T-celreacties na rotavirusinfectie of vaccinatie bij kinderen: een systematische review Deel 1

Abstract:

Cellulaire immuniteit tegen rotavirus bij kinderen wordt niet volledig begrepen. Deze review beschrijft het huidige begrip van T-celimmuniteit tegen rotavirus bij kinderen. Er is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd in Embase-, MEDLINE-, Web of Science- en Global Health-databases met behulp van een combinatie van "t-cell", "rotavirus" en "child"-trefwoorden om gegevens te extraheren uit relevante artikelen die zijn gepubliceerd van januari 1973 tot maart 2020 .

Slechts zeventien artikelen werden geïdentificeerd. Rotavirusspecifieke T-celimmuniteit bij kinderen ontwikkelt en verbreedt de reactiviteit met toenemende leeftijd. Hoewel ze nauw verband houden met antilichaamreacties, zijn T-celreacties meer van voorbijgaande aard, maar kunnen ze optreden zonder detecteerbare antilichaamreacties. Rotavirus-geïnduceerde T-celimmuniteit is een groot deel van het darm-homing-fenotype en omvat voornamelijk Th1- en cytotoxische subsets die kunnen worden beïnvloed door IL-10 Tregs.

Echter, rotavirus-specifieke T-celresponsen bij kinderen zijn over het algemeen van lage frequentie in perifeer bloed en zijn beperkt in vergelijking met andere infecterende pathogenen en bij volwassenen. Het beschikbare onderzoek dat hier wordt besproken, karakteriseert de T-cel immuunrespons bij kinderen. Er is behoefte aan verder onderzoek naar de beschermende associaties van rotavirus-specifieke T-celreacties tegen infectie of vaccinatie en naar de standaardisatie van rotavirus-specifieke T-celassays bij kinderen.

Rotavirus is een veel voorkomend virus, vooral op plaatsen zoals kleuterscholen, kinderdagverblijven en scholen. Het virus kan symptomen zoals diarree en braken bij kinderen veroorzaken, wat veel ongemak en pijn voor het kind veroorzaakt.

Hoewel rotavirus een veel voorkomend virus is, schaadt het de immuniteit van uw kind niet. In feite zal na een rotavirusinfectie de immuniteit van het kind geleidelijk worden verbeterd. Dit komt omdat de virale infectie het immuunsysteem van uw kind triggert om antilichamen te produceren die effectief zijn tegen het rotavirus. Als het kind in de toekomst met een soortgelijk virus wordt geconfronteerd, is het immuunsysteem van het kind sterker en dus beter bestand tegen dit virus.

Dus, hoe kunt u de immuniteit van uw kind behouden? Ten eerste moet het dieet van uw kind uitgebalanceerd en adequaat zijn, inclusief de juiste hoeveelheid eiwitten, vitamines en mineralen. Bovendien moeten kinderen ook voldoende slapen en overmatige vermoeidheid vermijden. In het dagelijks leven kunnen we kinderen ook aanmoedigen om wat lichamelijke oefeningen te doen, zoals buitensporten, zwemmen, dansen, enz. Deze sporten kunnen de immuniteit van kinderen versterken en ze gezonder maken.

Kortom, rotavirus schaadt de immuniteit van kinderen niet. We moeten het rotavirus actief aanpakken en manieren vinden om deze ziekte te voorkomen en te behandelen, zodat kinderen gezond kunnen opgroeien. Besteed tegelijkertijd aandacht aan het versterken van de lichaamsbeweging van kinderen om de gezonde ontwikkeling van hun immuunsysteem te bevorderen en hun fysieke conditie te verbeteren. Geconcludeerd kan worden dat we onze immuniteit moeten verbeteren. Cistanche kan de immuniteit aanzienlijk verbeteren, omdat vleesas een verscheidenheid aan biologisch actieve ingrediënten bevat, zoals polysacchariden, twee paddenstoelen, Huang Li, enz. Deze ingrediënten kunnen het immuunsysteem van verschillende soorten cellen stimuleren en hun immuunactiviteit verhogen.

Klik op gezondheidsvoordelen van cistanche

Trefwoorden:

T-cel; rotavirus; kind; infectie; vaccinatie.

1. Inleiding

Rotavirus is de belangrijkste oorzaak van levensbedreigende diarree bij jonge kinderen, vooral bij kinderen jonger dan vijf jaar [1,2]. Wereldwijd is het rotavirus verantwoordelijk geweest voor ongeveer 258 miljoen diarree-episodes en naar schatting 128.515 sterfgevallen door diarree in deze populatie met de grootste last in Sub-Sahara Afrika [3]. Gelukkig zijn rotavirusvaccins overal verkrijgbaar en hebben ze wereldwijd aanzienlijk bijgedragen aan de vermindering van rotavirus-geassocieerde diarree, morbiditeit en mortaliteit [4-6]. Ondanks dat ze bijna een halve eeuw geleden in 1973 werden ontdekt, en meer dan een decennium sinds de introductie van vaccins, blijven immuunmechanismen en correlaten van bescherming tegen rotavirus slecht begrepen [7].

Bij mensen wordt rotavirus overgedragen via een fecaal-orale route en het is bekend dat het voornamelijk infecteert en repliceert in rijpe enterocyten van het darmepitheel, wat aangeboren en adaptieve humorale en cellulaire immuunresponsen induceert [8]. Bij kinderen leidt herhaalde rotavirusinfectie tot een kleinere kans op latere rotavirusinfecties en een verminderd optreden van matige tot ernstige diarree, wat wijst op de ontwikkeling van een immuungeheugen [9].

Deze verworven, niet-steriliserende immuniteit is afgeleid van een combinatie van darmsecretoire en humorale antilichamen en celgemedieerde immuuneffectoren met neutraliserende antilichamen gericht tegen de virale capside-eiwitten en virale epitoopherkenning door T-cellen waarvan wordt aangenomen dat ze een belangrijke rol spelen bij de bescherming. 8]. Immuunparameters die correleren met bescherming tegen rotavirus bij mensen moeten echter nog worden aangetoond [10].

Rotavirus-specifieke antilichamen zijn goed gedocumenteerd en vaak bestudeerd bij kinderen als immuunmarkers van eerdere infectie of vaccinatie [11]. Hoewel wordt erkend dat ze belangrijk zijn voor bescherming, wordt algemeen erkend dat deze antilichaammarkers suboptimale correlaten van bescherming zijn [12,13].

Daarentegen zijn er schaarse gegevens over de onderliggende T-cel-immuunresponsen op rotavirusinfectie of vaccinatie, vooral bij kinderen, en nog minder hebben de rol van deze T-celimmuniteit bij de bescherming tegen rotavirus bestudeerd. Het huidige begrip van rotavirus T-cel-gemedieerde immuniteit is grotendeels bereikt door studies in diermodellen die hebben aangetoond dat T-cellen een cruciale rol spelen bij de onderdrukking van rotavirusreplicatie, het opruimen van infectie en het genereren van antilichaamresponsen geassocieerd met bescherming [10,14–16].

Aangezien rotavirus een oorzaak blijft van hoge morbiditeit en mortaliteit bij kinderen, vooral in ontwikkelingslanden [3], is het noodzakelijk om de immuunmechanismen die ten grondslag liggen aan bescherming volledig te begrijpen. Verbeterde kennis van T-cel-gemedieerde rotavirusimmuniteit kan de ontwikkeling van vaccins ondersteunen en is vooral belangrijk gezien de suboptimale immuuncorrelaten van antilichamen en de consistente waarneming van duidelijk lagere vaccinimmunogeniciteit en werkzaamheid bij kinderen in regio's met een hoge rotavirusbelasting [17]. Daarom hebben we een systematische review uitgevoerd van de literatuur over T-celresponsen op rotavirus bij kinderen om de momenteel beschikbare kennis over de kenmerken van T-celimmuniteit tegen rotavirus in deze populatie te consolideren, inclusief de associatie met de antilichaamresponsen.

