Mitochondriën richten op secundaire plantenmetabolieten: een veelbelovende strategie bij de bestrijding van de ziekte van Parkinson

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract

Parkinsonziekte(PD) is een van de meest voorkomende en slopendeneurodegeneratiefomstandigheden en neemt momenteel toe. Verschillende ontregelde routes liggen achter de pathogenese van PD; de kritieke doelen blijven echter onduidelijk. Dienovereenkomstig is er een dringende behoefte om de belangrijkste ontregelde paden in PD te onthullen. Overheersende rapporten hebben het belang benadrukt van mitochondriale en overspraak bemiddelaars bij neurologische aandoeningen, genetische veranderingen en gerelateerde complicaties van PD. Meerdere pathofysiologische mechanismen van PD, evenals de lage werkzaamheid en bijwerkingen van conventionele neuroprotectieve therapieën, drijven de behoefte aan het vinden van nieuwe alternatieve middelen. De laatste tijd is er veel aandacht besteed aan het gebruik van secundaire plantmetabolieten (bijv. flavonoïden/fenolische verbindingen, alkaloïden en terpenoïden) bij de modulatie van PD-geassocieerde manifestaties door mitochondriën te targeten. In deze lijn hebben secundaire plantenmetabolieten veelbelovend potentieel getoond voor de gelijktijdige modulatie van mitochondriale apoptose en reactieve zuurstofsoorten. Deze review was gericht op het aanpakken van mitochondriën en meerdere ontregelde routes bij PD door van planten afgeleide secundaire metabolieten.

trefwoorden:neurodegeneratiefziekte;Parkinsonziekte; secundaire metabolieten; fytochemicaliën; mitochondriën; signaalroute

cistanche bienfaits

1. Inleiding

Mensen zijn altijd getroffen door verschillende neurologische complicaties [1,2].Neurodegeneratiefziekten hebben een grote invloed op het centrale en perifere zenuwstelsel en leiden tot verlies van zowel fysieke als mentale functies [3,4]. Verschillende mechanismen zitten achter neurodegeneratie, waaronder neuronale ontsteking, oxidatieve stress, apoptose, autofagie die celdood veroorzaken [1,3,5].

Gezien de betrokkenheid van meerdere ontregelde routes bij de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten, lijkt het onthullen van de kritieke signaalroutes bij dergelijke aandoeningen de weg vrij te maken voor de ontwikkeling van alternatieve therapieën. Dienovereenkomstig lijken mitochondriën-geassocieerde aandoeningen, evenals onderling verbonden oxidatieve stress en reactieve zuurstofsoorten (ROS) veel voorkomende mediatoren te zijn die betrokken zijn bij neurodegeneratie [1,5]. In deze lijn zou het richten op mitochondria-geassocieerde signaalroutes nieuwe wegen kunnen openen in de strijdParkinsonziekte(PD), ischemisch hersenletsel (IBI), ruggenmergletsel (SCI), de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Huntington (HD), multiple sclerose (MS) en amyotrofische laterale ziekte (ALS) [6-8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3 ,Mohammad Hosein Farzaei 1,* en Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 onderzoekscentrum voor farmaceutische wetenschappen, gezondheidsinstituut, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran;

2 Studentenonderzoekscommissie, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Afdeling Farmacognosie, Faculteit Farmacie, Gazi University, 06330 Ankara, Turkije;

4 Afdeling Organische Chemie, Faculteit Farmacie, Universiteit van Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Spanje

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chili

Mitochondriën zijn vitale componenten van eukaryote cellen en zijn verantwoordelijk voor het produceren van cellulaire energie [7,8], vooral voor meer actieve cellen in het lichaam [9]. Mitochondriën leveren deze energie via de oxidatieve fosforyleringsmechanismen door geassocieerde complexen [10]. Naast de taak van energieproductie, zijn mitochondriën ook betrokken bij de procedures die verband houden met celoverleving/dood, evenals het handhaven van de balans van ionen en celmetalen [5]. Deze verschillende functies in de mitochondriën worden uitgevoerd door samenstellende elementen in normale omstandigheden van cellulair evenwicht [8]. Bij neuronale disfuncties gaat het bovengenoemde cellulaire evenwicht verloren en wordt de mitochondriale functie in neuronale cellen aangetast [8,11]. In een dergelijke situatie van neuronale schade ondervinden mitochondriën een ontregeling van de ROS-productie en gevoeligheid voor oxidatieve stress, wat leidt tot celbeschadiging [12,13]. Functionele en morfologische veranderingen in mitochondriën en afwijkingen in de enzymen ervan leiden tot zenuwbeschadiging en daaropvolgende neurodegeneratieve ziekten [8]. Dienovereenkomstig is mitochondriale disfunctie een van de oorzaken van neurodegeneratieve ziekten [5,8,12].

CistancheheeftneuroprotectiefEffecten

Bij neurodegeneratieve ziekten spelen de mitochondriën een cruciale rol bij het leveren van energie en stabiliteit van zenuwcellen om de vernietiging van dopaminerge neuronen bij PD te voorkomen. Bovendien is de rol van mitochondriale toxines ook onmiskenbaar. 1- methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) blokkeerde bijvoorbeeld de activiteit van complex I in mitochondriën, verhoogde de ROS-output en verhoogde de afgifte van apoptogene eiwitten, die uiteindelijk celdood veroorzaken [14,15]. Bovendien hebben mitochondriën een nauwe onderlinge verbinding met verschillende ontregelde paden bij PD.

