Chronische afwijzing van niertransplantaties aanpakken: uitdagingen en beloften
Feb 03, 2022
Xingqiang Lai1,2,3, Xin Zheng4, James M. Mathew 1,2Lorenzo Gallon1,5, Joseph R. Leventhal1,2en Zheng Jenny Zhang1,2*
Ondanks vooruitgang in het beheer na transplantatie, is het overlevingspercentage op lange termijn van niertransplantaten en patiënten niet verbeterd, aangezien ongeveer veertig procent van de transplantaties binnen tien jaar na transplantatie mislukt. Zowel immunologische als niet-immunologische factoren dragen bij aan laat verlies van allograft. chronischniertransplantatieafstoting (CKTR) is vaak een klinisch stil maar progressief allogeen immuunproces dat leidt tot cumulatief transplantaatletsel, verslechtering van de transplantaatfunctie. Chronische actieve T-cel-gemedieerde afstoting (TCMR) en chronische actieve antilichaam-gemedieerde afstoting (ABMR) worden geclassificeerd als twee hoofdsubtypen van CKTR. Hoewel er aanzienlijke verbeteringen zijn aangebracht in de richting van een beter begrip van cellulaire en moleculaire mechanismen en diagnostische classificaties van CKTR, blijft het gebrek aan vroege detectie, differentiële diagnose en effectieve therapieën grote uitdagingen vormen voor langetermijnbeheer. De recente ontwikkeling van high-throughput cellulaire en moleculaire biotechnologieën heeft de snelle ontwikkeling mogelijk gemaakt van nieuwe biomarkers geassocieerd met chronisch nierletsel, die niet alleen inzicht geven in de pathogenese van chronische afstoting, maar ook vroege detectie mogelijk maken. Tegelijkertijd zijn er verschillende nieuwe therapeutische strategieën ontstaan die veelbelovend kunnen zijn voor de verbetering van de overleving van transplantaten en patiënten op de lange termijn. Met een kort overzicht van het huidige begrip van pathogenese, standaarddiagnose en uitdagingen in de context van CKTR, is deze mini-review bedoeld om updates en inzichten te bieden in de nieuwste ontwikkeling van veelbelovende nieuwe biomarkers voor diagnose en nieuwe therapeutische interventies om te voorkomen en te behandelen CKTR.
trefwoorden:chronische allograft afstoting,niertransplantatie, biomarkers, IFTA, T-cellen gemedieerde afstoting
Contact:joanna.jia@wecistanche.com
niertransplantatie encistanche supplementen kunnen chronische afstoting van allograft verlichten
INVOERING
Chronische niertransplantatieafstoting (CKTR) wordt gekenmerkt door een progressieve afname van de niertransplantaatfunctie die zich een jaar na de transplantatie begint te manifesteren en gewoonlijk gepaard gaat met hypertensie en proteïnurie (1). CKTR komt meestal voor bij patiënten met onvoldoende immunosuppressie of therapieontrouw (2). Hoewel aanhoudende allogene immuunrespons een belangrijke oorzaak blijft (3, 4), kunnen meerdere risicofactoren, bijv. vroege ischemie-reperfusieschade, acute afstotingsepisodes en transplantatie-infectieziekten, bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van CKTR. Histologisch zijn er twee belangrijke onderscheiden subtypes van CKTR, namelijk chronische actieve antilichaam-gemedieerde afstoting (ABMR) en chronische actieve T-cel-gemedieerde afstoting (TCMR) volgens de herziene Banff-criteria (5, 6). Het is niet ongebruikelijk dat zowel chronisch actieve TCMR/ABMR naast elkaar bestaan en leiden tot snel verlies van transplantaatfunctie (7-9).
Effectieve behandeling en prognose van CKTR zijn grotendeels afhankelijk van de ernst en omkeerbaarheid van afstoting op het moment van diagnose. Het blijft echter een grote uitdaging om vroege veranderingen te identificeren voordat onomkeerbare schade aan het transplantaat optreedt. Momenteel is er geen klinische bewezen effectiviteit van immunotherapieën bij de preventie en behandeling van CKTR, met name ABMR. Recente ontwikkelingen in high-throughput cellulaire en moleculaire biotechnologieën hebben geleid tot diepgaande analyses van cellulaire en moleculaire processen en deconvoluties van mechanismen die ten grondslag liggen aan CKTR en hebben geleid tot de identificatie en validatie van nieuwe moleculaire en cellulaire biomarkers door middel van niet-invasieve of minimaal-invasieve benaderingen. De ontdekking van deze biomarkers houdt een enorme belofte in voor de vroege detectie en ontwikkeling van veelbelovende nieuwe therapieën voor de verbetering vanniertransplantatieuitkomsten. Deze review zal eerst een korte samenvatting geven van het huidige begrip van pathogenese en standaard mottenuitdagingen voor de diagnose van CKTR, en vervolgens focussen op meer diepgaande discussies op het gebied van de ontdekking van biomarkers en nieuwe therapeutische interventies om transplantatie op lange termijn te verbeteren. uitkomsten.