2. materialen en methoden

2.1. Strategie voor het zoeken naar literatuur

We volgden de voorkeursrapportage-items voor systematische reviews en meta-analyse (PRISMA) checklist (tabel S1) bij de voorbereiding van het systematische review-manuscript [18]. Het literatuuronderzoek is uitgevoerd in de elektronische databases Embase (1947 tot maart 2020), MEDLINE (1946 tot maart 2020), Web of Science (1970 tot 2020) en Global Health (1910 tot week 9 2020) met behulp van een combinatie van Sleutelwoorden "T-cel", "rotavirus" en "kind" om relevante artikelen te identificeren (bestand S1).

2.2. Inclusiecriteria

Onderzoeken die in dit overzicht zijn opgenomen, waren onderzoeken die primair onderzoek waren, werden uitgevoerd onder kinderen of gebruikten van kinderen afkomstige monsters in elke regio van de wereld, rapporteerden T-cel immuunresponsen op rotavirus, hadden volledige Engelse tekst beschikbaar en hadden rotavirus als de belangrijkste focus van de studie. Er was geen beperking wat betreft onderzoeksopzet, maar we beperkten de selectie tot artikelen gepubliceerd na 1973, het jaar waarin het rotavirus werd ontdekt.

2.3. Uitsluitingscriteria

We hebben onderzoeken uitgesloten waarin geen kinderen of van kinderen afkomstige monsters waren opgenomen, die geen T-celresponsen tegen rotavirus rapporteerden of waarvan de Engelse volledige tekst niet beschikbaar was. Niet-primair onderzoek, inclusief overzichtsartikelen en samenvattingen van conferenties, werd ook uitgesloten.

2.4. T-celreacties

De T-celresponsen die in de systematische review werden overwogen, waren T-celhoeveelheid (tellingen, ratio's, frequenties), fenotype (activering, celoppervlaktemarkers, epitopen), functie (cytokinesecretie), activiteit (proliferatie) en kinetiek (pre- en posttransformatie). -infectie of vaccinatie, duurzaamheid) voor alle subgroepen van CD4- en CD8-T-cellen.

2.5. Studieselectie en gegevensextractie

EndNote reference manager-software werd gebruikt om dubbele artikelen die uit de zoekstrategie werden geïdentificeerd, te verwijderen. De resulterende unieke artikelen werden geïmporteerd in de Rayyan webtool-software voor extra duplicaatidentificatie en artikelselectie. Drie recensenten (NML, CC, MS) selecteerden onafhankelijk van elkaar potentieel in aanmerking komende artikelen door de titel en samenvatting van alle unieke artikelen te screenen op de trefwoorden met behulp van de Rayyan-webtoolsoftware. De volledige teksten van artikelen die door alle drie de recensenten samen waren geselecteerd, werden opgehaald en beoordeeld op geschiktheid met behulp van de in- en uitsluitingscriteria.

Artikelen die door de drie recensenten concordant waren geselecteerd als in aanmerking komend, werden in de review opgenomen en artikelen die concordant werden afgewezen, werden uitgesloten van de review. Onenigheid in de selectie werd samen besproken en opnieuw beoordeeld door alle drie de beoordelaars totdat er overeenstemming was bereikt over opname of uitsluiting. Gegevens werden geëxtraheerd in een Excel-blad om informatie vast te leggen over de auteur, jaar van publicatie, onderzoekslocatie, onderzoeksopzet, kenmerken van de kinderpopulatie, steekproefomvang, rotaviruscontext (rotavirusinfectie of vaccinatie), T-celreacties en laboratoriummethoden gebruikt voor metingen van T-celimmuniteit.

2.6. Kwaliteitsbeoordeling en gegevenssynthese

We hebben gepubliceerde artikelen beoordeeld die vergelijkbaar zijn met onze systematische review om potentiële beoordelingstools te identificeren en we hebben een recent gepubliceerde tool voor kwaliteitsbeoordeling [19] en kwaliteitsniveaudrempels (0 procent tot 39 procent=laag, 40 procent tot 69 procent=matig, en 70 procent tot 100 procent=hoog) [20] voor onze kritische beoordeling (Tabel S2). Eén auteur (NML) voerde de kwaliteitsbeoordeling uit die werd beoordeeld door twee andere auteurs (SB en ONC). Vanwege de grote heterogeniteit in laboratoriummethodologie en gerapporteerde T-celrespons in de onderzoeken die in de systematische review zijn opgenomen, werd geen formele kwantitatieve meta-analyse uitgevoerd en werden de resultaten gepresenteerd in een thematisch verhalend formaat.

3. Resultaten

3.1. Literatuur Zoekresultaten

Artikelen die uit het literatuuronderzoek werden opgehaald, omvatten 937 van Embase, 465 van MEDLINE, 574 van Web of Science en 125 van elektronische databases van Global Health, wat een totaal van 2101 geïdentificeerde artikelen opleverde. Na het verwijderen van 906 dubbele artikelen, werden in totaal 1195 artikelen gescreend op geschiktheid op basis van titel en abstract, en nog eens 1162 artikelen werden uitgesloten omdat het niet-primair onderzoek was (n=710), het ging niet om rotavirus bij mensen (n=288,) omvatte geen kinderen (n=96), rapporteerde geen T-celresponsen (n=72).

De resterende 33 artikelen werden verder gescreend op geschiktheid door volledige tekst op basis van vastgestelde inclusiecriteria. Na de volledige tekstscreening werden nog eens 16 artikelen uitgesloten omdat ze geen volledige tekst beschikbaar hadden voor de recensenten (n=2), geen T-celresponsen rapporteerden voor kinderen (n=10) , en rotavirus was niet de belangrijkste focus (n=4). Dit resulteerde in 17 artikelen die voldeden aan de inclusiecriteria en werden opgenomen in de systematische review zoals samengevat in figuur 1.

3.2. Kenmerken van artikelen opgenomen in systematische review

Van de zeventien onderzoeken die in de systematische review zijn opgenomen, werd het vroegste geïdentificeerde onderzoek gepubliceerd in 1988 en het laatste in 2018. De meeste onderzoeken werden uitgevoerd onder kinderen in Amerika (9/17), gevolgd door Europa (3/17). en Azië (3/17) terwijl het minste aantal onderzoeken (2/17) werd uitgevoerd onder Afrikaanse kinderen. Tien studies rapporteerden T-celimmuniteit in de context van rotavirusinfectie, twee studies rapporteerden T-celresponsen op rotavirusvaccinatie en vijf studies rapporteerden een rotavirusspecifieke T-celrespons bij gezonde kinderen.

Laboratoriummethoden die werden gebruikt om T-celresponsen te meten, varieerden tussen onderzoeken en omvatten flowcytometrie, lymfoproliferatie, microscopie, indirecte fluorescentiemicroscopie, genmicroarray en enzymgekoppelde immunospot (ELISpot) -assays. Verschillende soorten T-celuitkomsten als reactie op mitogeen-, humaan rotavirus- en niet-humaan rotavirus-antigenen werden in onderzoeken gerapporteerd. Meer gedetailleerde kenmerken van de onderzoeken die in de systematische review zijn opgenomen, worden beschreven in tabel 1.

