Kankerbevorderende ontstekingen aanpakken - Zijn anti-inflammatoire therapieën volwassen geworden? Deel 1

Abstract

Het immuunsysteem speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling en behandeling van kanker. Terwijl adaptieve immuniteit kanker kan voorkomen of beperken door middel van immunosurveillance, bevorderen aangeboren immuniteit en ontsteking vaak het ontstaan ​​van tumoren en kwaadaardige progressie van ontluikende kanker. Het afgelopen decennium is getuige geweest van de vertaling van kennis die is afgeleid van preklinische onderzoeken naar antitumorimmuniteit in klinisch effectieve, goedgekeurde immunotherapieën voor kanker.

Daarentegen wordt nog steeds gewacht op de succesvolle implementatie van behandelingen die zich richten op met kanker geassocieerde ontsteking. Ontstekingsremmende middelen hebben het potentieel om niet alleen het ontstaan ​​van kanker te voorkomen of uit te stellen, maar ook om de werkzaamheid van conventionele therapieën en immunotherapieën van de volgende generatie te verbeteren. Hierin bespreken we de huidige klinische vorderingen en experimentele bevindingen die het nut van een ontstekingsremmende benadering voor de behandeling van solide maligniteiten ondersteunen. Het verkrijgen van een beter mechanistisch begrip van het werkingsmechanisme van ontstekingsremmende middelen en het ontwerpen van effectievere behandelingscombinaties zou de klinische toepassing van deze therapeutische benadering bevorderen.

Er is een nauwe relatie tussen ontstekingsremmend en immuniteit. De belangrijkste functie van het immuunsysteem is om het lichaam te beschermen tegen vreemde binnendringende ziekteverwekkers en schadelijke stoffen. Ontstekingsremmend is een reactiemethode van het immuunsysteem. In het geval van een infectie of verwonding geeft het immuunsysteem een ​​reeks ontstekingsfactoren vrij die een ontstekingsreactie opwekken om de ziekteverwekker of de schadelijke stof aan te pakken. Deze ontstekingsreactie doodt ziekteverwekkers en verwijdert schadelijk materiaal, maar kan ook leiden tot ontstekingsschade aan weefsels.

Normaal gesproken verdwijnen het immuunsysteem en de ontstekingsreactie vanzelf nadat de klus is geklaard. In sommige gevallen kan de ontstekingsreactie echter hyperactief of chronisch zijn, wat leidt tot chronische ontsteking en verminderde immuunfunctie. Daarom is het handhaven van de normale functie van het immuunsysteem en het evenwicht van de ontstekingsremmende respons erg belangrijk voor de gezondheid van de mens. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat u door een gezonde levensstijl aan te houden, inclusief voeding, lichaamsbeweging en goed slapen, de functie van het immuunsysteem kunt verbeteren en de ontstekingsreactie kunt reguleren, waardoor het lichaam beter bestand is tegen ziekten. Daarom moeten we speciale aandacht besteden aan het verbeteren van onze immuniteit. Cistanche kan de immuniteit versterken en de polysacchariden in het vlees kunnen de immuunrespons van het menselijke immuunsysteem reguleren, het stressvermogen van immuuncellen verbeteren en het bacteriedodende effect van immuuncellen versterken.

Klik op de voordelen van cistanche tubulosa

Ontsteking maakt deel uit van de aangeboren immuunrespons op gevaarsignalen, weefselverstoring en/of infectie. Voorbijgaande en correct beëindigde ontsteking is gunstig, maar chronische ontsteking verhoogt het risico op kanker1. Talrijke omgevingsfactoren, waaronder kankerverwekkende microben, verontreinigende stoffen, weefselbeschadigende straling, tabaksrook, dieseluitlaatgassen, fijnstof en voedingsfactoren, kunnen chronische ontstekingen veroorzaken in meerdere orgaansystemen, vooral die die worden blootgesteld aan de externe omgeving.

Onopgeloste chronische ontstekingsreacties kunnen leiden tot tumorpromotie1. Tumor-geassocieerde ontsteking, die ingewikkelde interacties tussen epitheel- en stromacellen met zich meebrengt, kan in sommige gevallen leiden tot epigenetische veranderingen die kwaadaardige progressie stimuleren en zelfs tumorigenese initiëren.

Meer in het algemeen resulteert chronische ontsteking echter in de productie van groeifactoren die de ontwikkeling van nieuw opkomende tumoren ondersteunen en ervoor zorgen dat ze zich gedragen als "wonden die niet genezen"2. Ontstekingsreducerende chemopreventieve strategieën die de initiatie of voortplanting van aanhoudende ontsteking remmen, kunnen daarom het begin van kanker voorkomen of vertragen3. Van anti-infectiemiddelen, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en andere veelgebruikte geneesmiddelen die ontstekingen kunnen verminderen, zoals statines en metformine, is gemeld dat ze het risico op en de incidentie van kanker verminderen4-8.

