kanker waren de ergste pijnscores bij aanvang en op dag 7 na de dosis respectievelijk 5,6 en 4,7 voor methylnaltrexon en 5,4 en 4,4 voor placebo.
Bijwerkingen
Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% van de patiënten in welke behandelingsgroep dan ook. De meest voorkomende TEAE’s bij kankerpatiënten die methylnaltrexon of placebo kregen, waren buikpijn (respectievelijk 24,1% [n=28] en 9,6% [n=11]), ziekteprogressie (8,6% [n=28]). {9}}] en 14,0% [n=16], respectievelijk), en misselijkheid (14,7% [n=17] en 14,0% [n = 16], respectievelijk). Soortgelijke TEAE's werden gerapporteerd in het niet-kankercohort.
De meest voorkomende TEAE’s die werden gemeld bij niet-kankerpatiënten die methylnaltrexon of placebo kregen, waren onder meer buikpijn (respectievelijk 17,5% [n=11] en 11,3% [n=8]), misselijkheid (4,8% [n {{ 8}}] en 9,9% [n=7], respectievelijk), en diarree (4,8% [n=3] en 8,5% [n=6], respectievelijk). Ernstige bijwerkingen werden vaker gemeld bij met methylnaltrexon behandelde patiënten met kanker (17,2% [n=20]) dan bij patiënten zonder kanker (7,9% [n=5]). Ernstige bijwerkingen van ziekteprogressie (methylnaltrexon, 7,8% [n=9]; placebo, 11,4% [n=13]) en kwaadaardige neoplasmaprogressie (methylnaltrexon, 5,2% [n=6]; placebo werd 10,5% [n=12]) gemeld bij kankerpatiënten.
Andere ernstige bijwerkingen die optraden bij meer dan of gelijk aan 2 kankerpatiënten waren vallen (methylnaltrexon, 0%; placebo, 1,8% [n=2]), compressie van het ruggenmerg (methylnaltrexon, 0 %; placebo, 1,8% [n=2]) en kortademigheid (methylnaltrexon, 0%; placebo, 1,8% [n=2]). Ernstige bijwerkingen die optraden bij meer dan of gelijk aan 2 niet-kankerpatiënten waren verergerd congestief hartfalen (methylnaltrexon, 1,6% [n=1]; placebo, 1,4%[n=1]) en gelijktijdige ziekteprogressie (methylnaltrexon, 3,2% [n=2]; placebo, 1,4% [n=1]).
Discussie
Bijna tweederde van de patiënten in deze gepoolde post-hocanalyse had kanker. De uitgangskenmerken waren vergelijkbaar tussen kankerpatiënten en niet-kankerpatiënten, met de uitzondering dat kankerpatiënten bij aanvang een hogere dosis opioïde morfine-equivalenten kregen. Desondanks, samen met verschillende niet-opioïde-gerelateerde factoren die zouden kunnen bijdragen aan constipatie bij kankerpatiënten (bijvoorbeeld kankergerelateerde fysiologische disfunctie, gelijktijdige medicatie, uitdroging, immobiliteit, dieet of metabolische oorzaken),11 is het percentage patiënten dat een laxatiereactie bereikt was vergelijkbaar bij kanker- en niet-kankerpatiënten en significant groter danplacebo. Methylnaltrexon veroorzaakte laxatie binnen 4 uur na toediening van de eerste dosis bij de meerderheid van de patiënten met en zonder kanker, tegenover minder dan 20% van de patiënten die placebo kregen.
Soortgelijke resultaten werden verkregen binnen 4 uur na ten minste twee van de eerste vier doses methylnaltrexon. Het laxerende effect van methylnaltrexon werd bij de meerderheid van de patiënten die reageerden snel binnen 1 uur bereikt. Over het geheel genomen was de tijd tot RFL significant korter na behandeling met methylnaltrexon vergeleken met placebo.
Het gemiddelde aantal wekelijkse laxaties binnen 24 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in week 2 was significant hoger bij methylnaltrexon versus placebo. Onder zowel de kanker- als de niet-kankergroepen bereikten significant hogere percentages van de patiënten die methylnaltrexon kregen versus placebo een RFL van meer dan of gelijk aan 3 per week in week 1 en 2.
Deze resultaten laten zien dat methylnaltrexon OIC effectief vermindert bij kankerpatiënten, ondanks de waarschijnlijkheid dat niet-opioïdengerelateerde factoren hebben bijgedragen aan constipatie in deze populatie, en ondersteunen het gebruik van SC-methylnaltrexon bij patiënten met actieve kanker die opioïden gebruiken voor kankergerelateerde pijn.
