Superioriteit van cystatine C ten opzichte van creatinine voor vroege diagnose van acuut nierletsel bij kinderen met acute lymfoblastische leukemie/lymfoblastisch lymfoom Ⅲ

Discussie

Uit ons onderzoek bleek dat elke patiënt tijdens de ALL/LBL-behandeling minstens één keer last had van AKI en dat AKI werd gediagnosticeerd in 77% van de totale chemotherapiekuren met behulp van op CysC gebaseerde eGFR. Een studie rapporteerde een incidentie van 16,2% in een cohort van 831 patiënten die chemotherapie kregen voor nieuwe acute myeloïde leukemie bij kinderen (Fisher et al. 2010). Een ander rapport toonde een incidentie van AKI aan van 39% in een onderzoek onder 23 kinderen met solide tumoren (McMahon et al. 2018). Voor zover wij weten, heeft geen enkele studie de incidentie van AKI bij pediatrische ALL/LBL-patiënten geëvalueerd. In de huidige studie zou de incidentie van AKI tijdens chemotherapie hoger kunnen zijn dan de verwachtingen van pediatrische oncologielijsten of andere eerder gerapporteerde incidentiecijfers bij pediatrische kankerpatiënten. Deze discrepantie in de incidentie van AKI kan door verschillende redenen worden verklaard. Ten eerste leidde de frequente beoordeling van de nierfunctie, op advies van pediatrische nefrologen, waarbij ten minste driemaal per week bloedonderzoek werd uitgevoerd, tot meer aandachtige observaties, en we waren in staat zelfs zeer milde AKI te diagnosticeren. Ten tweede zijn in eerdere onderzoeken verschillende criteria gebruikt. Voor de diagnose van AKI hebben sommige onderzoeken de Kidney Disease: Improving Global Outcomes-richtlijnen (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) of de pRIFLE-criteria (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015) gebruikt, terwijl anderen hebben de codes voor de internationale statistische classificatie van ziekten en gerelateerde gezondheidsproblemen gebruikt (Ko et al. 2018). Ten derde kunnen de medicijnen die in verschillende protocollen worden gebruikt de resultaten hebben beïnvloed. Ten vierde werd in de meeste onderzoeken op Cr gebaseerde eGFR toegepast om de nierfunctie te beoordelen (McMahon et al. 2018), en werd op CysC gebaseerde eGFR zelden toegepast (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

KLIK HIER VOOR NATUURLIJK BIOLOGISCH CISTANCHE-EXTRACT MET 25% ECHINACOSIDE EN 9% ACTEOSIDE VOOR DE NIERFUNCTIE

Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel voor meer specificaties:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-winkel

Verbeteringen in de diagnose en behandeling vankinderkankerpatiëntenhebben geleid tot een toename van het aantal overlevenden van kanker. Veel overlevenden van kinderkanker ontwikkelen echter jaren later gezondheidsproblemenresultaat van hun kankerbehandeling. Kooijmans et al. (2019) beoordeelde eerdere onderzoeken naar nierdisfunctie bij overlevenden van kinderkanker. Zij rapporteerden dat de prevalentie van chronische nierziekte varieert van 2,4% tot 32%. Een ander onderzoek meldde dat 0,5% van de ruim tien 000 overlevenden van kinderkanker die in de jaren zeventig en tachtig werden behandeld, achttien jaar na de eerste diagnose van kanker nierfalen hadden ontwikkeld of dialyse nodig hadden. Zij hadden een negen keer hoger risico dan hun broers en zussen zonder kanker (Oeffinger et al. 2006). Door chemotherapie geïnduceerde AKI wordt gekenmerkt door verschillende pathologische toestanden zoals podocyttauopathie, acuut tubulair letsel en kristalnefropathie (Perazella 2012). Hoewel herstel van AKI, onaangepast herstel en herhaald letsel in de meeste gevallen zouden kunnen leiden tot tubulo-interstitiële fibrose en glomerulosclerose resulterend in chronische nierziekte (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), suggereren onze bevindingen dat oncologen milde AKI’s mogelijk over het hoofd hebben gezien. Kankerpatiënten ondergaan gewoonlijk verschillende chemotherapiekuren, wat kan leiden tot herhaaldelijk nierletsel en een verhoogd risicorisico op chronische nierziekte. Daarom moeten oncologen samen met nefrologen zelfs milde AKI tijdens chemotherapie zorgvuldig detecteren.