Kankercel-intrinsieke of therapie-opgewekte mechanismen, waaronder metabole veranderingen, celstress en celdood, vormen ook belangrijke bronnen van tumor-geassocieerde ontsteking1. De continue productie van verschillende cytokines, chemokines en groeifactoren binnen de tumor micro-omgeving (TME) ondersteunt de proliferatie, evolutie en overleving van kankercellen, evenals tumorvascularisatie en immuundisregulatie, die allemaal bijdragen aan tumorprogressie, invasie, metastase en therapieresistentie. Het gebruik van ontstekingsremmende middelen, alleen of in combinatie met cytotoxische middelen en gerichte therapieën, is dus een aantrekkelijke strategie voor de behandeling van door ontsteking veroorzaakte kankers. Deze aanpak is effectief in verschillende diermodellen9-11, hoewel de complexiteit en plasticiteit van kanker bij de mens en hun ecosysteem grote hindernissen vormen die moeten worden overwonnen om ontstekingsremmende therapie echt succesvol te maken.

De remming van ontsteking vertraagt ​​bijvoorbeeld meestal de tumorgroei in plaats van kankercellen te doden en moet daarom worden gecombineerd met kankerspecifieke cytotoxische geneesmiddelen om de tumoren volledig uit te roeien. Bovendien kunnen ontstekingsremmende geneesmiddelen, als gevolg van de uitputting van algemene overlevingsfactoren, omstanderseffecten hebben op niet-kankerweefsel, wat op zijn beurt niet alleen kan resulteren in TME-remodellering en therapieresistentie, maar ook in de verhoogde vatbaarheid van niet-kwaadaardige cellen. tot niet-specifieke cytotoxiciteit die kan leiden tot toxiciteit12,13.

Het afgelopen decennium is getuige geweest van een explosie van effectieve behandelingen op basis van de activering van antitumor immuunresponsen, bijvoorbeeld met behulp van immuuncontrolepuntremmers (ICI's) of genetisch gemanipuleerde T-cellen14. Dergelijke immunotherapieën induceren duurzame reacties bij een subgroep van patiënten; primaire of verworven therapieresistentie komt echter voor bij de overgrote meerderheid van de patiënten.

In veel gevallen is weerstand tegen immunotherapie toe te schrijven aan de aanwezigheid van een pro-inflammatoire en immunosuppressieve TME15 (KADER 1). In deze context kunnen ontstekingsremmende geneesmiddelen die gericht zijn op immunosuppressieve cellen of cytokines de kanker vatbaarder maken voor immuungemedieerde afstoting. Bovendien, vergelijkbaar met de behandeling van auto-immuunziekten, zou selectieve targeting van de belangrijkste oorzaken van immunotherapie-geïnduceerde ontsteking de respons-to-toxiciteitsratio kunnen verhogen en daardoor de therapeutische resultaten verbeteren. Bijgevolg zou de combinatie van ontstekingsremmende therapie met immunotherapie kunnen uitgroeien tot een succesvolle aanpak om de obstakels te omzeilen die gepaard gaan met de huidige behandelingsmodaliteiten.

Als canoniek kenmerk van kanker16 beïnvloedt ontsteking alle stadia van de ontwikkeling en behandeling van kanker. De centrale ontstekingsmediatoren die kanker-autonome intracellulaire modulatie en intercellulaire communicatie binnen de TME regelen, zijn behandeld in verschillende recensies1,17-21. Hierin putten we uit vorderingen die het gebruik van ontstekingsremmende middelen benadrukken voor de preventie en/of behandeling van solide maligniteiten, hetzij geïsoleerd of in combinatie met andere therapeutische modaliteiten.

In plaats van alle kankergerelateerde ontstekingskenmerken en mediatoren te onderzoeken, bespreken we wat volgens ons speciale kansen en gevaren zijn voor ontstekingsremmende benaderingen. Antiangiogene middelen en multikinaseremmers, waarvan sommige ontstekingsremmende effecten hebben, bezetten al een gevestigde plaats in het arsenaal aan kankerbestrijding en zullen niet in deze Review worden opgenomen.

Ontstekingsremmende behandelingen voor kanker

Anti-infectieuze middelen

Verschillende infectieziekten die chronische ontstekingen tot gevolg hebben, zijn op geloofwaardige wijze in verband gebracht met het ontstaan ​​van kanker2. Dienovereenkomstig spelen anti-infectiemiddelen een belangrijke rol bij het verminderen van de last van ontstekingsgerelateerde kankers (Fig. 1).

Antivirale therapieën.

Momenteel blijven infecties met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) de belangrijkste oorzaken van hepatocellulair carcinoom (HCC)5. Naast de directe oncogene effecten22 kunnen HBV- of HCV-infecties kankerbevorderende ontstekingen veroorzaken. HBV-vaccinatie heeft de wereldwijde HCC-belasting substantieel verminderd en blijft dit doen; gegevens van een bevolkingsonderzoek geven aan dat de incidentie van HCC in gevaccineerde geboortecohorten 75 procent lager is dan die in niet-gevaccineerde cohorten23.