3.3. Kwaliteitsbeoordeling van individuele studies

Van de geïncludeerde onderzoeken waren 15/17 (88,2 procent) observationele onderzoeken, terwijl slechts 2/17 (11,8 procent) gebruik maakten van experimentele ontwerpen in de vorm van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (tabel 1). Met behulp van onze aangepaste beoordelingstool en drempeldefinities van studiekwaliteit waren de meeste artikelen van matige kwaliteit 11/17 (65 procent). De overige 6/17 (35 procent ) artikelen werden beoordeeld als artikelen van hoge kwaliteit, waarvan de meerderheid 5/6 (83 procent ) in recentere jaren is gepubliceerd (tabel 1). De meeste onderzoeken die in de review zijn opgenomen, verschaften voldoende informatie over hiaten in het onderzoek rond immuniteit voor rotavirus, inclusief onderzoeksvragen en beweegredenen voor de studie van T-celspecifieke reacties op rotavirus.

Er was echter over het algemeen slechte methodologische rapportage voor de meeste onderzoeken met minimale tot geen gedetailleerde informatie over het exacte gebruikte onderzoeksontwerp, berekeningen en aannames voor vermelde steekproefomvang of specificatie van inclusie- en exclusiecriteria voor kinderen of van kinderen afgeleide steekproeven die in de studie waren opgenomen. studeert. In de meeste onderzoeken was er een slechte presentatie van de deelnemers- of monsterstroom van rekrutering tot laboratoriumtestresultaten en weinig tot geen informatie over de achtergrondkenmerken van kinderen (tabel S2).

3.4. T-celproliferatie tegen rotavirus ontwikkelt en verbreedt reactiviteit met toenemende leeftijd

Kinderen kunnen detecteerbare T-celproliferatie op verschillende rotavirusstammen veroorzaken na in vitro stimulatie die geassocieerd is met leeftijd. Zoals weergegeven in tabel 2, rapporteerden zes onderzoeken de inductie van T-celproliferatie tegen menselijke en niet-menselijke rotavirusstammen en de relatie met de leeftijd van het kind. Kinderen met acute rotavirusdiarree hadden meer positieve en significant hogere T-celproliferatie voor rotavirusantigeen in vergelijking met gezonde kinderen.

Bij gezonde kinderen was T-celproliferatie afwezig bij pasgeborenen, minimaal aanwezig bij oudere kinderen<6 months but became more commonly detected in older age groups of children [22,25,26,28,37]. In contrast to this, however, one study also reported evidence of detectable T-cell proliferation in newborn children [28]. In healthy children, although T-cell proliferation in a human rotavirus strain was observed to be stronger than that against a bovine rotavirus strain, a positive correlation of T-cell reactivity was observed between the strains [26].
Op de leeftijd van 2 jaar en ouder hadden de meeste kinderen T-celreactiviteit ontwikkeld tegen twee stammen van het humaan rotavirus en het rhesus rotavirus [28]. T-celproliferatie tegen twee verschillende humane rotavirusstammen is echter ook waargenomen bij oudere kinderen<2 years old with acute and convalescent rotavirus diarrhea caused by different infecting rotavirus strains [29].

3.5. Rotavirus T-celproliferatie en -frequentie valt samen met antilichaamreacties, maar is van voorbijgaande aard

Zes onderzoeken rapporteerden T-celimmuniteit in samenhang met rotavirus-antilichaamresponsen, zoals weergegeven in Tabel 3. T-celresponsen werden vaker waargenomen bij seropositieve dan seronegatieve kinderen met rotavirusantistoffen en bij secundaire dan primaire infecties, wat erop wijst dat zowel geheugen-T-cel- als antilichaamresponsen worden veroorzaakt door blootstelling aan rotavirus en opgebouwd uit herhaalde blootstelling [25,26,31]. De sterkte en omvang van T-celreacties vond plaats in zeer nauwe samenhang met de antilichaamreactie. Makela et al. toonde aan dat in het algemeen lagere antilichaamtiters tegen rotavirus gepaard gingen met minimale of afwezige T-celreacties, terwijl verhoogde antilichaamreacties werden geassocieerd met sterkere T-celreacties.

Er werd echter ook een sterke T-celimmuniteit waargenomen in de afwezigheid van toenemende antilichaamresponsen bij een enkel kind in deze studie en hoewel er geen harde conclusies kunnen worden getrokken op basis van deze alleenstaande observatie, benadrukt het de noodzaak om zowel antilichaam- als cellulaire respons te detecteren bij het beoordelen rotavirus immuniteit [26]. Vergeleken met antilichamen die lang na infectie aanhielden, waren T-celresponsen meer van voorbijgaande aard, detecteerbaar twee tot acht weken en drie tot vijf maanden na infectie, maar daalden ze al na 5 maanden tot bijna niet-detecteerbare niveaus binnen 12 maanden na blootstelling aan het rotavirus [26, 29].

Zowel T-cel- als antilichaamresponsen waren echter minimaal tijdens acute rotavirusinfectie, maar frequenter tijdens herstel [29]. In tegenstelling tot antilichamen die bij de geboorte aanwezig waren, was T-celimmuniteit over het algemeen afwezig in de vroege kinderjaren (<6 months) developing much later in infancy and may therefore be a better indicator of active infant immunity than antibodies and distinguish from passive maternal immunity in very young infants [28]. 

Zowel T-cel- als antilichaamresponsen kunnen worden opgezet tegen verschillende infecterende rotavirusstammen, wat wijst op een onvermogen om rotavirus P- en G-serotypes duidelijk te onderscheiden [29]. Rotavirusspecifieke CD4 T-cellen zijn positief geassocieerd met antilichaamresponsen, terwijl regulatoire T-cellen een positieve of negatieve associatie kunnen hebben met de antilichaamrespons op rotavirus [35]. Een studie onder T-cel-deficiënte kinderen benadrukte verder de intieme associaties tussen T-cel-immuniteit en antilichaamrespons in de context van het opruimen van rotavirusinfectie. Hout et al. beschreven chronische rotavirusinfectie bij twee kinderen met aangeboren T-celdeficiëntie [36].

Bij een kind met kraakbeenhaarhypoplasie geassocieerd met T-celdeficiëntie en acute rotavirusdiarree werd geen serum-antilichaamimmuunrespons tegen rotavirus gedetecteerd. Evenzo werd er geen significante proliferatieve respons op het rotavirus waargenomen ~1 jaar na het begin van de diarree, en de diarree hield aan gedurende 18 maanden, gekenmerkt door een slechte gewichtstoename en het onvermogen van het kind om te gedijen ondanks de behandeling. In dezelfde studie, een tweede kind met CHARGE congenitale afwijkingen en DiGeorge syndroom-geassocieerde T-celdeficiëntie die was geïnfecteerd met rotavirus, was de rotavirus IgG-antilichaamrespons ondetecteerbaar twee maanden na rotavirusinfectie en ondanks behandeling kon dit kind niet gedijen en stierf op 5 maanden oud.

3.6. CD4- en CD8-T-cellen hebben een lage circulerende frequentie bij acuut rotavirus

Vijf onderzoeken rapporteerden een lagere circulerende frequentie van CD4 plus en CD8 plus T-cellen als reactie op acute rotavirusinfectie. In één onderzoek hadden gezonde kinderen normale proporties van CD3 plus, CD4 plus en CD8 plus T-celsubsets, kinderen met acute rotavirusdiarree hadden selectief een verlaagd CD4 plus T-cel-aandeel en een laag CD4 plus: CD8 plus T-cel-aandeel. verhouding [22]. Een casestudy van een enkel kind met rotavirusdiarree toonde een verlaagde CD4 plus T-celfrequentie en CD4 plus: CD8 plus ratio aan in een acute fase die aanhield tot een maand na infectie maar normaliseerde tijdens de herstelperiode [23].