PATHOGENESE VAN CHRONISCHE ACTIEVE ABMR EN CHRONISCHE TCMR
Chronisch actieve ABMR vertegenwoordigt de meeste gevallen van CKTR (2), met transplantaatglomerulopathie samen met ernstige multilayering van het peritubulaire capillaire basaalmembraan en nieuw ontstane arteriële intimafibrose. Daarentegen wordt chronisch actieve TCMR bepaald op basis van ontsteking in gebieden van de cortex met interstitiële fibrose en tubulaire atrofie (i-IFTA), een kenmerkend kenmerk van CKTR naast tubulitis. De onlangs herziene Banff-criteria van chronisch actieve TCMR erkennen het pathogene belang van TCMR bij de ontwikkeling van chronische interstitiële ontsteking die leidt tot i-IFTA, desalniettemin maakt het geen onderscheid tussen allo-immuun-gemedieerde weefselbeschadiging van 'niet-specifieke verwondingen, met name calcineurineremmer ( CNI) gemedieerde nefrotoxiciteit (10, 11).
Hoewel de precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan ABMR ongrijpbaar blijven, wordt aangenomen dat de interactie van donorspecifieke allo-antilichamen (DSA's) tegen donor-HLA-antigenen, met name HLA klasse II-antigenen die tot expressie worden gebracht door endotheelcellen van de microvasculaire circulatie, ABMR initieert (12). DSA's die binden aan endotheelcellen leidt tot een cascade van moleculaire gebeurtenissen, waaronder complementactivering die kan bijdragen aan endotheeldisfunctie, microvasculaire ontsteking en hermodellering, en uiteindelijk resulteert in onomkeerbare weefselbeschadiging (13). B-celdeficiëntie resulteerde in verminderde glomerulopathie van het transplantaat, verminderde microvasculaire ontsteking, verminderde infiltratie van macrofagen en IFNg-transcripten in het allograft (14), wat het belang van B-cellen in de pathogenese van ABMR onderstreept. Naast een ongecontroleerde allogene immuunrespons als gevolg van onvoldoende immunosuppressie of therapieontrouw, wordt gesuggereerd dat vroege ontstekingsgebeurtenissen zoals acute TCMR en virale infectie risicofactoren zijn voor de productie van DSA (dnDSA) (15-17). Voorafgaande TCMR blijkt sterk gecorreleerd te zijn met de ontwikkeling van chronisch actieve ABMR dnDSA (7). Bovendien is in door biopsie bewezen chronische actieve ABMR-gevallen aangetoond dat T-cellen (vooral CD8 plus T-cellen) en macrofagen de dominante infiltrerende celtypen in de glomerulus zijn, terwijl B-cellen vaak worden waargenomen in het tubulo-interstitiële compartiment, wat aangeeft dat beide T-cellen en macrofagen spelen een cruciale rol bij chronische nier-ABMR (18). De betrokkenheid van NK-cellen bij ABMR heeft recentelijk aandacht gekregen. Recente studies hebben aangetoond dat NK-cellen betrokken zijn bij ABMR via CD16a Fc-receptoren (19, 20). Uitputting van NK-cellen vermindert aanzienlijk DSA-geïnduceerde chronische allograft vasculopathie (CAV) (21). NK-cellen verhogen de IFNg-productie na blootstelling aan alloantigenen door middel van antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit-achtige mechanismen, wat geassocieerd is met een verhoogd risico op ABMR (22) en NK-celinfiltratie voorspelt een slechte uitkomst naniertransplantatie (23).
Aanhoudende T-cel-gemedieerde verwondingen kunnen leiden tot chronische actieve TCMR (24). Alloreactieve effectorgeheugen-T-cellen (Tem), in het bijzonder CD8 plus Tem-subsets (express verhoogde CD44hi, CD45RO plus, OX40, KLRG-1 en BLIMP-1), zijn betrokken bij de ontwikkeling van TCMR (25) . In tegenstelling tot naïeve T-cellen staan Tem-cellen bekend om hun lage activeringsdrempel, robuuste effectorfuncties en weerstand tegen conventionele immunosuppressie en co-stimulatieblokkade (26). Geheugen-T-cellen zijn afkomstig van omgevingsantigenen of gegenereerd uit eerdere afstotingsepisodes en zodra ze zijn geactiveerd, komen ze het renale interstitium binnen en scheiden verschillende cytokinen uit, zoals IFNg en TGFb, en veroorzaken vervolgens een cascade van ontsteking die leidt tot tubulitis (27). Chronische TCMR resulteert ook in niervasculatuurletsels, zoals arteriële ontsteking en intimafibrose (6). In een recente studie toonden Claudia en collega's (25) aan dat CD8 plus effector-geheugen T-cellen gemedieerd door de OX40-genroute een belangrijke rol spelen in de pathogenese van chronische TCMR.
HUIDIGE DIAGNOSE EN UITDAGINGEN
Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500 mg/dag wordt ook beschouwd als een marker van chronische niertransplantaatdisfunctie (29). Omdat chronische afstoting echter een traag proces is met een langzame progressie van pathologische veranderingen (30), zijn deze bovengenoemde tests niet-specifiek, kunnen nierbeschadiging vaak in een vroeg stadium worden opgespoord en kunnen ze gemakkelijk worden beïnvloed door andere niet-immuunletsels. . De opkomst van circulerende de novo DSA's is geassocieerd met een verhoogd risico op transplantaatfalen als gevolg van chronisch actieve ABMR (31, 32). Prospectieve controle op DSA's kan indicatief zijn voor vroege behandeling vóór onomkeerbare transplantaatbeschadiging (33, 34), maar niet alle DSA's zijn gedoemd pathogeen te zijn (35) en DSA-niveaus correleren mogelijk niet met een weefselbeschadiging (15). Beeldvormingstechnologieën zoals Doppler-echografie (VS), Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) en Magnetic Resonance Imaging (MRI) zijn niet-invasieve complementaire methoden die worden gebruikt om te helpen bij de vroege diagnose van zowel acute als chronische transplantaatafstoting door de resistentie van de niervasculatuur te evalueren (VS) (36, 37), transplantaatbloedperfusie (CEUS) (38) en anatomische veranderingen (MRI) zoals fibrose (39). De bevindingen van deze tests zijn echter meestal niet-specifiek en hebben een beperkte waarde als leidraad voor de klinische behandeling.