Voor geïnfecteerde personen wordt geschat dat op interferon gebaseerde therapieën, nucleoside- of nucleotide-analogen en direct werkende antivirale middelen, die de replicatie van HBV of HCV remmen en/of hun immuungemedieerde klaring bevorderen, het HCC-risico met 50-80 procent verminderen 5. Antivirale behandeling is ook effectief bij het terugdringen van ziekterecidief en het verbeteren van postoperatieve overlevingsresultaten bij patiënten met HCC24-26.

Curatieve antivirale behandeling van HBV- of HCV-infectie alleen is echter onvoldoende om het optreden of terugkeren van HCC volledig te voorkomen, mogelijk als gevolg van de aanwezigheid van cirrose, diabetes, overmatig alcoholgebruik, verminderde leverfunctie of andere kenmerken van de patiënt (zoals leeftijd, geslacht, levensstijl). en anderen)27-30.

Similarly, >90 procent van de gevallen van baarmoederhalskanker kan worden toegeschreven aan een infectie met het humaan papillomavirus (HPV) type 16, 18, 31, 33, 45, 52 of 58 (REF.31). De resultaten van internationale gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) hebben de substantiële werkzaamheid aangetoond van HPV-vaccins tegen cervicale precancereuze laesies (cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 2 plus).

Volgens een grootschalige meta-analyse gerapporteerd in 2019 (REF.32), verminderde 5-9 jaar vaccinatie op basis van de bevolking niet alleen de prevalentie van HPV-infectie, maar verminderde ook de prevalentie van cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 2 plus met 51 procent bij gescreende meisjes van 15–19 jaar en met 31 procent bij vrouwen van 20–24 jaar.

Meer recentelijk hebben de resultaten van een landelijke studie in Zweden aangetoond dat de cumulatieve incidentie van baarmoederhalskanker is teruggebracht van 94 gevallen per 100,000 bij niet-gevaccineerde vrouwen tot 47 gevallen per 100,000 bij vrouwen gevaccineerd met het quadrivalente HPV-vaccin (gericht op HPV-typen 6, 11, 16 en 18) op de leeftijd van 10-30 jaar33. Daarom is HPV-vaccinatie geïmplementeerd voor profylaxe van baarmoederhalskanker in meerdere leeftijdsgroepen in verschillende landen. Een hoge vaccinatiegraad onder de bevolking zou waarschijnlijk leiden tot de eliminatie van baarmoederhalskanker6, hoewel specifieke antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van bestaande HPV-infecties nog ontbreken.

Epstein-Barr-virus (EBV), het eerste tumorvirus dat bij mensen is geïdentificeerd, wordt in verband gebracht met maagkanker, neus-keelholtekanker en lymfoom34. Momenteel zijn er echter geen goedgekeurde therapieën beschikbaar om EBV-infectie te voorkomen of te behandelen, ondanks intensieve onderzoeksinspanningen.

Antibacteriële therapieën.

Helicobacter pylori, een bacterie die gedragen wordt door ~50 procent van de wereldbevolking, is de sterkste risicofactor voor maagkanker en is daarom door de WHO aangewezen als een klasse I carcinogeen35. Gegevens uit RCT's geven aan dat uitroeiing van H. pylori met breedspectrumantibiotica niet alleen maagkanker voorkomt bij personen met asymptomatische infectie of degenen zonder precancereuze laesies, maar ook de snelheid van metachrone maagkankerontwikkeling verlaagt bij patiënten met maagkanker in een vroeg stadium of hoog- graad adenoom35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 jaar38.

Er is gevonden dat commensale bacteriën, zoals Fusobacterium nucleatum, het risico op de ontwikkeling van colorectale kanker (CRC) verhogen en de progressie van deze ziekte bevorderen39-42. Bovendien hebben computationele bio-informatica-onderzoeken microbiële genetische kenmerken in bloed of tumorweefsel geïdentificeerd die patiënten met verschillende soorten kanker onderscheiden van kankervrije individuen; deze handtekeningen bieden een landschap met hoge resolutie van met kanker geassocieerde microben43. Verdere studies zijn echter nodig om te bepalen of deze bacteriën kankerbevorderende ontstekingen veroorzaken.

De antitumoreffecten van breedspectrumantibiotica zijn aangetoond in diermodellen, met name in modellen van gastro-intestinale kankers41,44,45; het huidige gebrek aan soortspecifieke antibiotica en de schadelijke gevolgen van commensale dysbiose hebben echter het therapeutisch potentieel van microbiële modulatie bij patiënten met kanker beperkt46. Een toekomstige aanpak zou het gebruik van soortspecifieke bacteriofagen kunnen inhouden om kankerverwekkende of tumorbevorderende bacteriën selectief te elimineren47. Vaccinatie tegen specifieke kankerbevorderende microben kan ook worden overwogen, maar antibacteriële vaccins zijn zeldzaam en meestal niet effectief.