In twee andere onderzoeken had bijna de helft van de kinderen met rotavirusdiarree absolute lymfopenie in vergelijking met kinderen met of zonder eerdere blootstelling aan rotavirus maar met niet-rotavirusdiarree en de meerderheid van de kinderen met acute (<7 days after the onset of illness) rotavirus diarrhea had total whole blood lymphocyte counts less than the lower limit of the normal count range in healthy children [27,34]. 

Bovendien hadden weinig kinderen die eerder aan het rotavirus waren blootgesteld en die met rotavirusdiarree, detecteerbare cytokine-producerende rotavirus-specifieke CD4- of CD8-T-cellen [27]. Evenzo onthulde flowcytometrie en genexpressie T-celanalyse van kinderen met rotavirusdiarree significant lagere gemiddelde frequenties van CD4 plus en plus CD4 plus T-cellen, CD8 plus en plus CD8 plus T-cellen en T-cel-geassocieerde genexpressie bij kinderen met rotavirusdiarree in de acute fase dan bij gezonde controles. In de herstelfase namen de frequenties van deze T-celpopulaties echter significant toe tot vergelijkbare niveaus die werden waargenomen bij gezonde kinderen. Bij wijze van uitzondering werd bij één kind met rotavirusdiarree een minimale vermindering van CD4 plus- en CD8 plus T-celfrequenties waargenomen in de acute fase, maar had het een ernstige vermindering van CD4- en CD8 T-cel-subgroepen bij herstel [34]. Bij gevaccineerde kinderen werden twee weken na vaccinatie met rotavirusantigeen-ervaren CD4 T-cellen in lage frequenties gedetecteerd [31]. De samenvattende bevindingen van deze onderzoeken zijn weergegeven in tabel 4.

3.7. Proliferatieve, helper- en cytotoxische T-celprofielen voor rotavirus verschillen bij kinderen in vergelijking met volwassenen en andere stimulerende middelen

Verminderde reacties en verschillende profielen van proliferatieve, helper- en cytotoxische T-celreacties worden opgewekt tegen rotavirus bij kinderen in vergelijking met volwassenen of andere stimulerende middelen, zoals weergegeven in tabel 4. In een onderzoek door Jaimes et al., rotavirus-specifieke CD4 plus IFN- plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2 en CD8 plus IFN- plus cytotoxische T-cellen werden onderzocht bij kinderen met rotavirusdiarree in vergelijking met recent geïnfecteerde, blootgestelde en niet-blootgestelde gezonde volwassenen. In vergelijking hadden volwassenen die aan het rotavirus waren blootgesteld significant hogere gemiddelde proporties van rotavirus-specifieke Th1- en cytotoxische reacties dan kinderen van wie de reacties vergelijkbaar waren met die waargenomen bij gezonde volwassenen.

Hoewel de Th1- en cytotoxische T-celresponsen werden geïnduceerd door het rotavirus bij zowel volwassenen als kinderen, werd de Th2-respons bovendien waargenomen bij kinderen met rotavirusdiarree met een vergelijkbare frequentie als de Th1-respons, maar niet bij volwassenen [24]. Een studie van Parra et al. toonde een overheersing van monofunctionele CD4 plus IFN-plus en CD4 plus TNF- plus Th1-respons bij zowel volwassenen als kinderen [30]. Een andere studie wees uit dat T-cel proliferatieve reacties op rotavirus over het algemeen zwakker waren bij prospectief bestudeerde kinderen in vergelijking met volwassenen, waarbij de volwassenen een significant sterkere T-celproliferatie hadden voor zowel runder- als menselijke rotavirusstammen dan enige leeftijdsgroep van kinderen [26].

Een onderzoek naar frequenties van CD4 plus IFN- plus of IL-2 plus Th1, CD4 plus IL-13 plus Th2, CD4 plus IL-17 plus Th17 en CD8 plus IFN- plus cytotoxische T -cellen bij kinderen met rotavirus en niet-rotavirus diarree in vergelijking met gezonde en acuut of herstellende met rotavirus geïnfecteerde volwassenen vonden vergelijkbare waarnemingen. Er werden weinig tot geen Th1-, Th2- of Th17-rotavirusspecifieke T-celresponsen waargenomen bij kinderen met diarree en weinig waargenomen responsen omvatten Th1- en cytotoxische responsen en werden alleen waargenomen bij kinderen met eerdere blootstelling aan of bestaande acute rotavirusdiarree.

In tegenstelling tot kinderen had een veel groter deel van de volwassenen, zowel gezond als acuut geïnfecteerd, detecteerbare Th1- en cytotoxische T-celresponsen [27]. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met een andere studie die uitscheiding van IFN-, TNF-, GM-CSF, RANTES, MCP-1 en IL-10 uit door rotavirus gestimuleerde cellen bij volwassenen aantoonde, maar niet bij kinderen [30 ].

In vergelijking met andere virale en bacteriële stimulerende middelen, zijn circulerende rotavirus-specifieke Tcel-responsen over het algemeen verminderd. Hoewel een significant hogere proliferatie van rotavirus werd waargenomen bij volwassenen dan bij kinderen, was de proliferatie als reactie op mycobacterium-gezuiverd eiwitderivaat (PPD) bij kinderen even hoog als die waargenomen bij volwassenen [26]. Bij gezonde kinderen werd waargenomen dat T-celproliferatie tot rotavirus over het algemeen lager was in vergelijking met proliferatie tegen tetanustoxoïd (TT), mycobacterium PPD-antigenen en Coxsackie B4-virus (CBV)-antigeen [25,30]. Aanzienlijk lagere frequenties van IFN-, TNF- en IL-2--producerende CD4 T-cellen werden waargenomen tegen rotavirus dan bij respons op influenzavirusantigenen bij kinderen [30]

3.8. Rotavirus activeert pro-inflammatoire, regulerende en darm-homing effector T-cel fenotypes

De T-cel immuunrespons op rotavirus bij kinderen wordt gekenmerkt door een verhoogd geactiveerd en pro-inflammatoir T-celprofiel (Tabel 5). Kinderen met rotavirusdiarree vertonen een groter aandeel pro-inflammatoire T-helper 17-cellen, aangevuld met hogere niveaus van perifeer bloed dat pro-inflammatoire IL-6- en IL{7}}-cytokines circuleert op het moment van acute infectie in vergelijking met gezonde kinderen [ 21]. Evenzo rapporteerde een casusrapport van een kind met rotavirusgastro-enteritis verhoogde proporties van IFN-producerende helper- en cytotoxische T-cellen in de acute fase van infectie, hoewel deze niveaus door herstel verminderden [23]. Evenzo toonde een ander onderzoek een positieve correlatie aan tussen proliferatieve T-celresponsen op rotavirus en expressie van boodschapperribonucleïnezuur (mRNA) van pro-inflammatoire IFN- en IL{14}}-cytokines bij gezonde kinderen [25].