Momenteel blijven transplantaatbiopten nog steeds de gouden standaard voor het diagnosticeren van transplantaatafstoting. Grafthistologie levert visueel bewijs van de onderliggende pathologie en pathogenese van transplantaatdisfunctie. Meer recentelijk is genetische analyse van biopsieweefsel gebruikt om te helpen bij de differentiële diagnose van allotransplantaatafstoting in combinatie met histologie en immunohistochemie. De Banff-classificatie, opgericht in 1991, heeft specifieke criteria vastgesteld voor de diagnose van niertransplantaatafstoting. Het is de afgelopen twee decennia meerdere keren bijgewerkt (5). Depositie van C4d-complementfragmenten in de peritubulaire capillairen werd beschouwd als een marker voor ABMR (40), maar werd verwijderd als een diagnostisch criterium in de laatste classificatiecriteria van Banff (2019) voor chronisch actieve ABMR vanwege de opkomst van C4d-negatieve ABMR (41). Hoewel histologisch onderzoek door middel van nierbiopsie het diagnostische gouden standaardcriterium blijft, kan het vanwege de invasiviteit niet te vaak worden uitgevoerd. Een transplantaatnaaldbiopsie kan verschillende operatiegerelateerde complicaties veroorzaken, zoals perinefrisch hematoom, arterioveneuze fistel, bloeding, infectie. Daarnaast zijn er andere beperkingen verbonden aan het histologisch onderzoek, bijv. gebrek aan standaardisatie en kwantificering, monsterfouten en nauwkeurige diagnose die grotendeels afhankelijk is van de vaardigheden van de patholoog (42). Daarom zijn niet-/minimaal-invasieve en voorspellende biomarkers zeer wenselijk voor vroege diagnose en op maat gemaakte uitvindingen om CKTR te vertragen of te voorkomen en de levensduur van het transplantaat te verbeteren.
POTENTILE BIOMARKERS VOOR VROEGE DIAGNOSE EN PROGNOSE
De recente ontwikkeling van high-throughput cellulaire en moleculaire biotechnologieën heeft geleid tot enorme vooruitgang in ontdekkingen van biomarkers op het gebied van transplantatie, met een grote belofte voor een beter begrip en beheer van CKTR. De bijdragen van biomarkerstudies zijn veelvoudig, waaronder 1) het genereren van nieuw inzicht in moleculaire mechanismen van CKTR, 2) het mogelijk maken van vroege en differentiële diagnose, 3) het bieden van een evaluatie van de therapeutische interventie en 4) het voorspellen van de prognose. De belangrijkste kenmerken van de biomarkers zijn elders grondig besproken (42-44). Hoewel de meeste onderzoeken zich hebben gericht op het onderzoeken van niet-invasieve biomarkers voor ischemie/reperfusieschade en acute afstoting van allotransplantaten in bloed en urine (42), wordt een verscheidenheid aan biomarkers gegenereerd uit onderzoeken in biopsieën van nierprotocollen en bloed- en urinemonsters zijn suggestief voor diagnose en voorspeller voor CKTR. Op basis van de kenmerken van de gebruikte biomarkers en technologieën kunnen biomarkers die betrekking hebben op CKTR worden onderverdeeld in vijf hoofdcategorieën: transcriptomische biomarkers, epigenetische biomarkers, proteomische biomarkers en metabolomische biomarkers, en cellulaire biomarkers, die zijn samengevat in tabel 1, en ook kort besproken in de volgende secties.
Transcriptomische biomarkers
Deze biomarkers worden gegenereerd door high-throughput gen- of transcriptoomprofilering, ook wel transcriptomics genoemd, met behulp van microarray en next-generation gene sequencing-technologieën. Deze onderzoeken zijn vaker uitgevoerd op nierbiopten omdat ze voldoende materiaal opleveren voor RNA-extractie. Zoals vermeld in Tabel 1, kunnen gensignaturen geassocieerd met fibrose, i-IFTA, chronische afstoting (ABMR en TCMR) en transplantaatfalen worden geïdentificeerd door het bepalen van genexpressieprofilering (45-53). Belangrijk is dat de genenset een hoger voorspellend vermogen heeft dan die van klinische basisvariabelen en klinische en pathologische variabelen. Een idee uit deze onderzoeken is dat vergelijkbare gensignaturen voor acute afstoting ook indicatief zijn voor CKTR. Een studie van Khatri et al. (85) onthulden 11 genen geassocieerd met acute afstoting in verschillende getransplanteerde weefsels, waaronder 7 genen (CD6, INPP5D, ISG20, NKG7, PSMB9, RUNX3 en TAP1) werden geïdentificeerd als voorspellers voor de ontwikkeling van progressieve i-IFTA na 24 maanden posttransplantatie (45). Interessanter is dat een set van vier genmarkers (vimentine, NKCC2, E-cadherine en 18S rRNA) in urinemonsters is geïdentificeerd als betrouwbare niet-invasieve biomarkers voor i-IFTA (46).