Schimmelwerende behandeling.

Schimmelinfecties worden in verband gebracht met slokdarmplaveiselcelcarcinoom (ESCC), zowel bij patiënten met auto-immune polyendocrinopathie-candidiasis-ectodermale dystrofie, die vatbaarder zijn voor chronische schimmelinfecties, als bij personen zonder auto-immuunziekte48. Deze bevindingen suggereren dat antischimmelbehandelingen kunnen worden gebruikt om de incidentie van ESCC te verminderen; inderdaad, een dergelijke therapie had kankerbestrijdende effecten in een muismodel van auto-immune polyendocrinopathie candidiasis-ectodermale dystrofie-gerelateerde ESCC48.

Steroïdeloze ontstekingsremmers

NSAID's worden veel gebruikt als antipyretica, analgetica of anti-bloedplaatjesmiddelen (bloedplaatjesaggregatieremmers) voor de profylaxe van hart- en vaatziekten (CVD), werkend door remming van cyclo-oxygenase (COX) -activiteit. Een van die NSAID's, aspirine, is geïdentificeerd als een kankerpreventief middel met een breed spectrum op basis van gegevens uit klinische en epidemiologische studies24 (FIG. 1). Sinds 2015 heeft de US Preventive Services Task Force het routinematige gebruik van aspirine aanbevolen voor de preventie van CRC bij personen van 50-59 jaar met een hoog risico op hart- en vaatziekten en een laag risico op bloedingen49. Een systematische review en meta-analyse van observationele onderzoeken naar aspirinegebruik en kanker van het spijsverteringskanaal, gepubliceerd tot maart 2019, onthulde dat regelmatige gebruikers een 27 procent lager CRC-risico hadden (over 45 onderzoeken), een 33 procent lager ESCC-risico (13 onderzoeken) , een 39 procent lager risico op adenocarcinoom van de slokdarm en maagcardia (10 studies), een 36 procent lager risico op maagkanker (14 studies), een 38 procent lager risico op lever- en galkanker (5 studies) en een 22 procent lager risico van alvleesklierkanker (15 studies) dan niet-gebruikers7.

In andere prospectieve onderzoeken met grote cohorten werd regelmatig aspirinegebruik echter niet geassocieerd met een statistisch significante vermindering van het risico op alvleesklierkanker, behalve bij personen met diabetes of hogere uitgangsniveaus van systemische ontsteking50. Niettemin maken de ontstekingsremmende eigenschappen van aspirine het een levensvatbaar chemopreventief middel voor mensen met een verhoogd risico op ontstekingsgerelateerde kanker. In twee landelijke observationele cohortstudies van patiënten met chronische virale hepatitis in Zweden of Taiwan51,52 werd het langdurig gebruik van een lage dosis aspirine (respectievelijk minder dan of gelijk aan 160 of minder dan of gelijk aan 100 mg per dag voor grotere dan of gelijk aan 90 dagen) verminderde het risico op HCC met respectievelijk 31 procent en 29 procent, zonder het risico op gastro-intestinale bloedingen te vergroten. Aspirine lijkt ook gunstig te zijn voor patiënten met een risico op erfelijke kanker: in een dubbelblinde RCT hadden patiënten met het Lynch-syndroom die waren toegewezen aan een aspirinebehandeling 37 procent minder risico op het ontwikkelen van CRC in vergelijking met degenen die een placebo kregen53.

Een analyse van gegevens uit twee grote cohort prospectieve observationele onderzoeken uitgevoerd in de VS onthulde dat regelmatig aspirinegebruik gedurende ten minste 6 jaar de algehele incidentie van kanker van het maagdarmkanaal met 15 procent en van CRC met 19 procent verminderde, maar geen effect had op de borst. , incidentie van prostaat- of longkanker54. Bovendien toonden gepoolde resultaten van RCT's in de setting van CVD-profylaxe (8 in aanmerking komende onderzoeken met 25.570 patiënten en 674 sterfgevallen door kanker) aan dat dagelijks aspirinegebruik verre metastase en sterfgevallen als gevolg van bepaalde kankers, met name adenocarcinomen (met name niet-gemetastaseerde kankers bij diagnose). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 jaar) zonder hart- en vaatziekten, dementie of lichamelijke handicap60-62

Celecoxib en rofecoxib, twee selectieve COX2-remmers, hebben hun werkzaamheid aangetoond bij de profylaxe van colorectale adenomen (of adenomateuze poliepen), maar worden niet routinematig aanbevolen voor dergelijke indicaties vanwege hun ernstige CVD-risico's63-65. Een gerandomiseerde fase II-studie onthulde dat de toevoeging van celecoxib aan chemoradiotherapie geen voordeel opleverde voor de algehele overleving (OS) of progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met inoperabele stadium III niet-kleincellige longkanker66. In een onderzoek met patiënten met CRC verbeterde preoperatieve behandeling met celecoxib de respons op neoadjuvante immunotherapie met anti-PD-1 plus anti-CTLA4-antilichamen67 niet, hoewel de resultaten van een preklinisch onderzoek aangeven dat de remming van prostaglandine E2 (PGE2) synthese (bijvoorbeeld door genetische ablatie van COX-expressie) kan immuunontwijking in sommige muismodellen van kanker overwinnen68.