Vergelijkbaar met deze bevindingen, een microarray-analysestudie van mRNA-genexpressie van immuuncellen door Wang et al. onthulde dat kinderen met rotavirusdiarree een verhoogde regulatie hadden van genen die coderen voor markers voor lymfocytactivatie, pro-inflammatoire cytokines, chemokines en immuuneiwitten in de acute fase in vergelijking met gezonde kinderen. Interessant is dat, hoewel er een verhoogde genexpressie was van lymfocytactiveringsmarkers CD69 en CD83, evenals genen die coderen voor de differentiatie, rijping, activering en overleving van B-lymfocyten, er een verminderde expressie was van genen die betrokken zijn bij de proliferatie, differentiatie, activering. , overleving en homeostase van T-lymfocyten bij deze met rotavirus geïnfecteerde kinderen [34].

De pro-inflammatoire T-celrespons op rotavirus kan optreden in combinatie met een verlaagde of verhoogde regulerende T-celrespons (Tabel 5). Dong et al. ontdekte dat met rotavirus geïnfecteerde kinderen een significant lager aandeel regulatoire T-cellen hadden in vergelijking met gezonde kinderen. Het lagere regulerende celprofiel kwam overeen met significant lagere niveaus van circulerende immunosuppressieve IL-10 en TGF-cytokines [21]. Een studie van Mesa et al. toonden aan dat een TGF-afhankelijk regulatiemechanisme van rotavirusspecifieke CD4- en CD8 IFN-T-celrespons afwezig was bij kinderen met acute rotavirus gastro-enteritis maar aanwezig was bij volwassenen, hoewel respectievelijk slechts vier en drie volwassenen werden bestudeerd, en toonde aan dat de verlaagde circulerende frequentie van rotavirus-specifieke T-cellen was niet het gevolg van regulatie door TGF- plus regulatoire T-cellen, aangezien zowel rotavirus-geïnfecteerde als gezonde kinderen vergelijkbare proporties van deze circulerende Treg-profielen hadden [27]. Verder vond een andere studie een positieve correlatie tussen proliferatieve T-celresponsen en immunosuppressieve IL-10 maar ter ondersteuning van de eerdere studies werd dit niet waargenomen voor TGF- [25]. Een andere studie vond ook verhoogde expressie van andere ontstekingsmodulerende eiwitten IL-1R-antagonisten, IFN/-receptoren en IFN-gestimuleerde eiwitten bij met rotavirus geïnfecteerde kinderen [34].

Twee onderzoeken meldden dat een aanzienlijk deel van de rotavirus-ervaren T-cellen darm-homing-markers tot expressie brengen. Zoals weergegeven in tabel 5, is een studie van Rott et al. onder kinderen die herstellende waren van een acute rotavirusinfectie rapporteerden een hogere T-celproliferatieve respons op rotavirus in de 4 7 hi-lymfocytenpopulatie dan 4 7 − lymfocytenpopulatie hoewel dit was gebaseerd op cellulaire gegevens verkregen van één kind [33]. Evenzo vond een ander onderzoek onder met rotavirus gevaccineerde kinderen dat de meeste CD4 plus T-cellen die met rotavirusantigeen zijn ervaren, 4 7 darm-homing-markers tot expressie brachten, waarbij de meeste cellen zowel 4 7 als CCR9, darm-homing-markers tot expressie brachten [31 ].

4. Discussie

We geven een overzicht van het bewijs en de kenmerken van T-cel immuunresponsen op rotavirus bij gezonde, met rotavirus geïnfecteerde en gevaccineerde kinderen. Hoewel er veel onderzoeken zijn gedaan, zijn er maar heel weinig specifiek gericht op T-cel-gemedieerde immuniteit tegen rotavirus bij kinderen. We hebben slechts zeventien artikelen gevonden om in deze review op te nemen.

4.1. Samenvatting bevindingen en implicaties

De meerderheid van de geïdentificeerde onderzoeken vond plaats in de context van rotavirusinfectie en slechts twee onderzoeken beoordeelden T-celresponsen op rotavirusvaccinatie. Dit is vooral verrassend gezien de voortdurende ontwikkeling en introductie van nieuwe rotavirusvaccins [6,38] en het feit dat immuuncorrelaten van bescherming voor rotavirusvaccins tot op heden ongrijpbaar blijven [7]. Bovendien is het minste aantal onderzoeken uitgevoerd bij Afrikaanse kinderen, wat zorgwekkend is omdat deze regio de grootste last heeft van rotavirusdiarree [3] en rotavirusvaccins in deze regio consequent een verminderde prestatie vertonen [17]. Deze bevindingen benadrukken de leemte in onderzoek dat de rol van T-cel-gemedieerde immuniteit voor rotavirus verheldert om hun potentieel als immuuncorrelaten van vaccinbescherming te onderzoeken en de behoefte aan een beter begrip van de immuunmechanismen van rotavirus. Dergelijk onderzoek zou met name helpen bij het begrijpen van de verminderde immunogeniciteit van vaccins bij Afrikaanse kinderen.

T-celimmuniteit speelt wel een rol bij de immuunrespons op rotavirus bij kinderen. Lymfoproliferatieve testen leverden bewijs van circulerende rotavirus-specifieke T-cellen bij kinderen. Het gebrek aan proliferatie waargenomen bij pasgeborenen, minimale proliferatie bij zuigelingen< 1 year old, and increasing proliferation with age are consistent with the exposure pattern to rotavirus in early life. However, the minimal rotavirus-specific T-cell proliferation in children aged below 1 year of age is of concern as rotavirus vaccines are administered within this period and vulnerability to rotavirus is highest in early infancy. While transplacental maternal antibody immunity is most probably important for protection in this age group, it may be necessary for new rotavirus vaccine formulations to incorporate designs allowing for enhanced T-cell activation such as the addition of adjuvants. 

Interessant is dat bewijs van rotavirus T-celproliferatie ook wordt gezien bij sommige pasgeborenen, het resultaat kan zijn van in-utero of zeer vroege blootstelling aan rotavirusantigenen, en is van belang voor neonatale rotavirusvaccinstrategieën. Rotavirusvaccins die bij de geboorte worden toegediend, zijn ontwikkeld en zijn veilig en zeer effectief gebleken bij pasgeborenen. Deze vaccinatie met de geboortedosis zou mogelijk rotavirus-specifieke geheugen-T-cellen kunnen geven, waardoor celgemedieerde bescherming zeer vroeg in het leven mogelijk is [39]. Deze vroege bescherming zou een aanzienlijke impact hebben op de verdere vermindering van de last van het rotavirus in lage-inkomenslanden waar een aanzienlijk deel van de kinderen besmet is met het rotavirus voordat ze de eerste vaccindosis krijgen die in verband is gebracht met een slechte seroconversie van het vaccin [11,40 ].

De verbreding van kruisreactieve T-cellen met toenemende leeftijd komt overeen met blootstelling aan verschillende rotavirusstammen naarmate kinderen ouder worden. Deze resultaten impliceerden verder dat rotavirusspecifieke T-cellen epitopen herkennen die worden gedeeld door verschillende infecterende rotavirusserotypen, wat aangeeft dat T-celimmuniteit kruisreactieve bescherming kan bieden. Rotavirus heeft een grote diversiteit aan stammen, gebaseerd op variërende combinaties van G- en P-serotypen en genotypen geclassificeerd door antilichaamreactiviteit tegen respectievelijk VP7- en VP4-virale eiwitten [8]. Rotavirusstammen die infecties veroorzaken bij mensen en vaak kinderen in de leeftijd infecteren<5 years are well known but evolutionary genetic mutation and reassortments eventually give rise to new strains [41]. 