De laxatiereactie geassocieerd met methylnaltrexon verminderde de behoefte aan noodlaxeermiddelen bij zowel patiënten met als zonder kanker. Belangrijk is dat er geen significante veranderingen waren ten opzichte van de uitgangswaarde tot dag 7 na de dosis in de huidige of ergste pijnscores voor kanker- en niet-kankerpatiënten die methylnaltrexon of placebo kregen. Deze resultaten tonen aandat de behandeling met methylnaltrexon patiënten in staat stelde hun opioïdebehandeling voort te zetten zonder een toename van de pijn te ervaren, terwijl hun obstipatie werd verminderd.
In overeenstemming met eerdere studies bij patiënten met gevorderde ziekten, toonde deze studie aan dat methylnaltrexon goed werd verdragen door kankerpatiënten en niet-kankerpatiënten.13,29-31 Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor bij kankerpatiënten, waarschijnlijk als gevolg van hun onderliggende ziekte en behandeling. Hoewel bijwerkingen zoals buikpijn en misselijkheid vaker voorkwamen bij het gebruik van methylnaltrexon, kan dit te wijten zijn aan de toegenomen laxatiereactie die werd waargenomen bij de behandeling.33 Het bijwerkingenprofiel van methylnaltrexon duidt niet op symptomen die verband houden met opioïdeontwenning, wat het selectieve effect van het geneesmiddel op perifere effecten bevestigt. μopioïdereceptoren.30,31,33
Tijdens deze onderzoeken werden ernstige bijwerkingen van ziekteprogressie en maligne neoplasmaprogressie gemeld bij kankerpatiënten. Het is belangrijk op te merken dat deze patiënten bij aanvang hogere doses opioïden gebruikten dan patiënten die geen kanker hadden, en dat bij gevorderde kankerpatiënten perifere μopioïdereceptoren een rol kunnen spelen bij de ziekteprogressie.24,25,34 Sterker nog, cellulaire, dierlijke, en gegevens bij mensen suggereren dat het richten op deze receptoren potentieel zou kunnen hebben als antikankertherapie.17,24,25,35
Op basis van dit bewijs onderzochten Janku et al. de potentiële effecten van methylnaltrexon op de overleving.24 Uit bevindingen bleek dat de algehele overlevingstijden aanzienlijk langer waren voor kankerpatiënten die werden behandeld met methylnaltrexon versus placebo, en er werden zelfs grotere voordelen waargenomen bij patiënten die een laxatiereactie hadden op methylnaltrexon. . Er werden geen behandelingsgerelateerde verschillen in de totale overleving waargenomen bij niet-kankerpatiënten.
Gezamenlijk kunnen deze bevindingen duiden op een direct effect van methylnaltrexon op cellulaire tumordoelen gerelateerd aan perifere μ-opioïdereceptoren24, wat zou kunnen resulteren in het vertragen van de ziekteprogressie. Het is onduidelijk of andere factoren die verband houden met OIC-verlichting, zoals indirecte effecten op de darmfunctie en immunosuppressie, mogelijk een rol spelen bij het verzachten van de progressie van kanker.21,22,24,36,37 Bovendien kan constipatie een risicofactor zijn voor verminderde overleving, aangezien dit verband houdt voor de algehele levenskwaliteit van patiënten21, de prestatiestatus, waaronder verminderde eetlust en het anorexia-cachexiesyndroom,21,22 evenals een verhoogde darmpermeabiliteit.38
Gegevens uit de huidige post-hocanalyse kunnen geen conclusies opleveren over het effect van opioïden op kanker en overleving, maar geven wel aan dat methylnaltrexon veilig wasen effectief in een gevorderde kankerpopulatie en dat er geen verschillen in de laxatierespons op methylnaltrexon werden waargenomen tussen kankerpatiënten en niet-kankerpatiënten. Deze voorlopige resultaten vormen een basis voor een beter begrip van de klinische effecten van methylnaltrexon bij kankerpatiënten die opioïden krijgen en helpen toekomstige onderzoeken naar methylnaltrexon als mogelijke behandeling voor kanker te ondersteunen.
Deze post-hocanalyse kent enkele beperkingen. De twee onderzoeken die in deze analyse zijn samengevoegd, waren aanvankelijk niet bedoeld om de uitkomsten voor kankerpatiënten te vergelijken met die voor niet-kankerpatiënten. Bovendien waren de onderzoeken van korte duur gezien de gevorderde ziekte van de patiënten. Het effect van methylnaltrexon gedurende een open-label verlenging van 10- weken bleek over het algemeen consistent te zijn met dat van een gerandomiseerde gecontroleerde studie van 2- weken, hoewel patiënten opnieuw niet werden gestratificeerd naar kanker/niet-kanker.29 Gezien de gevorderde ziektediagnoses in deze populatie waren deze patiënten inherent erg ziek; Bijwerkingen die tijdens het onderzoek zijn waargenomen, kunnen te wijten zijn aan een onderliggende ziekte.