Epigenetische biomarkers
Epigenetische modificaties en regulatoren controleren relevante genexpressie en -functie als reactie op veranderde biologische processen en kunnen daardoor worden gebruikt als biomarkers voor ziekten (86). Epigenetische modificaties omvatten cytosine-methylering van DNA bij cytosine-fosfaat-diester-guanine-dinucleotiden, microRNA-interacties, histon-modificaties en chromatine-remodelleringscomplexen (87), die in het genoom optreden zonder wijziging van de DNA-sequentie. Epigenetica is een opkomend onderzoeksgebied inniertransplantatie. De meeste onderzoeken zijn uitgevoerd in de context van ischemie en reperfusieschade en acute afstoting, wat de implicatie van afwijkende DNA-methylatie aantoont (88). Recente studies bij zowel mensen als dieren (54, 89) hebben aangetoond dat veranderde epigenetische modificaties, met name DNA-methylatie, de activering, proliferatie, differentiatie en migratie van een verscheidenheid aan celtypes beïnvloeden, bijv. helper-T-cellen (90, 91) of regulerende T-cellen (54) en fibroblasten (92), die betrokken zijn bij de overleving van allotransplantaten en nierfibrose. Foxp3-demethylering in het T(reg)-specifieke demethyleringsgebied correleert bijvoorbeeld positief met het aantal intragraft Foxp3-tot expressie brengende T-cellen bij patiënten met subklinische afstoting met i-IFTA via protocolbiopten; bijgevolg vertoonden patiënten met meer Foxp3 plus T(reg)-cellen binnen transplantaatinfiltraties een significant betere 5-jaar transplantaatfunctie-evolutie dan patiënten zonder Foxp3-plus T(reg)-celinfiltratie (54). Boer et al. (55) bestudeerde DNA-methylatie (DNAm) van het pro-inflammatoire cytokine interferon g (IFNg) en de remmende receptor geprogrammeerde dood 1 (PD1) in naïeve en geheugen-CD8 plus T-celsubsets inniertransplantatieontvangers. Verhoogd DNAm van IFN-g en PD1 werd waargenomen in geheugen CD8 plus T-cellen inniertransplantatieontvangers 3 maanden na transplantatie, ongeacht een episode van afstoting of niet, wat suggereert dat het een niet-specifieke verandering was die verband hield met transplantatiechirurgie of het gebruik van immunosuppressiva. Echter, PD1-methylering in de CD27−-geheugen CD8 plus T-cellen was prominenter verhoogd bij ontvangers met afstotingsepisodes dan die zonder. In een meer recent onderzoek naar de rol van DNAm in de progressie van IFTA in nierbiopten, vertoonden normale allograft-biopten 2- jaar na transplantatie vergelijkbare DNAm-patronen vergelijkbaar met pre-implantatiebiopten, terwijl aanhoudende differentiële methylatie geassocieerd was met progressie van allografts voor chronische niertransplantaatdisfunctie (93). Epigenetische mechanismen zoals hypomethylering kunnen hun expressie direct stimuleren en indirect moduleren door miRNA's te beheersen (93). Recente onderzoeken hebben aangetoond dat mi-R21- en miR200b-expressie in urine geassocieerd zijn met IFTA en CAD (56) terwijl miR-150, miR192, miR-200b en miR-423-3p in plasma zijn gerelateerd aan IFTA (57). Ondertussen werd de expressie van miR21, miR-155 en miR-142-3p opgereguleerd in het plasma van patiënten met IFTA (58), terwijl miR- 145-5p en miR{{24 }}a werden neerwaarts gereguleerd (59, 60). Een ander onderzoek toonde aan dat de expressie van miR-142-3p omhoog gereguleerd was, terwijl miR-204 en miR-211 zowel in urine als niertransplantaat van ontvangers met CAD-IFTA (61 ). Bovendien kunnen opwaartse regulatie van miR142-5p en neerwaartse regulatie van miR-486-5p dienen als biomarkers voor vroege detectie van chronische ABMR (62). Deze markers kunnen daarom worden beschouwd als potentiële markers voor CAD.
Proteomische biomarkers
Scores van niet-invasieve proteomische biomarkers van CKTR worden gegenereerd met behulp van proteomische technieken met hoge doorvoer, zoals vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (LC-MS), isobare tag voor relatieve en absolute kwantificering (iTRAQ), eiwitmicroarray en op kralen gebaseerde immunoassay . Studies naar niet-invasieve proteomische biomarkers in urine en bloed (94), hebben unieke eiwitsets ontdekt die waardevol zijn voor differentiële diagnose. Bijvoorbeeld, een onderzoek op een set van 245 urinemonsters van een cohort van pediatrische en jongvolwassen niertransplantaten, identificeerde 35 eiwitten die drie soorten transplantaatletsel konden onderscheiden, 11 peptiden voor acute afstoting, 12 urinaire peptiden voor chronische allograft nefropathie, en 12 peptiden voor BK-virusnefritis (63). Metzger et al. (95) valideerde een multi-marker urinaire peptideclassificator opgebouwd uit capillaire elektroforese massaspectrometrie (CE-MS) peptidespectra van urine van een trainingsset van 39 allograftpatiënten om TCMR te onderscheiden van gezonde allografts. Srivastava et al. (64, 65) identificeerden dat de up-expressie van urine ANXA11, Integrin a3, Integrin b3 en TNF-a, en de downregulatie van serum PARP1 kunnen worden gebruikt als kandidaat-proteomische biomarkers voor afstoting van niertransplantaten. Bovendien worden verschillende eiwitten, sommige chemokinen en cytokinen in bloed en urine ook geïdentificeerd als biomarkers voor het diagnosticeren van CKTR en het voorspellen van transplantaatuitkomsten (66-71). Verschillende recente inspanningen hebben CXC-motief chemokine 9 (CXCL9) en CXCL10 in de urine vastgesteld als betrouwbare biomarkers voor subklinische allograft-afstoting en voor het begeleiden van post-transplantatiebeheer (66, 67). Een recente studie toont aan dat bloedplaatjes een breed scala aan mediatoren bevatten die mogelijk acute en chronische ABMR kunnen bevorderen (96, 97). In feite heeft bloedplaatjesfactor 4 (PF4, ook bekend als CXCL4), de meest voorkomende bloedplaatjesgerelateerde mediator die in grote hoeveelheden in het allotransplantaat wordt gedetecteerd, meerdere gevolgen voor allografts, waaronder het bevorderen van de overleving van monocyten en macrofaagdifferentiatie (98) , het voorspellen van slechtere transplantaatresultaten (99).