Deze waargenomen proliferatie van T-cellen, ongeacht het geïnfecteerde G-serotype, suggereert dat rotavirus-geïnduceerde T-celimmuniteit bij kinderen niet specifiek is voor het G-serotype, wat belangrijk is voor effectieve vaccinstrategieën. Rotarix, een monovalent G1P [8] rotavirusvaccin, heeft bijvoorbeeld bescherming getoond tegen niet-vaccin serotype rotavirusstammen, maar de doorbraak van de vaccinstam vindt nog steeds plaats en de mate waarin deze kruisreactieve immuniteit wordt gemedieerd door T-cellen of antilichaamreacties is onduidelijk en behoeft verder onderzoek [42]. Totaal circulerende antilichamen en homotypische en heterotypische neutraliserende antilichamen zijn geassocieerd maar niet volledig gecorreleerd met bescherming, wat suggereert dat andere immuunmechanismen zoals deze kruisreactieve T-cellen waarschijnlijk een rol spelen [7].

De beschikbare literatuur laat zien dat zowel geheugen-B- als T-celimmuniteit wordt ontwikkeld na blootstelling aan rotavirus, waarbij T-celresponsen optreden in nauw verband met de antilichaamrespons. Deze beoordeling onthulde vaker gedetecteerde T-celresponsen bij kinderen die seropositief waren dan die seronegatief voor rotavirus-specifieke antilichamen, evenals bij secundaire versus primaire infecties. De antilichaamrespons is echter persistenter en vanwege de meer voorbijgaande aard van de T-celrespons weerspiegelt de T-celimmuniteit die bij kinderen wordt gedetecteerd, hoogstwaarschijnlijk eerdere in plaats van actieve blootstelling.

Daarom kan T-celimmuniteit bij zuigelingen nuttiger zijn als maatstaf voor kindspecifiek immuungeheugen en in de vroege kindertijd om onderscheid te maken met passief verworven maternale immuungeheugen als reactie op infectie. Bovendien zou in de context van vaccinatie detectie binnen kortere perioden na vaccinatie vereist zijn bij de beoordeling van deze effector-T-celresponsen. Desalniettemin is de detectie van zowel T-cellen als antilichaamresponsen noodzakelijk om de immuunrespons op rotavirus bij infectie bij kinderen adequaat te beschrijven.

Bewijs van T-celproliferatie bij afwezigheid van toenemende antilichaamtiters bij sommige kinderen wijst op het bestaan ​​van anti-rotavirusbescherming gemedieerd via een directe T-cel immuuneffector bij kinderen. De directe effectorbijdrage van T-cellen is aangetoond in muizenmodeldepletie en adoptiestudies waarbij depletie van CD8 T-cellen resulteerde in een vertraagde resolutie van rotavirusinfectie, CD4 T-celdepletie werd geassocieerd met chronische virale uitscheiding en volledig verlies van bescherming [14], en adoptieve overdracht van met rotavirus geprimede CD4- en CD8 T-cellen resulteerde in een kortere rotavirusuitscheiding [43]. In dergelijke muizenstudies is ook een aanzienlijk verlies van bescherming tegen rotavirus waargenomen bij muizen met T-celdeficiëntie en T-celreceptor (TCR) knock-out, waarbij de vertraagde oplossing van rotavirusinfectie wordt toegeschreven aan de uitputting van de CD4 plus T-celsubset , terwijl B-cel- en TCR-deficiënte muizen beschermd bleven [15]. In dit overzicht werden de directe effecten van T-celimmuniteit geïllustreerd door de verminderde rotavirus-antilichaamrespons, chronische virale uitscheiding en het onvermogen om infectie te verwijderen die werd waargenomen bij kinderen met T-celimmunodeficiëntie. In de context van vaccinatie is het aannemelijk dat verlaagde antilichaamresponsen die worden gedetecteerd bij niet-seroconverterende kinderen op basis van een vouwverandering in antilichaamrespons, niet volledig een verminderde bescherming impliceren, aangezien T-celimmuniteit directe beschermende en immuungeheugenfuncties kan bieden. De bijdrage van het T-cel-immuungeheugen bij het meten van de immunogeniciteit van vaccins kan implicaties hebben voor metingen van de werkzaamheid van vaccins.

De positieve associatie tussen een hogere rotavirus CD4 T-helpercelrespons en rotavirusseropositiviteit of hogere neutraliserende IgG bij kinderen benadrukt het bijzondere belang van indirecte bescherming die wordt geboden via de CD4 T-cel helperfunctie bij de productie van de antilichaamrespons. In adoptieve murine overdrachtsmodellen worden met rotavirus geprimede CD4 T-cellen en niet CD8 T-cellen geassocieerd met verhoogde productie en instandhouding van secretoir IgA dat belangrijk is bij mucosale immuniteit, en zowel serum IgA als IgG worden momenteel erkend als waardevolle surrogaateindpunten voor bescherming [12]. Hiermee rekening houdend, is er daarom in regio's met een slechte rotavirusvaccinprestatie behoefte aan opheldering van gedetailleerde profielen van deze CD4 T-cellen over de omvang en het neutraliserende vermogen van de antilichaamresponsen bij gevaccineerde kinderen. De omvang en instandhouding van de antilichaamrespons kunnen afhangen van kenmerken van de opgewekte CD4 T-celrespons. Dergelijke T-celstudies kunnen nuttige inzichten verschaffen in de waargenomen lagere vaccinimmunogeniciteit en effectiviteitstrends in deze regio's.

Bij kinderen omvatten deze kenmerken van CD4- en CD8-T-celresponsen op rotavirus voornamelijk Th1- maar ook Th17-responsen. Geactiveerde CD4- en CD8-T-cellen die pro-inflammatoire cytokines afscheiden, met name IFN- en IL-17 lijken belangrijk in deze immuunrespons. IFN-cytokine heeft directe antivirale effecten en IL-17 wordt in verband gebracht met het bieden van bescherming via rekrutering van andere immuuncellen, waarbij is aangetoond dat beide cytokines belangrijk zijn bij het opruimen van rotavirusinfectie [44]. Aan de andere kant treden regulerende T-cellen die de pro-inflammatoire immuunrespons kunnen onderdrukken bij pogingen om de homeostase te behouden, ook op als reactie op het rotavirus. De regulerende T-cellen kunnen een negatieve of positieve invloed hebben op de immuunrespons op rotavirusinfectie of vaccinatie. Deze beoordeling onthulde IL10 plus en FOXP3 plus regulerende T-cellen als afzonderlijke subpopulaties met tegengestelde effecten op de immuniteit van rotavirusantilichamen. In deze context is een afzonderlijke populatie van CD4 plus /CD8a plus CCR6 plus CXCR6 plus Treg-cellen geïdentificeerd in de menselijke dikke darm, die reageert op fecale bacteriesoorten en IL-10 produceert [45]. Deze cellen zouden inderdaad verschillende resultaten kunnen opleveren tijdens een rotavirusinfectie in vergelijking met hun FOXP3 plus Treg-tegenhangers. Voor levende verzwakte rotavirusvaccins kan het beoordelen van deze Th1- en Th17-inflammatoire en FOXP3 plus- en IL{29}} plus regulatoire T-celprofielen bij kinderen inzicht verschaffen in de waargenomen immunogeniciteit van het vaccin.