Conclusies
Behandeling met methylnaltrexon resulteerde in significant hogere percentages van zowel kanker- als niet-kankerpatiënten met OIC die binnen 4 uur na toediening een laxatiereactie bereikten vergeleken met placebo. Bovendien trad laxatie bij degenen die een laxatiereactie bereikten significant sneller op met methylnaltrexon dan met placebo en ging dit gepaard met een verminderde behoefte aan noodlaxeermiddelen en geen significante veranderingen in pijn.
Methylnaltrexon werd over het algemeen ook goed verdragen door alle patiëntengroepen. Deze resultaten laten zien dat methylnaltrexon OIC effectief vermindert bij zowel kankerpatiënten als niet-kankerpatiënten, ondanks de verschillende niet-opioïde-gerelateerde factoren die kunnen bijdragen aan constipatie in de eerdere populatie, en ondersteunen de goedkeuring en het gebruik van SC-methylnaltrexon voor OIC bij patiënten met actieve kanker. het gebruik van opioïden voor kankergerelateerde pijn.
Natuurlijke kruidengeneeskunde voor het verlichten van constipatie-Cistanche
Cistanche is een geslacht van parasitaire planten dat behoort tot de familie Orobanchaceae. Deze planten staan bekend om hun geneeskrachtige eigenschappen en worden al eeuwenlang gebruikt in de Traditionele Chinese Geneeskunde (TCM). Cistanche-soorten worden voornamelijk aangetroffen in droge en woestijngebieden van China, Mongolië en andere delen van Centraal-Azië. Cistanche-planten worden gekenmerkt door hun vlezige, geelachtige stengels en worden zeer gewaardeerd vanwege hun potentiële gezondheidsvoordelen. In TCM wordt aangenomen dat Cistanche versterkende eigenschappen heeft en vaak wordt gebruikt om de nieren te voeden, de vitaliteit te verbeteren en de seksuele functie te ondersteunen. Het wordt ook gebruikt om problemen aan te pakken die verband houden met veroudering, vermoeidheid en algeheel welzijn. Hoewel Cistanche een lange geschiedenis van gebruik in de traditionele geneeskunde heeft, is het wetenschappelijk onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid ervan nog gaande en beperkt. Het is echter bekend dat het verschillende bioactieve verbindingen bevat, zoals fenylethanoïdeglycosiden, iridoïden, lignanen en polysachariden, die kunnen bijdragen aan de geneeskrachtige effecten ervan.
van Wecistanchecistanche-poeder, cistanche-tabletten, cistanche-capsules, en andere producten worden ontwikkeld met behulp vanwoestijncistancheals grondstoffen, die allemaal een goed effect hebben op het verlichten van constipatie. Het specifieke mechanisme is als volgt: Er wordt aangenomen dat Cistanche potentiële voordelen heeft voor het verlichten van constipatie op basis van het traditionele gebruik ervan en bepaalde verbindingen die het bevat. Hoewel wetenschappelijk onderzoek specifiek naar het effect van Cistanche op constipatie beperkt is, wordt aangenomen dat het meerdere mechanismen heeft die kunnen bijdragen aan het potentieel ervan om constipatie te verlichten. Laxerend effect:Cistanchewordt in de Traditionele Chinese Geneeskunde al lang gebruikt als middel tegen constipatie. Er wordt aangenomen dat het een mild laxerend effect heeft, wat de stoelgang kan bevorderen en constipatie kan veroorzaken. Dit effect kan worden toegeschreven aan verschillende verbindingen die in Cistanche worden aangetroffen, zoals fenylethanoïdeglycosiden en polysachariden. Bevochtiging van de darmen: Op basis van traditioneel gebruik wordt aangenomen dat Cistanche hydraterende eigenschappen heeft, specifiek gericht op de darmen. Het bevorderen van hydratatie en smering van de darmen kan ertoe bijdragen dat de hulpmiddelen zachter worden en de doorgang gemakkelijker wordt, waardoor constipatie wordt verlicht. Ontstekingsremmend effect: Constipatie kan soms gepaard gaan met ontstekingen in het spijsverteringskanaal. Cistanche bevat bepaalde verbindingen, waaronder fenylethanoïdeglycosiden en lignanen, waarvan wordt aangenomen dat ze ontstekingsremmende eigenschappen hebben. Door ontstekingen in de darmen te verminderen, kan het de regelmaat van de stoelgang helpen verbeteren en constipatie verlichten.