Van therapeutisch belang verminderde de intraoperatieve toediening van ketorolac, een remmer van zowel COX1 als COX2, de frequentie van recidief van de ziekte op afstand bij patiënten met borstkanker, vooral bij patiënten met een verhoogde BMI (hoger dan of gelijk aan 25 kg/m2) 69 Het gebruik van andere niet-aspirine NSAID's, zoals ibuprofen, is ook in verband gebracht met een verminderd CRC-risico, maar verder onderzoek naar hun algehele therapeutische waarde bij de preventie en/of behandeling van kanker is gerechtvaardigd70.

Lipidenverlagende medicijnen

Hoge serumspiegels van LDL, een eiwitcomplex dat vol zit met cholesterol, kan leiden tot schadelijke ontstekingen. Statines zijn {{0}}hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductaseremmers die de biosynthese van cholesterol blokkeren en profylactisch worden gebruikt om hart- en vaatziekten te behandelen. Statines hebben ook slecht begrepen ontstekingsremmende eigenschappen, die belangrijk zijn voor hun beschermende activiteit tegen HVZ en die niet zijn gemeld voor andere cholesterolverlagende behandelingen71. Vroege waarnemingen van het verband tussen statinegebruik en CRC-risico kwamen uit RCT's in de setting van CVD71. In de populatie-gebaseerde case-control Moleculaire Epidemiologie van CRC-studie72 was zelfgerapporteerd statinegebruik gedurende ten minste 5 jaar significant geassocieerd met een lager CRC-risico (OR 0.50, 95 procent BI 0.40–0.63), zelfs na correctie voor onder meer de aan- of afwezigheid van hypercholesterolemie en NSAID-gebruik (OR 0,53,95 procent BI 0,38– 0,74). Een retrospectief cohortonderzoek heeft aangetoond dat eerder gebruik van statines de incidentie van CRC na colonoscopie zou kunnen verminderen 73. De resultaten van meta-analyses van RCT's en andere cohortonderzoeken wijzen echter op slechts bescheiden beschermende effecten van statines op CRC74-76.

In een cohort van 7.657 patiënten met nieuw gediagnosticeerde CRC was post-diagnose statinegebruik geassocieerd met verminderde kankerspecifieke mortaliteit (volledig gecorrigeerde HR 0.71, 95 procent BI 0.61–{{9 }}.84)77. Desalniettemin leverden noch op populatie gebaseerde cohortstudies, noch de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare-database, wanneer aanvullende verstorende variabelen werden overwogen, bewijs voor verbeterde kankerspecifieke overleving bij statinegebruikers78,79.

Net als bij andere benaderingen van HCC-chemopreventie, is een zeer gunstig effect van statinegebruik waargenomen bij patiënten met virale hepatitis, diabetes of levercirrose, maar lagere of geen statistisch significante effecten zijn waargenomen bij de algemene bevolking80-87. Merk op dat de statinegerelateerde voordelen groter waren bij Aziatische populaties dan bij westerse populaties. Observationele studies en klinische onderzoeken hebben ook aangetoond dat statines beschermend zouden kunnen zijn tegen H. pylori-gerelateerde maagkanker in zowel Aziatische als westerse populaties88. Goed opgezette, prospectieve, multicenter studies zijn nodig om de chemopreventieve werking van statines verder te valideren.

Metformine

Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is in verband gebracht met een verhoogde incidentie van en mortaliteit door vele soorten kanker, waaronder colorectale, alvleesklier-, lever- en galkanker, borst- en endometriumkanker89. Metformine is een oraal biguanide dat wordt gebruikt voor de eerstelijnsbehandeling van T2DM. Gegevens uit epidemiologische onderzoeken en meta-analyses hebben een verband aangetoond tussen het gebruik van metformine en een verminderde incidentie van pancreas-, hepatocellulaire, long-, colorectale en borstkanker bij patiënten met T2DM89. Merk op dat uit een systematische review van 10 onderzoeken met in totaal 334.307 patiënten met T2DM bleek dat het gebruik van metformine geassocieerd was met een 50 procent lager risico op HCC90-92. Dit verband werd met name gezien in een meta-analyse van observationele onderzoeken (n=8) na correctie voor mogelijk verstorende factoren, zoals het gebruik van andere antidiabetica; het bewijs is echter nog onvoldoende sterk om chemopreventie met behulp van metformine aan te bevelen bij patiënten met een hoog risico op HCC90-92. Daarom zijn aanvullende prospectieve onderzoeken of observationele onderzoeken nodig die het vermogen van metformine om het HCC-risico te verminderen, evalueren.