Metabolomische biomarkers
Metabolomics is een snel opkomend onderzoeksgebied dat een uitgebreide analyse van alle metabolieten in een enkel biologisch monster (100) omvat en heeft onlangs enorme interesse gekregen in de biomarkerstudie bij orgaantransplantatie. Vergeleken met proteomische of transcriptomische markers, kunnen metabolomische biomarkers nauwkeuriger zijn in het weergeven van cellulaire functies (101). Metabolomics kan op twee manieren worden gebruikt: intensieve analyse en identificatie van individuele metabolieten; of het gebruik van patroonherkenning om spectrale patronen en intensiteiten vast te leggen in plaats van individuele moleculen op te nemen (100, 102). Onderzoekers bevelen aan dat metabolomische markers de waarneming van afstoting en ander orgaanletsel verbeteren (103). Bij kinderen verbeterde metabolomics in de urine de detectie van borderline TCMR en was veelbelovend in ABMR (104). Het meten van de vorming van adenosinetrifosfaat (ATP) door mitogeen-gestimuleerde CD4-lymfocyten (ImmuKnow-assay) is een door de FDA goedgekeurde biomarker die mogelijk effectief is bij ontvangers van transplantaties (72). In een gerandomiseerde prospectieve studie, gebaseerd op immuunfunctiewaarden bepaald met de ImmuKnow-assay, was de overleving van de patiënt na één jaar aanzienlijk verbeterd en was het infectiepercentage verminderd in de groep die door ATP-afgifte biomarker-geleide immunosuppressieve regulatie kreeg (105). In een recent onderzoek werd een panel van negen differentiële metabolieten in urine geïdentificeerd als nieuwe potentiële metabolietbiomarkers van TCMR (73). De metabolomische biomarkers die worden beschouwd als potentiële markers voor afstotingsepisodes staan vermeld in tabel 1 (72-78).
Cellulaire biomarkers
Er is veel aandacht besteed aan het kwantificeren van alloreactieve CD8 plus T-cellen als potentiële cellulaire biomarkers van afstoting (25, 79, 106) of tolerantie (107). Ashokkumar et al. (80) vonden dat allospecifieke CD154 plus T-cytotoxische geheugencellen geassocieerd waren met het risico van afstoting bij ontvangers van een levertransplantatie. Beperkte gegevens toonden aan dat een toename van de CD154 plus-subgroep betrokken is bij acuteniertransplantatieafwijzing (81). Recente onderzoeken hebben aangetoond dat het monitoren van alloreactief geheugen IFN-g-producerende T-cellen subklinische TCMR kon beoordelen en de novo DSA kon voorspellen (82), terwijl de verhouding tussen T-folliculaire helpercellen en T-folliculaire regulerende cellen (Tfc/Tfr) een onafhankelijke risicofactor was. voor CAD (83). Multicenter-validatie van het diagnostische/prognostische nut van biomarkers in CKTR moet echter nog worden bepaald (108). Zowel macrofagen als NK-cellen zijn betrokken bij chronische afstoting (21, 109-111). Het moet echter nog worden bepaald of een specifieke subset van macrofagen of NK-cellen zou kunnen dienen als cellulaire markers voor CKTR. Onlangs zijn single-cell sequencing-technologieën snel ontwikkeld en hebben ze zich ontwikkeld als een krachtig hulpmiddel voor onbevooroordeelde beoordelingen van genomische, epigenomische en transcriptomische profilering op eencellig niveau. Vergeleken met traditionele sequencing-technologie hebben single-cell-technologieën de voordelen van het detecteren van heterogeniteit tussen individuele cellen, het onderscheiden van een klein aantal cellen en het afbakenen van celkaarten (112, 113). Met behulp van de scRNA-seq-techniek, Liu et al. onthulde meerdere nieuwe subsets van immuuncellen, waaronder vijf subklassen van NKT-cellen, twee subtypes in geheugen B-cellen, een klassieke CD14 plus-groep en een niet-klassieke CD16 plus-groep in monocyten, bij patiënten met CKTR. Ze identificeerden ook een nieuwe subpopulatie [myofibroblasten (MyoF)] in fibroblasten, die collageen en extracellulaire matrixcomponenten tot expressie brengen in de CKTR-groep (84). Hoewel scRNA-seq nog in de kinderschoenen staat, wordt het beschouwd als een diagnostisch hulpmiddel voor het identificeren van cellulaire en moleculaire biomarkers die specifiek zijn voor CKTR. Met een beter begrip van de cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan CKTR en vooruitgang in de multi-color flowcytometrie-analyses in combinatie met de meer recente ontwikkeling van single-cell genomics-onderzoeken, is het denkbaar dat preciezere cellulaire biomarkers zullen worden geïdentificeerd voor CKTR.