In het huidige onderzoek werd tijdens de 75 cursussen AKI gediagnosticeerd in 58 cursussen door op CysC gebaseerde eGFR (77%) en in 49 cursussen door op Cr gebaseerde eGFR (65%). Van deze gevallen vertoonde de diagnose AKI een goede overeenstemming met behulp van de twee beoordelingsmaatregelen in 42 cursussen. Daarentegen was er een discrepantie in de incidentie van AKI gediagnosticeerd door CysC-gebaseerde eGFR en Cr-gebaseerde eGFR in 23 kuren, hoewel er geen significant verschil werd gevonden in de incidentie van AKI, ongeacht of CysC-gebaseerde eGFR of Cr-gebaseerde eGFR werd gebruikt voor de diagnose (p=0.104). Wij suggereren dat de volgende mechanismen bijdragen aan deze discrepantie: Van de zeven kuren waarbij alleen de diagnose AKI werd gesteld door middel van Cr-gebaseerde eGFR, ontvingen zes patiënten (86%) asparaginase onmiddellijk vóór de ontwikkeling van AKI. Omdat asparaginase de serum-CysC-waarden kan verlagen door de triiodothyronine-bloedspiegels te onderdrukken, die de CysC-secretie uit de gladde spieren bevorderen via transformerende groeifactor-bèta 1, kan AKI geëvalueerd met behulp van op CysC gebaseerde eGFR over het hoofd worden gezien vanwege de verlaagde serum-CysC-waarden bij patiënten die asparaginase krijgen. Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Ondertussen hadden de meeste van de 16 kuren waarbij de diagnose AKI werd gesteld door alleen de op CysC gebaseerde eGFR te gebruiken, een negatieve Z-score voor lichaamsgewicht, wat erop wijst dat ze de spiermassa hadden verminderd. Omdat de Cr-waarden in het serum grotendeels worden beïnvloed door de spiermassa, zou dit kunnen hebben geresulteerd in vals-negatieve resultaten bij de diagnose van AKI op basis van op Cr gebaseerde eGFR. Kortom, Rayar et al. (2013) rapporteerden dat kinderen met ALL op het moment van de diagnose een lagere skeletspiermassa hadden (gemiddelde Z-score van −0,18) dan gezonde kinderen

Serum Cr wordt doorgaans gebruikt bij de diagnose van AKI en het monitoren ervannierfunctie. Het is echter mogelijk dat de niveaus ervan pas veranderen als ongeveer 50% van de nierfunctie verloren is gegaan (Nguyen en Devarajan 2008). CysC is een eiwit met een laag molecuulgewicht dat voortdurend wordt geproduceerd en uitgescheiden door kernhoudende cellen door het hele lichaam. Het wordt vrijelijk gefilterd door de glomerulus en wordt volledig gereabsorbeerd en gemetaboliseerd door de proximale niertubuli; het heeft een omgekeerde correlatie met GFR zoals gemeten met behulp van radio-isotopen (Coll et al. 2000). Vanwege deze biologische kenmerken zou CysC mogelijk geschikter kunnen zijn voor de beoordeling van de nierfunctie bij kinderen (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Een recente meta-analyse toonde de superioriteit van CysC ten opzichte van Cr aan bij het diagnosticeren van AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), wat een geschikt alternatief biedt voor traditionele diagnostische maatregelen in de nefrologie. Toediening van glucocorticoïden aan volwassen patiënten met astma en solide tumoren zou echter de serum-CysC-waarden kunnen verhogen, onafhankelijk van de nierfunctie, ook al blijft het exacte mechanisme onbekend (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Dit kan resulteren in een vals verhoogde incidentie van AKI indien beoordeeld door CysC-gebaseerde eGFR. Daarentegen bestaat er controverse over de vraag of glucocorticoïden de serum-CysC-waarden bij pediatrische patiënten beïnvloeden (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Daarom werd in de huidige studie de incidentie van AKI afzonderlijk vergeleken op basis van de glucocorticoïdtherapiestatus. De resultaten lieten geen significant verschil zien tussen de twee regimes in termen van AKI: de eerste was 77,4%, terwijl de laatste 77,3% was (Tabel 3). Bovendien lieten seriële veranderingen in de snelheid van CysC-gebaseerde eGFR-reductie tijdens 42 AKI-kuren, waarvan 28 kuren met glucocorticoïden, een verbetering van de nierfunctie zien binnen 12 dagen ondanks continue toediening van glucocorticoïden gedurende 2 weken. Alles bij elkaar zijn wij van mening dat glucocorticoïden een verwaarloosbaar effect hebben op de serum-CysC-waarden en op CysC-gebaseerde eGFR en dat de resultaten van ons onderzoek suggereren dat op CysC gebaseerde eGFR gevoeliger is dan op Cr gebaseerde eGFR voor het beoordelen van de nierfunctie bij patiënten met ALL/ LBL. We vergeleken ook de AKI-incidentie per type chemotherapiekuur. AKI kwam vaak voor tijdens consolidatiekuren, mogelijk als gevolg van het gebruik van hoge doses methotrexaat. Hoewel niet statistisch significant, werd AKI in alle vier de typen kuren vaker gedetecteerd wanneer deze werd gedefinieerd met behulp van CysC-gebaseerde eGFR versus Cr-gebaseerde eGFR, wat het nut van CysC-gebaseerde eGFR aantoont bij het diagnosticeren van AKI tijdens chemotherapie.