De resultaten van een multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie met 151 patiënten zonder diabetes die eerder enkelvoudige of meervoudige colorectale adenomen of poliepen hadden die door endoscopie waren weggesneden, ondersteunen een mogelijke rol van metformine bij de preventie van dikkedarmkanker93. In deze groep resulteerde behandeling met een lage dosis metformine (250 mg per dag) in een significant lagere incidentie van metachrone poliepen (RR 0.67, 95 procent BI 0.47 –0.97) of adenomen (RR 0.60, 95 procent BI 0,40–0,92)93.

Gezien de lage kosten en het goede veiligheidsprofiel (de ernstigste complicatie is melkzuuracidose, met een incidentie van ongeveer 3-10 gevallen per 100,{3}} persoonsjaren)94, is metformine uitgebreid onderzocht als een mogelijke therapeutische en chemopreventief middel in verschillende kankersituaties95 (FIG. 1). De antikankeractiviteit van metformine wordt geëvalueerd in tal van lopende fase II- en III-onderzoeken (aanvullende tabel 1).

Het combinatiegebruik van metformine en een lage dosis aspirine wordt bijvoorbeeld onderzocht voor tertiaire preventie (om terugkeer van de ziekte te voorkomen) na resectie van stadium I-III CRC (NCT03047837) 96. Bemoedigend, in een open-label, fase II-onderzoek bij patiënten met EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker in een gevorderd stadium97, verlengde de toevoeging van metformine aan de behandeling met EGFR-tyrosinekinaseremmers de PFS aanzienlijk (mediaan 13,1 maanden versus 9,9 maanden met alleen EGFR-tyrosinekinaseremmers; P {{14} }.03) en OS (mediaan respectievelijk 31,7 maanden versus 17,5 maanden; P=0.02).

Gerichte ontstekingsremmers

IL-1-antagonisten.

In de dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-CANTOS-studie, die als hoofddoel had de werkzaamheid van het anti-IL{3}}-antilichaam canakinumab bij het voorkomen van recidiverende HVZ te onderzoeken, bleek deze ontstekingsremmende therapie een onverwachte werking te hebben bij het voorkomen van longkanker98. De CANTOS-studie omvatte 10061 patiënten die atherosclerose, een eerder myocardinfarct en hoge serumspiegels van hooggevoelig C-reactief proteïne (CRP; groter dan of gelijk aan 2 mg/l) hadden, maar vrij waren van eerder gediagnosticeerde kanker. Merk op dat canakinumab-therapie leidde tot een dosisafhankelijke verlaging van circulerende CRP- en IL-6-spiegels. Bij een mediane follow-upduur van 3,7 jaar werd canakinumab (300 mg subcutaan elke 3 maanden) in verband gebracht met een vermindering van 67 procent in de incidentie van longkanker (P < 0,0001), met een vermindering van 39 procent die ook werd gezien bij een dosering van 150 mg (P =0.034), evenals met een vermindering van 77 procent in longkankersterfte (P=0.0002), vergeleken met placebo. Dodelijke infecties of sepsis kwamen echter vaker voor met canakinumab dan met een placebo, wat voorzichtigheid rechtvaardigt. Verdere onderzoeken die specifiek zijn opgezet om de werkzaamheid van canakinumab bij de preventie en behandeling van kanker te evalueren, zijn aan de gang (aanvullende tabel 1).

Het eersteklas anti-IL-1 monoklonale antilichaam MABp1 is ontwikkeld om systemische ontstekingen bij kanker aan te pakken. Gegevens uit fase I-III-onderzoeken tonen aan dat MABp1 goed wordt verdragen, dat er geen dosisbeperkende toxiciteiten zijn waargenomen, en dat het kan leiden tot stabilisatie van ziekte en symptomen (vetvrije massa en/of pijn, vermoeidheid of anorexia) bij patiënten met verschillende behandelingen. -refractaire solide tumoren in een gevorderd stadium99.100. De onderzoekers van de fase III-studie van dit middel99.100, waarbij specifiek patiënten betrokken waren met CRC die refractair waren voor oxaliplatine en irinotecan, concludeerden dat MABp1 een nieuwe standaard vormt in de behandeling van CRC in een gevorderd stadium.

Blokkade van de TNF-route.