Verschillende overwegingen moeten adequaat worden aangepakt voordat deze biomarkers regelmatig in de klinische praktijk kunnen worden gebruikt voor:niertransplantaties(114-116). Ten eerste moeten gevoeligheid, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden in overweging worden genomen, en de curves van de receiver-operationele karakteristiek (ROC) moeten grondig worden beoordeeld op hun klinische bruikbaarheid. Ten tweede is de integratie van verschillende biomarkers noodzakelijk voor een nauwkeurige diagnose. Ten derde zijn robuuste validatiestudies en standaardisatie van metingen nodig om nieuwe biomarkers te identificeren. Ten slotte moeten de timing die nodig is voor het genereren van resultaten en de beoordelingskosten redelijk zijn.
Cistanche kan voorkomen:nierinfectie
NIEUWE THERAPIEN VOOR DE BEHANDELING VAN CKTR
Chronisch actieve ABMR is de meest algemeen erkende oorzaak van allograftfalen (117), terwijl TCMR meestal voorkomt in een gemengd afstotingsfenotype (118). Gezien het huidige inzicht dat chronisch actieve TCMR vaak wordt geassocieerd met onvoldoende immunosuppressie, is de behandeling met TCMR gericht op het verhogen van de doses en typen anti-T-cel immunosuppressiva zoals combinaties van therapieën met basiliximab, everolimus en tacrolimus (119). Er zijn talloze therapieën gebruikt in de klinische setting, voornamelijk gericht op chronisch actieve ABMR. De strategieën omvatten plasmaferese, intraveneuze immunoglobuline (IVIG), CD20-antilichaam (rituximab), proteasoomremmer (bortezomib) (120-122) en anti-complement monoklonaal antilichaam (eculizumab), enkelvoudige of gecombineerde therapieën (123, 124). Hun therapeutische effectiviteit bij de behandeling van chronisch actieve ABMR is geëvalueerd in recente gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en de resultaten zijn uitgebreid beoordeeld (125), wat suggereert dat er beperkt succes wordt behaald door deze middelen alleen of in combinatie te gebruiken, ondanks hun effectiviteit bij de behandeling van acute ABMR. Door de ontdekking van biomarkers is het begrip van CKTR de afgelopen vijf jaar enorm verbeterd. Erkenning van biologische overeenkomsten die worden gedeeld door CKTR, kankerimmunologie en auto-immuunziekten heeft geleid tot grensverleggend onderzoek naar de herbestemming van verschillende behandelingsstrategieën van kankertherapie of auto-immuunziekten naar ABMR. IL-6/IL-6R-blokkade (Tocilizumab), C1-esteraseremmer (C1 INH) en B-lymfocytstimulator (BLyS)-remmer (Belimumab) behoren tot degenen die zijn getest op hun therapeutisch potentieel bij het verminderen van ABMR en hebben veelbelovende resultaten laten zien zoals hieronder beschreven en samengevat in Tabel 2.
IL-6/IL-6R-blokkade
IL-6 is een pleiotrope cytokine die wordt geassocieerd met vele facetten van aangeboren en adaptieve immuniteit, die een belangrijke rol speelt bij het genereren van DSA en chronische ABMR, inclusief de effecten ervan op B-celimmuniteit en antilichaamproducerende plasmacellen, evenals de balans tussen effector- en regulerende T-cellen (130). Blokkade van de IL-6/IL-6R-as met Tocilizumab, anti-interleukine-6 receptor monoklonaal antilichaam is goed ingeburgerd voor de behandeling van reumatoïde artritis (131), en is onlangs beschouwd als een nieuwe therapie om ABMR-progressie te voorkomen (126). Er is aangetoond dat tocilizumab de DSA's aanzienlijk verminderde en de nierfunctie 2 jaar na transplantatie stabiliseerde, wat wijst op een therapeutisch effect van tocilizumab bij ABMR. Tocilizumab is ook geëvalueerd in combinatie met IVIG en rituximab voor patiënten bij wie de standaarddesensibilisatie faalde, en het bleek goed verdragen en veilig te zijn (132). Er is echter nog steeds een gebrek aan gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om de werkzaamheid en veiligheid van tocilizumab tot op heden systematisch te evalueren. Een andere nieuwe remmer voor de IL-6/IL-6R-as is canakinumab, een genetisch gemanipuleerd gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen IL-6. Er zijn twee pilotonderzoeken (NCT03444103, NCT03380377) (132-134) en een groot multicenteronderzoek ter evaluatie van canakinumab bij late/chronische ABMR (NCT03744910) (135) aan de gang.