Naast deze conventioneel bestudeerde CD4- en CD8-T-cel-subsets, zijn recentelijk geïdentificeerde aangeboren T-cellen zoals de gamma-delta T-cel (δT), mucosaal-geassocieerde invariante T-cellen (MAIT) en natural killer T- cellen (NKT) zijn verrijkt met slijmvliesweefsels en er is gemeld dat ze beschermende effectoractiviteiten bieden tegen menselijke darminfecties. Door directe cytokine-actie of indirect via rekrutering van cytokine-responsen van andere immuun-effectorcellen, is gesuggereerd dat deze aangeboren T-cellen vroege antivirale immuunbescherming bieden op het raakvlak tussen aangeboren immuniteit en inductie van adaptieve immuniteit en zijn geassocieerd met geremde virale immuniteit. replicatie van belangrijke menselijke virale pathogenen [46,47]. Er is een dringende behoefte om ook de karakterisering van deze atypische T-celprofielen te overwegen en hoe ze zich verhouden tot conventionele CD4- en CD8 T-celsubsets over waargenomen rotavirusinfectie of vaccinimmunogeniciteit.

Circulerende rotavirus-specifieke T-cellen bij kinderen zijn over het algemeen laag in frequentie tijdens de acute dan de herstelfase en veel zwakker dan de T-cellen die worden gegenereerd bij volwassenen en tegen andere pathogenen. De verlaagde frequentie van rotavirus-specifieke T-cellen in de initiële respons kan een direct gevolg zijn van hun migratie van de circulatie naar de priming-plaatsen van het darmslijmvlies om de effectorfunctie uit te voeren. Dit wordt ondersteund door literatuur die een hogere T-celproliferatie documenteert binnen 4 7 hi-subgroep en een hoger percentage CD4 T-cellen die reageren op rotavirus dat 4 7 of CCR9 darmhoming-markers tot expressie brengt. De huidige levende verzwakte orale rotavirusvaccins hebben tot doel de natuurlijke infectie-immuunpriming in de darm na te bootsen. De mate waarin dergelijke vaccins deze darm-homing effector T-cel fenotypes opwekken, kan verband houden met het beschermende effect van vaccinatie. Met de introductie van nieuwe parenteraal toegediende rotavirusvaccins, moet ook hun vermogen om deze darm-homing-fenotypes op te wekken, worden bestudeerd. Hoewel muriene modellen de ontwikkeling van mucosale immuniteit door parenterale vaccinatie hebben gedocumenteerd [48], moet het genereren van darm-homing rotavirus-specifieke T-cellen bij kinderen die zijn gevaccineerd met parenteraal rotavirusvaccin nog worden bepaald, hoewel een waargenomen vermindering van virale uitscheiding in klinische onderzoeken uitgevoerd tot dusver impliceerde het genereren van lokale mucosale effectoren [49]. Het zal daarom belangrijk zijn om studies uit te voeren ter beoordeling van de homing-fenotypes die worden opgewekt door rotavirusvaccinatie, die de effectorcapaciteiten in de bescherming tegen rotavirus in de darm kunnen beïnvloeden.

In vergelijking met tuberculine-, tetanustoxoïde- en van influenza afgeleide antigenen waarvoor ook kindervaccins worden toegediend, werd waargenomen dat de door rotavirusantigeen geïnduceerde T-celresponsen verminderd waren. Redenen voor dergelijke variaties in antigeenspecifieke reacties in het vroege leven kunnen zijn: immuundisfunctie in antigeenspecifieke presentatie en verschillen in antigeenspecifieke T-celactivering, proliferatie en effector- versus geheugengenererende functies. Een beter begrip van deze T-cel fenotypes die reageren op rotavirus in deze context kan worden benut voor verbeterde immuniteit [50]. Gezien de rol van T-cel fenotypes in de immuunrespons van het kind op infectie of vaccinaties, zou het belangrijk moeten zijn om bij het beoordelen van immuunresponsen bij kinderen rekening te houden met pathogenen die een sterk modulerend effect hebben op deze T-celpopulaties. Van cytomegalovirus, een alomtegenwoordige ziekteverwekker en krachtige T-celmodulator is bijvoorbeeld aangetoond dat het immuun- en vaccin-geïnduceerde T-celprofielen bij kinderen beïnvloedt [51,52] maar er zijn geen gegevens beschikbaar over het modulerende effect ervan op anti-rotavirus T- celimmuniteit bij kinderen.

4.2. Sterke punten en beperkingen

Voor zover wij weten, is dit de eerste systematische review van de T-celrespons op rotavirus bij kinderen met behulp van een duidelijk gedefinieerde zoek- en screeningstrategie om bestaande literatuur te verkrijgen. Onze studie geeft een overzicht van onderzoek dat is gedaan voor en na de introductie van rotavirusvaccins en levert bewijs dat de behoefte aan meer onderzoek naar T-cel-gemedieerde immuniteit bij kinderen ondersteunt, niet alleen met betrekking tot infectie, maar ook met vaccinatie. Dit overzicht biedt actuele kennis in de literatuur over verschillende subsets en kenmerken van T-celrespons op rotavirus, waaronder algemene proliferatie, specifieke fenotypes, functionele cytokinesecretie en migratieprofielen. De review behandelde ook de relatie tussen T-celresponsen en breed bestudeerde antilichaamresponsen.

Beperkingen in deze review kwamen voornamelijk voort uit de aard van de geïdentificeerde onderzoeken. Een substantieel deel van de onderzoeken, vooral die welke eerder zijn uitgevoerd, rapporteerden lymfoproliferatieve activiteit als een indicatie van T-celimmuniteit. Er moet echter voorzichtigheid worden betracht bij hun interpretatie, aangezien de gedetecteerde proliferatie mogelijk die van aangeboren en B-cellen omvat. Op lymfoproliferatieve maatregelen gebaseerde maatregelen geven weliswaar inzicht in de T-celimmuniteit, maar leveren geen specifieke T-celimmuungegevens op in vergelijking met de huidige meer geavanceerde technieken zoals multicolor flowcytometrie. Bovendien werd, afgezien van vier studies, de meerderheid uitgevoerd in het afgelopen decennium en als zodanig werden geen recentere immunologische methoden gebruikt, zoals flowcytometrie met een hogere celmarkerparameter om meer uitgebreide T-celkennis te bieden.

Een andere beperking is dat de geïdentificeerde onderzoeken een breed scala aan immuunstimulerende middelen gebruikten om de rotavirus T-celresponsen te beoordelen, waaronder verschillende rotavirusstammen of mitogenen en variaties hadden in het rapportageformaat voor de T-celoutputs. Dit introduceerde een grote methodologische heterogeniteit die een grote uitdaging vormde bij de kwantitatieve synthese van het geleverde bewijsmateriaal. Bovendien was er een gebrek aan voldoende rapportage van statistische gegevens in verschillende onderzoeken en nog meer in onderzoeken die veel eerder waren uitgevoerd, en voor sommige onderzoeken waren de steekproefomvang erg klein, waardoor generalisatie van bevindingen moeilijk was.

5. Conclusies

T-cellen spelen een rol bij de immuunrespons op rotavirus bij kinderen. Dit overzicht laat zien dat deze reacties heterotypisch zijn en hoewel ze aanwezig zijn in lage circulerende niveaus en minder persistent zijn dan antilichamen, kunnen ze worden gedetecteerd bij kinderen en zich ontwikkelen door herhaalde blootstelling. Zowel CD8- als CD4-T-cel-subsets zijn bij deze respons betrokken en hebben voornamelijk een Th1- en gut-homing-fenotype. Er is echter een gebrek aan T-celonderzoeken, grote methodologische verschillen en een gebrek aan voldoende kwantitatieve datasets die T-celimmuniteit direct in verband brengen met bescherming tegen rotavirusinfectie of de immunogeniciteit van rotavirusvaccins. Het is dus absoluut noodzakelijk dat verder onderzoek wordt gedaan naar T-celresponsen tegen rotavirus en de standaardisatie van rotavirus-specifieke T-cel-assays is nodig in deze populatie.