Op monoklonale antilichamen gebaseerde middelen gericht op TNF (infliximab) of de receptor ervan (etanercept) zijn ook getest op verdraagbaarheid en biologische activiteit bij patiënten met kanker in een gevorderd stadium; de waargenomen therapeutische effecten waren bescheiden, hoewel de blokkade van TNF-signalering zou kunnen bijdragen aan ziektestabilisatie101-105. ICI's worden vaak geassocieerd met immuungerelateerde ongewenste voorvallen (irAE's) zoals matige tot ernstige colitis106. Infliximab is aanbevolen voor de behandeling van irAE's die refractair zijn voor glucocorticoïden107. Bovendien is de behandeling van melanoom in een gevorderd stadium met infliximab of certolizumab (een ander anti-TNF-geneesmiddel op basis van monoklonale antilichamen), elk gelijktijdig toegediend met het anti-CTLA4-antilichaam ipilimumab en het anti-PD{14}}-antilichaam nivolumab. momenteel geëvalueerd in een fase Ib-studie (NCT03293784). Met name anti-TNF-therapie is mogelijk niet haalbaar bij patiënten met hepatitis, gezien de onmisbare rol van TNF-TNFR1-signalering bij leverregeneratie108.

Anti-IL-6 agenten.

IL-6 is een van de meest cruciale cytokines die een brug slaan tussen kankerbevorderende ontsteking en immunosuppressie109. Anti-IL-6-geneesmiddelen, die routinematig worden gebruikt bij de behandeling van auto-immuunziekten, zijn getest in toepassingen tegen kanker. In verschillende fasen, I-II klinische onderzoeken, was de klinische respons op het anti-IL-6R-antilichaam tocilizumab of de anti-IL{8}}-antilichamen canakinumab en siltuximab slecht bij patiënten met prostaat-, long- of borstkanker, multipel myeloom of kankergerelateerde cachexie (eerder beoordeeld109,110). Monotherapie met middelen die gericht zijn op IL-6 zou dus een beperkte activiteit kunnen hebben tegen solide tumoren bij niet-gestratificeerde patiënten, hoewel anti-IL-6-therapie effectief is in het omkeren van irAE's veroorzaakt door immunotherapie111. Tocilizumab is met name goedgekeurd voor de behandeling van cytokine-releasesyndroom (CRS) geassocieerd met chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie112.

Remming van TGF-signalering.

Op transformerende groeifactor (TGF) gerichte therapieën zijn ook overwogen voor de behandeling van kanker. Van galunisertib, een kleine molecuulremmer van de TGF R1-kinase, is aangetoond dat het veilig is bij patiënten met verschillende vormen van kanker113. Bij toediening in combinatie met gemcitabine aan patiënten met inoperabel pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) of met sorafenib aan patiënten met HCC in een gevorderd stadium, had alisertib een bescheiden therapeutische activiteit114,115. In afwachting van de uitkomst van onderzoeken met alisertib, zijn er krachtigere en meer specifieke kleinmoleculaire remmers van TGF R1 ontwikkeld en deze worden getest in combinatie met chemotherapie of opkomende immunotherapiemodaliteiten (aanvullende tabel 1). Bovendien worden isovorm-specifieke anti-TGF-, pan-TGF- of bifunctionele anti-PD-L1-TGF R2-antilichamen allemaal getest in fase I-onderzoeken met verschillende antikankerindicaties116.

Gericht op cytokines die TAM's en MDSC's mediëren.

Antilichamen of andere antagonisten gericht op de koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R), de CC-chemokinereceptor 2 (CCR2) of CCR5, die tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's) kunnen uitputten of anderszins hun immunosuppressieve ontstekingsactiviteiten kunnen opheffen, zijn veilig en verdraagbaar in fase I-onderzoeken117-120. Hoewel anti-CSF1R-antilichamen geen robuuste antikankeractiviteit hadden, alleen of in combinatie met chemotherapie117,118, leidde CCR2 (REF.119) en CCR5 (REF.120) antagonisme tot objectieve klinische reacties bij patiënten met PDAC of CRC in een gevorderd stadium. respectievelijk. Vanwege hun immunomodulerende potentieel worden deze op TAM gerichte middelen ook onderzocht op mogelijke synergie met ICI's121.

De CXC-chemokinereceptor 1 (CXCR1) en CXCR2-antagonist SX-682, die is ontworpen om het transport van van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) naar tumoren te verstoren, wordt getest in combinatie met pembrolizumab (een anti-PD -1 antilichaam) in fase I/II-onderzoek met patiënten met gemetastaseerd melanoom (NCT03161431). Bovendien geven gegevens van de COMBAT-studie (NCT02826486) aan dat de CXCR4-antagonist BL-8040 MDSC's uitput en de tumorinfiltratie van CD8 plus T-cellen verhoogt, met aanwijzingen dat dit middel ook zou kunnen samenwerken met pembrolizumab om antitumor immuunresponsen te verbeteren en werkzaamheid van chemotherapie bij patiënten met PDAC122.