C1 Esterase-remmer (C1 INH)
Omdat de werkzaamheid van C5-blokkade in late ABMR beperkt is (123, 124), heeft de blokkade van de vroege complementroute op het niveau van sleutelcomponent C1 veel aandacht getrokken. Een mogelijke strategie die wordt bestudeerd, is het gebruik van C1 INH, dat al jaren wordt gebruikt om aanvallen van erfelijk angio-oedeem te voorkomen en/of te behandelen en waarvan de veiligheid is bewezen (136). C1-INH is een serumproteaseremmer die covalent bindt en C1r-, C1s- en mannan-bindende eiwit-geassocieerde proteasen inactiveert (136, 137). In een dubbelblinde RCT werd C1-INH getest als behandeling voor door biopsie bewezen ABMR. Zowel de C1-INH- als de placebogroep vertoonden verbeteringen in vroege follow-upbiopten. Bij een subgroep van patiënten met late follow-upbiopten (6 maanden) werd echter een verlaagd percentage transplantatieglomerulopathie gezien in de met C1-INH behandelde groep, vergezeld van een verbeterde transplantaatfunctie, wat suggereert dat C1- NIH kan effectief zijn bij het voorkomen van de ontwikkeling van chronisch letsel (127). In een prospectieve, eenarmige klinische proefstudie werd C1-INH toegevoegd aan IVIG om refractaire acute ABMR te behandelen. In vergelijking met historische controles vertoonden patiënten die werden behandeld met C1-INH verminderde C4d-afzetting en verbeterde nierfunctie, terwijl de schade aan de microcirculatie nog steeds aanhield (glomerulitis, peritubulaire capillaritis en allograft glomerulopathie) (128). Momenteel lopen er grote klinische onderzoeken in meerdere centra ter evaluatie van C1-INH toegevoegd aan de standaardbehandeling van ABMR (NCT02547220) (138), terwijl een ander klinisch onderzoek ter evaluatie van C1-NIH voor de behandeling van refractaire AMR (NCT03221842) aan de gang is. bij ontvangers van niertransplantaties (139) is ook aan de gang.
Remming van B-lymfocytstimulator
B-lymfocytstimulator (BLyS) is een kritische cytokine die de overleving van B-cellen en plasmacellen verbetert (140). Het richten op BLyS heeft onlangs geleid tot een verhoogde interesse in transplantatie door de allo-immuniteit van B-cellen te moduleren. Belimumab, een gehumaniseerd anti-BLyS-antilichaam, waarvan therapeutische werkzaamheid is aangetoond bij systemische lupus erythematosus (141), is nu toegepast bij orgaantransplantatie. In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2-studie werd belimumab geëvalueerd bij 28niertransplantatieontvangers(129). Uit de bevindingen bleek dat behandeling met belimumab geen effect had op het verminderen van het aantal naïeve B-cellen vanaf baseline tot 24 weken na transplantatie. De geactiveerde geheugen-B-cellen en plasmablasten waren echter aanzienlijk verminderd en weefselspecifieke antilichamen in het serum waren verlaagd. Bovendien moduleerde behandeling met belimumab het B-celprofiel naar een regulerend profiel door de IL-10/IL-6-verhouding te veranderen. Tegelijkertijd werden genen die coderen voor IgG en markers van T-celproliferatie verminderd (129). Tot op heden is er nog steeds een gebrek aan klinische onderzoeken met belimumab voor de behandeling van chronische afstoting. In een muizen chronische ABMRniertransplantatiemodel resulteerde blokkade van APRIL/BLyS door TAC-Ig in een verminderd antinucleair antilichaam (ANA) en verstoring van de architectuur van het kiemcentrum van de milt, maar er was geen significant verschil in lymfocytinfiltratie en niertransplantaatpathologie vergeleken met controletransplantaten, wat te wijten kan zijn aan de afwezigheid van T-cel-immunosuppressie (142).
Kies a.u.b. om nierletsel en ziekte te voorkomen:cistancheaanvulling, klik hier voor meer informatie
CONCLUSIE
De ontdekking van nieuwe, eerdere diagnostische biomarkers zal niet alleen het ontwerpen van geïndividualiseerde therapie voor tijdige therapeutische interventie mogelijk maken, maar zal ook het begrip van de pathogenese van CKTR verder bevorderen. Hoewel veel biomarkers die in tabel 1 worden vermeld, nog steeds in verschillende onafhankelijke cohorten moeten worden gevalideerd en gestandaardiseerd, is er de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang geboekt (115, 116, 143). Het beheer van CKTR blijft een ontmoedigende taak vanwege de complexe pathogenese van CKTR en de onomkeerbaarheid ervan op het moment van diagnose. Desalniettemin zijn er verschillende veelbelovende therapieën in robuuste interventieonderzoeken geweest met veelbelovende resultaten. Met de opkomst van nieuwe technologieën, zoals eencellige genomica, computationele biologie en op kunstmatige intelligentie gebaseerde assistentie, is het denkbaar dat in de zeer nabije toekomst meer specifieke biomarkers en therapeutische doelen voor CKTR zullen worden geïdentificeerd en vertaald naar de klinische praktijk.
AUTEURS BIJDRAGEN
XL en XZ: hebben meegewerkt aan het voorbereiden en schrijven van manuscripten. JM, LG en JL: suggesties en bewerkingen. ZZ heeft het manuscript geconceptualiseerd, geschreven en herzien. Alle auteurs hebben bijgedragen aan het artikel en hebben de ingediende versie goedgekeurd.