Afrika draagt ​​een onevenredige last van rotavirusdiarree en heeft dringend behoefte aan onderzoek op dit gebied. Dergelijke studies kunnen ook vaststellen of de waargenomen lagere vaccin-geïnduceerde anti-rotavirus-antilichamen bij Afrikaanse kinderen kunnen worden toegeschreven aan beperkte of verminderde T-celresponsen. Er is ook een behoefte om aangeboren T-cel-subsets aan te pakken en meer fenotypische markers op te nemen met behulp van meer ontwikkelde immunologische assays om uitgebreide T-cel-immunologische gegevens te verkrijgen. In de rotavirusvaccinologie zal het belangrijk zijn om de relatie tussen T-celimmuniteit en seroconversiepercentages en klinische bescherming tegen rotavirusinfectie te beoordelen. Dergelijk onderzoek zou een goede basis kunnen vormen voor verder onderzoek naar T-cellen als een potentieel immuuncorrelaat van bescherming en de ontwikkeling van vaccins van de volgende generatie kunnen informeren.

Bijdragen van auteurs:

Conceptualisatie, NML en RC; methodologie, NML, SB, CC, MS en ONC; schrijven -voorbereiding origineel concept, NML; schrijven - beoordelen en bewerken, MRG, SB, CC, MS, ONC en RC; toezicht, MRG en RC; financiering acquisitie, NML en RC Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:

Dit werk werd ondersteund door de Wellcome Trust-beurs [211356/Z/18/Z] toegekend aan NML en het EDCTP2-programma ondersteund door de European Union Senior Fellowship-beurs toegekend aan RC (beursnummer TMA2016SF-1511-ROVAS{{5} }).

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Niet toepasbaar.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring:

Niet toepasbaar.

Verklaring gegevensbeschikbaarheid:

Gegevens zijn opgenomen in het artikel.

dankbetuigingen:

NML erkent het Center for Infectious Disease Research in Zambia (CIDRZ) en de CIDRZ Enteric Disease and Vaccine Research Unit voor middelen en ondersteuning bij het uitvoeren van de systematische review.

Belangenconflicten:

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling. De financiers hadden geen rol in het ontwerp van de studie; bij het verzamelen, analyseren of interpreteren van gegevens; bij het schrijven van het manuscript of bij het besluit om de resultaten te publiceren.

Referenties

1.Kotloff, KL; Nataro, JP; Zwartwelder, WC; Nasrin, D.; Farag, TH; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Zaaien, ZO; Sur, D.; Breiman, RF; et al. Last en etiologie van diarreeziekte bij zuigelingen en jonge kinderen in ontwikkelingslanden (de Global Enteric Multicenter Study, GEMS): een prospectieve, case-control studie. Lancet 2013, 382, ​​209-222. [KruisRef]

2. Kotloff, KL; Nasrin, D.; Zwartwelder, WC; Wu, Y.; Farag, T.; Panchalingham, S.; Zaaien, ZO; Sur, D.; Zaidi, AKM; Faruque, ASG; et al. De incidentie, etiologie en nadelige klinische gevolgen van minder ernstige diarree-episodes bij baby's en kinderen die in lage- en middeninkomenslanden wonen: een 12-maandelijks case-control onderzoek als vervolg op het Global Enteric Multicenter Studie (GEMS). Lancet Glob. Gezondheid 2019, 7, e568-e584. [Kruisreferentie] [PubMed]

3. Troeger, C.; Zwarter, BF; Khalil, IA; Rao, PC; Cao, S.; Zimsen, SRM; Albertson, SB; Stanaway, JD; Deshpande, A.; Abebe, Z.; et al. Schattingen van de wereldwijde, regionale en nationale morbiditeit, mortaliteit en etiologieën van diarree in 195 landen: een systematische analyse voor de Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 1211-1228. [KruisRef]

4. Burnett, E.; Jonesteller, CL; Tate, JE; Yen, C.; Parashar, UD Wereldwijde impact van rotavirusvaccinatie op ziekenhuisopnames bij kinderen en sterfte door diarree. J. Infecteren. Dis. 2017, 215, 1666-1672. [Kruisreferentie] [PubMed]

5. Parashar, UD; Johnson, H.; Steele, AD; Tate, JE Gezondheidsimpact van rotavirusvaccinatie in ontwikkelingslanden: vooruitgang en weg voorwaarts. Clin. Infecteren. Dis. 2016, 62, S91-S95. [KruisRef]

6. Burke, RM; Tate, JE; Kirkwood, CD; Steele, AD; Parashar, UD Huidige en nieuwe rotavirusvaccins. Curr. mening. Infecteren. Dis. 2019, 32, 435-444. [KruisRef]

7. Engel, J.; Steele, AD; Franco, MA Correlaten van bescherming voor rotavirusvaccins: mogelijke alternatieve proefeindpunten, kansen en uitdagingen. Brommen. Vaccin. Immuno. 2014, 10, 3659-3671. [KruisRef]

8. Desselberger, U. Rotavirussen. Virusres. 2014, 190, 75-96. [KruisRef]

9. Velázquez, FR; Matson, DOEN; Calva, JJ; Guerrero, ML; Morgen, AL; Voerman-Campbell, S.; Glas, RI; Estes, MK; Pickering, LK; Ruiz-Palacios, GM Rotavirus-infectie bij zuigelingen als bescherming tegen latere infecties. N. Engels. J Med. 1996, 335, 1022-1028. [KruisRef]

10. Desselberger, U.; Huppertz, H.-I. Immuunresponsen op rotavirusinfectie en vaccinatie en bijbehorende beschermingscorrelaten. J. Infecteren. Dis. 2011, 203, 188-195. [KruisRef]

11. Chilengi, R.; Simuyandi, M.; Strand, L.; Mwila, K.; Becker-Dreps, S.; Keizer, DM; Velasquez, DE; Boezempra, S.; Jiang, B. Vereniging van maternale immuniteit met rotavirusvaccinimmunogeniciteit bij Zambiaanse baby's. PLoS ONE 2016, 11, e0150100. [KruisRef]

12. Bakker, JM; Tate, JE; Leon, J.; Haber, MJ; Pitzer, VE; Lopman, BA Postvaccinatie Serum Antirotavirus Immunoglobuline A als correlaat van bescherming tegen rotavirus gastro-enteritis in alle omgevingen. J. Infecteren. Dis. 2020, 222, 309-318. [KruisRef]

13. Lee, B.; Carmolli, M.; Dickson, DM; Colgate, ER; Diehl, SA; Uddin, MI; Islaam, S.; Hossain, M.; Rafiek, TA; Bhuiyan, TR; et al. Rotavirus-specifieke immunoglobuline A-responsen zijn verminderd en dienen als een suboptimaal verband van bescherming bij zuigelingen in Bangladesh. Clin. Infecteren. Dis. 2018, 67, 186–192. [KruisRef]

14. McNeal, MM; Rae, MN; Ward, RL Bewijs dat het oplossen van rotavirusinfectie bij muizen te wijten is aan zowel CD4- als CD8-celafhankelijke activiteiten. J. Virol. 1997, 71, 8735-8742. [KruisRef]

15. McNeal, MM; VanCott, JL; Choi, AH; Basu, M.; Vuursteen, JA; Steen, SC; Clemens, JD; Ward, RL CD4 T-cellen zijn de enige lymfocyten die nodig zijn om muizen te beschermen tegen rotavirusuitscheiding na intranasale immunisatie met een chimeer VP6-eiwit en het adjuvans LT(R192G). J. Virol. 2002, 76, 560-568. [KruisRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com