Natuurlijke ontstekingsremmende supplementen

Naast de hierboven besproken medicijnen, kunnen sommige natuurlijke verbindingen ook helpen bij het beheersen van ontstekingen en kanker. Als een antioxidant en ontstekingsremmend voedingssupplement is vitamine C uitgebreid onderzocht op mogelijke kankerbestrijdende effecten. Hedendaagse gegevens wijzen er echter op dat farmacologische vitamine C de cytotoxiciteit en therapeutische gevoeligheid van kankercellen alleen kan versterken wanneer het intraveneus in hoge doses wordt toegediend en dat het kankerbestrijdende effecten voornamelijk uitoefent via pro-oxidant, in plaats van anti-oxidant activiteit123.

Vitamine D kan het immuunsysteem van de gastheer reguleren om immuunresponsen te versterken en om schadelijke ontstekingsreacties te verzwakken124. De resultaten van verschillende prospectieve observationele studies geven aan dat plasmaspiegels van de belangrijkste circulerende vorm van vitamine D, 25-hydroxyvitamine D, omgekeerd geassocieerd zijn met het risico op CRC en prostaatkanker125-127. Vitamine D-spiegels vóór de behandeling zijn ook in verband gebracht met PFS en OS bij patiënten met CRC in een gevorderd stadium of Hodgkin-lymfoom die eerstelijns chemotherapie kregen128,129. Het profylactische voordeel van vitamine D-suppletie blijft echter twijfelachtig.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >respectievelijk 55 jaar), ging vitamine D-suppletie (2,000 IE per dag) gedurende een mediaan van 5,3 jaar niet gepaard met een verminderde incidentie van invasieve kanker in vergelijking met placebo131.

De bevindingen van een meta-analyse van 52 RCT's met 75.454 deelnemers suggereren dat vitamine D-suppletie het risico op overlijden door kanker met 16 procent zou kunnen verminderen 132. Desalniettemin, in de dubbelblinde, fase II SUNSHINE-studie met patiënten met gevorderde stadia CRC, de toevoeging van hoge dosis (8,000 IE per dag gedurende 14 dagen, gevolgd door 4,{14}} IE per dag) versus standaarddosis (400 IE per dag) vitamine D aan standaard chemotherapie resulteerde niet in een statistisch significant verschil in PFS (hoewel een statistisch significant verschil in PFS werd waargenomen bij de multivariate analyse)133. Evenzo resulteerde postoperatieve vitamine D-suppletie in de gerandomiseerde single-center AMATERASU-studie bij patiënten met kanker van het spijsverteringskanaal niet in een verbeterde 5-jaar terugvalvrije overleving of OS in vergelijking met placebo134. In overeenstemming met de ontstekingsremmende eigenschappen van vitamine D, is de inname van deze vitamine gecorreleerd met een verminderd risico op ICI-gerelateerde colitis135.

De toediening van omega--3-vetzuren met lange ketens, een ontstekingsremmend voedingssupplement dat vaak parallel met vitamine D wordt getest, is niet effectief bij de preventie van kanker136,137. Omega-3-suppletie is echter in verband gebracht met een verminderd risico op colorectale adenomen bij personen met lage plasmaspiegels van dergelijke vetzuren bij baseline en bij de Afro-Amerikaanse populatie (OR 0.59, 95 procent CI 0.35– 1.00)137. Ook de seAFOOD Polyp Prevention-studie voldeed niet aan het primaire eindpunt (een verbeterd adenoomdetectiepercentage), maar suggereerde wel dat het omega{15}} meervoudig onverzadigde vetzuur eicosapentaeenzuur een chemopreventief effect heeft bij het verminderen van recidiverende adenoommultipliciteit138. Merk op dat tegenstrijdige resultaten zijn verkregen in onderzoeken naar andere voedingssupplementen, waaronder -caroteen, -tocoferol (vitamine E), selenium, vitamine B12 en foliumzuur, waarvan sommige zelfs in verband werden gebracht met een verhoogd risico op kanker of een verminderde respons op chemotherapie38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 jaar verminderde de incidentie van maagkanker niet, maar verminderde wel significant de mortaliteit door deze ziekte (HR 0.66, 95 procent BI 0.43–1.00)38.

Als een van planten afgeleide natuurlijke alkaloïde met antioxiderende en antimicrobiële eigenschappen, kan berberine een breed scala aan therapeutische voordelen hebben voor patiënten met spijsverteringsstelsels of stofwisselingsziekten. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT verminderde berberine met 0,3 g tweemaal daags significant het recidiefpercentage van colorectaal adenoom en polypoïde laesies na polypectomie (RR 0.77, 95 procent BI { {8}}.66–0.91;P=0.001)144. Gezien de vrij korte follow-upduur van deze studie (2 jaar), moet nog worden vastgesteld of Berberine het optreden van gevorderde colorectale adenomen of CRC kan voorkomen.

For more information:1950477648nn@gmail.com