Hoewel zowel CysC- als Cr-gebaseerde eGFR voor- en nadelen hebben, hebben we dit definitief vastgesteldverdienste van CysC-gebaseerde eGFRten opzichte van Cr-gebaseerde eGFR voor de vroege diagnose van AKI bij pediatrische patiënten met ALL/LBL die chemotherapie ondergaan. Het detecteren van AKI in een vroeg stadium zou passende beschermende maatregelen mogelijk maken om verdere nierbeschadiging te voorkomen. Mogelijke preventieve therapeutische opties, waaronder verlaging van de medicijndosering, hydratatie, toediening van diuretica (Horie et al. 2018) en andere nierbeschermende medicijnen kunnen bijdragen aan de preventie van toekomstige chronische nierziekte. In deze studie volgden we patiënten gedurende gemiddeld 29 maanden na herinductiekuren om de ontwikkeling van chronische nierziekte te bevestigen; geen enkele patiënt had een verlaagde eGFR. Omdat patiënten die AKI ervaren een risico lopen op toekomstige chronische nierziekte, zullen we de verdere follow-up voortzetten.

Deze studie heeft enkele beperkingen waarmee rekening moet worden gehouden. Ten eerste werd er, omdat alle onderzoekspatiënten op natuurlijke wijze herstelden, geen interventie geïmplementeerd om AKI aan te pakken. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of het herstel kan worden versneld met interventies, zoals dosisverlaging van antikankermiddelen, grote vloeistofinfusies of alkalisatie. Bovendien zijn toekomstige prospectieve studies nodig om te bepalen of vroege interventie het risico op de ontwikkeling van chronische nierziekte kan verminderen. Ten tweede kunnen geneesmiddelen uit voorgaande behandelkuren een resteffect hebben op volgende kuren. Omdat de mediane op CysC gebaseerde eGFR aan het begin van elke behandelingskuur echter 160 (IQR, 135 tot 181) was, zijn wij van mening dat deze mogelijkheid vrij laag is. Ten derde was de steekproefomvang klein. De steekproefomvang was echter voldoende voor het evalueren van de primaire uitkomst van de tijd tot AKI-diagnose. De effectgrootte in ons onderzoek was 0,609, wat voldoende is voor niet-parametrische gegevens. De kleine steekproefomvang beperkte verder gedetailleerd onderzoek naar de effecten van individuele behandelprotocollen of medicijnen. Meer gedetailleerde onderzoeken met meer patiënten zijn noodzakelijk

Concluderend hebben de resultaten van onze studie twee belangrijke aspecten benadrukt die verband houden met AKI bij patiënten die chemotherapie ondergaan voor ALL/LBL bij kinderen. Ten eerste hebben we de mogelijkheid van een hoge AKI-incidentie bij patiënten aangetoond. Hoewel nefrotoxiciteit algemeen bekend is bij chemotherapie waarbij een aantal specifieke geneesmiddelen wordt gebruikt, is er momenteel geen rapport waarin de nefrotoxiciteit als gevolg van ALL/LBL-behandeling bij kinderen is geëvalueerd. Door frequente observaties konden we zelfs milde AKI detecteren. Ten tweede maakte op CysC gebaseerde eGFR een eerdere diagnose van AKI mogelijk dan op Cr gebaseerde eGFR. Daarom stellen wij, rekening houdend met de voor- en nadelen van CysC-gebaseerde eGFR en Cr-gebaseerde eGFR bij het diagnosticeren van AKI bij kinderen tijdens chemotherapie, een frequente beoordeling van de nierfunctie voor met behulp van beide metingen.

Dankbetuigingen

We willen Editage (https://www.editage.com) bedanken voor de Engelstalige redactie.

Auteursbijdragen SA, ST en KK ontwierpen het onderzoek; TY, SA en YA verzamelden gegevens; TY, SA, YA en SY analyseerden gegevens; TY, SA, MR en YA schreven het manuscript; en SY, TO, TK en ST gaven technische ondersteuning en beoordeelden het manuscript kritisch. KK begeleidde het hele studieproces. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd. Belangenverstrengeling De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Gewijzigde RIFLE-criteria bij ernstig zieke kinderen met acuut nierletsel.Nier Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Differentieel effect van corticosteroïden op serumcystatine C bij trombocytetopische purpura en leukemie.Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456. 

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Werkgroep (2016) Vooruitgang na AKI: inzicht in onaangepaste herstelprocessen om therapeutische behandelingen te voorspellen en te identificeren.J. Am. Soc. Nefrol., 27, 687-697. 

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotor-gemedieerde, dexamethason-geïnduceerde toename van de productie van cystatine C door HeLa-cellen.Scannen. J. Clin. Laboratorium. Investeren., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007)

Effect van behandeling met corticosteroïden op eiwitmarkers met laag molecuulgewicht van de nierfunctie.Klin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Effect van corticosteroïdtherapie op serumcystatine C- en bèta2- microglobulineconcentraties.

Klin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Nieuwe aanwijzingen voor nefrotoxiciteit veroorzaakt door ifosfamide: preferentiële opname via de nieren via de menselijke organische kationtransporter 2.Mol. Farm., 8, 270-279.