1 Comprehensive Transplant Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, Verenigde Staten,
2 Afdeling Chirurgie, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, Verenigde Staten,
3 Orgaantransplantatiecentrum, het tweede aangesloten ziekenhuis van de medische universiteit van Guangzhou, Guangzhou, China,
4 Afdeling Urologie, Beijing Youan Hospital, Capital Medical University, Beijing, China,
5 Afdeling Geneeskunde, Nefrologie, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, Verenigde Staten
REFERENTIES
1. Kasiske BL, Andany MA, Danielson B. Een dertig procent chronische afname van inverse serumcreatinine is een uitstekende voorspeller van late niertransplantaatfalen. Am J Nier Dis (2002) 39:762 – 8
2. Hara S. Huidige pathologische perspectieven op chronische afstoting bij niertransplantaten. Clin Exp Nephrol (2017) 21:943-51. doi: 10.1007/s10157-016-1361-x
3. Stegall MD, Park WD, Larson TS, Gloor JM, Cornell LD, Sethi S, et al. De histologie van solitaire niertransplantaten op 1 en 5 jaar na transplantatie. Am J Transplantatie (2011) 11:698-707
4. Shiu KY, Stringer D, McLaughlin L, Shaw O, Brookes P, Burton H, et al. Effect van geoptimaliseerde immunosuppressie (inclusief rituximab) op antidonor-alloresponsen bij patiënten met chronisch afwijzende niertransplantaten.
5. Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Adam B, Afrouzian M, et al. The Banff 2019 Kidney Meeting Report (I): updates over en verduidelijking van criteria voor T-cel- en antilichaam-gemedieerde afstoting. Ben J Transplantatie
(2020) 20:2318-31. doi: 10.1111/ajt.15898
6. Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, Roufosse C, Glotz D, Seron D, et al. Het Niermeetrapport van Banff 2017: herziene diagnostische criteria voor chronische actieve T-cel-gemedieerde afstoting, antilichaam-gemedieerde afstoting en vooruitzichten voor integratieve eindpunten voor klinische onderzoeken van de volgende generatie. Am J Transplantatie (2018)
7. Tsuji T, Iwasaki S, Makita K, Imamoto T, Ishidate N, Mitsuke A, et al. Voorafgaande T-cel-gemedieerde afstoting is geassocieerd met de ontwikkeling van chronische actieve antilichaam-gemedieerde afstoting door de Novo donorspecifiek antilichaam. Nefron (2020) 144:13-7. doi: 10.1159/000512659
8. Everly MJ, Everly JJ, Arend LJ, Brailey P, Susskind B, Govil A, et al. Het verlagen van de De Novo-donorspecifieke antilichaamspiegels tijdens acute afstoting vermindert het verlies van niertransplantaat. Am J Transplant (2009) 9: 1063-71.
9. Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino LM, et al. Verdwijning van T-cel-gemedieerde afstoting ondanks aanhoudende antilichaam-gemedieerde afstoting laatOntvangers van niertransplantaties. J Am Soc Nephrol (2015) 26:1711-20. doi: 10.1681/ASN.2014060588
10. Nankivell BJ, Shingde M, Keung KL, Fung CL, Borrows RJ, O'Connell PJ, et al. De oorzaken, betekenis en gevolgen van inflammatoire fibrose bijNiertransplantatie: De Banff i-IFTA-laesie.
11. Roos-van GM, Scholten EM, Lelieveld PM, Rowshani AT, Baelde HJ, Bajema IM, et al. Moleculaire vergelijking van door calcineurineremmer geïnduceerde fibrogene reacties in protocol niertransplantatiebiopten. J Am Soc Nephrol (2006) 17:881-8. doi: 10.1681/ASN.2005080891
12. Lefaucheur C, Loupy A. Antilichaam-gemedieerde afstoting van Solid-Organ Allografts. N Engl J Med (2018) 379:2580-2. doi: 10.1056/NEJMc1813976
13. Thomas KA, Valenzuela NM, Reed EF. The Perfect Storm: HLA-antilichamen, complement, FcgammaR's en endotheel bij afwijzing van transplantatie. Trends Mol Med (2015) 21:319–29. doi: 10.1016/j.molmed.2015.02.004
14. Reese SR, Wilson NA, Huang Y, Ptak L, Degner KR, Xiang D, et al. B-celdeficiëntie verzwakt transplantatieglomerulopathie in een rattenmodel van door chronische actieve antilichamen gemedieerde afstoting. Transplantatie (2020).
15. Zhang R. Donorspecifieke antilichamen inOntvangers van niertransplantaties. Clin J Am Soc Nephrol (2018) 13: 182-92. doi: 10.2215/CJN.00700117
16. Dieplinger G, Everly MJ, Briley KP, Haisch CE, Bolin P, Maldonado AQ, et al. Aanvang en progressie van de Novo-donorspecifieke anti-humaan leukocytantigeen-antilichamen na BK-polyomavirus en preventieve reductie van immunosuppressie. Transpl Infect Dis (2015) 17: 848-58. doi: 10.1111/tid.12467
17. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, Vanholder R. Humaan cytomegalovirus enNiertransplantatie: Een update van een clinicus. Am J Nier Dis (2011) 58: 118-26. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.04.010
18. Sablik KA, Jordanova ES, Pocorni N, Clahsen-van GM, Betjes M. Immuuncelinfiltratie in door chronische actieve antilichaam gemedieerde afstoting. Front Immunol (2019) 10:3106. doi: 10.3389/fimmu.2019.03106
19. Venner JM, Hidalgo LG, Famulski KS, Chang J, Halloran PF. Het moleculaire landschap van door antilichamen gemedieerdeNiertransplantatieAfwijzing: bewijs voor NK-betrokkenheid via CD16a Fc-receptoren. Am J Transplant (2015) 15: 1336-48. doi: 10.1111/ajt.13115
20. Parkes MD, Halloran PF, Hidalgo LG. Bewijs voor CD16a-gemedieerde Nk-celstimulatie in antilichaam-gemedieerdeAfwijzing van niertransplantatie. Transplantatie (2017) 101:e102– 11. doi: 10.1097/TP.0000000000001586