Dus gelijktijdige targeting van mitochondriën en close cross-talk mediators zou de weg kunnen effenen voor de bestrijding van PD. Er is geen zekere remedie voor PD en andere NDD's, maar er zijn verschillende strategieën gebruikt om de bijbehorende symptomen te beheersen door ontregelde mechanismen te beïnvloeden [16]. Gezien het hogere niveau van bijwerkingen en lagere werkzaamheid van synthetische therapieën bij het bestrijden van neuronale complicaties, hebben natuurlijke producten de aandacht gevestigd op nieuwe alternatieve therapieën [17-19]. Bijgevolg zijn van planten afgeleide secundaire metabolieten van groot belang bij het moduleren van de mitochondriale aandoeningen en onderling verbonden inflammatoire/oxidatieve routes bij neuronale aandoeningen [8,19]. Deze secundaire metabolieten verzwakken tegelijkertijd de mitochondriale functie via verschillende mechanismen, waaronder de remming van mitochondriale complexen en ROS-gerelateerde routes, de onderdrukking van apoptotische routes en het voorkomen van de productie van -synucleïne verkeerd gevouwen aggregaten [20,21].

Een eerdere studie beoordeelde de rol van flavonoïden bij het richten van mitochondriën op cytoprotectie [22]. De betrokkenheid van fosfoinositide 3-kinasen (PI3K)/eiwitkinase B (Akt) en nucleaire factor erytroïde-2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) wordt ook benadrukt bij het moduleren van mitochondriale activiteit tijdens PD [23,24]. Er zijn echter weinig potentiële alternatieve therapieën geïntroduceerd bij de modulatie van mitochondriale activiteiten. Dit is de eerste review over de targeting van mitochondriale routes door secundaire plantmetabolieten en de modulatie van pathologische aandoeningen bij PD.

2. Mitochondriën bij PD

PD is een van de meest voorkomende neurologische ziekten met specifieke symptomen, waaronder rusttremor, stijfheid en bradykinesie [8,25]. Door de gemiddelde leeftijd van mensen te verhogen, wordt verwacht dat het aantal getroffen patiënten zal toenemen [11,26]. De gemiddelde leeftijd van patiënten die PD ontwikkelen is meer dan 50 jaar, maar gezien het effect van verschillende omgevings- en genetische factoren, kan PD op jongere leeftijd voorkomen met verschillende symptomen [26]. Symptomen zijn onder meer verminderde bradykinesie, onwillekeurige bewegingen, stijfheid en problemen die verband houden met psychische stoornissen [3,26]. Hoewel tal van moleculaire mechanismen betrokken zijn bij de pathogenese van neurodegeneratie, zijn synaptische vernietiging van dopamine en mitochondriale disfunctie belangrijke spelers [8]. De fundamentele neuropathologie van PD wordt gekenmerkt door de geleidelijke uitputting van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNc), evenals het bestaan ​​van Lewy-lichaampjes (LB's) en Lewy-neurieten (LN's) [26]. Deze eiwitten zijn afkomstig van -synucleïne, een presynaptisch eiwit in neuronale cellen, en de vernietiging van dopaminerge neuronen [25], die betrokken zijn bij familiale en intermitterende PD. Om hun functie uit te voeren, moeten neuronen energie leveren die wordt geleverd door mitochondriën [8,27]. Bovendien spelen mitochondriën ook een vitale rol bij het handhaven van de stabiliteit van zenuwcellen. Dus door de mitochondriaal-geassocieerde mechanismen te verstoren, ondervinden zenuwcellen schade, gevolgd door het optreden van neurodegeneratieve ziekten, vooral PD [8,12].

In detail, tijdens PD, leidt ontregeling van de mitochondriale elektronentransportketen (ETC) en complexen I, II, III, IV, V tot veranderingen in celenergie, verhoogt oxidatieve stress, veroorzaakt mutaties in het mitochondriale genoom, veroorzaakt DNA-misvormingen, en verandert de genen die betrokken zijn bij PD [28]. Wat betreft de rol van mitochondriale complexen, zijn vijf enzymatische subsets betrokken bij de energieproductie van het oxidatieve fosforylatiesysteem in mitochondriën door middel van elektronenmigratie. De complexen heten complex I (ubiquinonoxidoreductase of NADH-dehydrogenase), complex II (succinaatdehydrogenase), complex III (cytochroom c-oxidoreductase of cytochroom bcl), complex IV (cytochroom-c-oxidase) en complex V (ATP-synthase) [25 ]. Mitochondriën hebben drie enzymcomplexen die verschillende hoeveelheden ROS produceren [12]. Complex I, of NADH CoQ-reductase, is een van de belangrijkste primaire producenten van ROS in de mitochondriën. Veranderingen in de structuur van dit complex en oxidatieve mediatoren zijn betrokken bij de ontwikkeling van PD [29]. Blokkers van complexe I mitochondriale ETC veroorzaken PD bij mensen en dieren, en knockouts van parkin of DJ-1, die verband houden met erfelijke PD, vertonen verminderde mitochondriale activiteit [30]. Remmers die interfereren met de functie van complex I, zoals rotenon en MPTP, leiden tot PD. MPTP verlaagde duidelijk dopamine en zijn metabolieten, waaronder 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en homovanillinezuur (HVA) in het striatum [15]. MPTP-creatie bij PD wordt veroorzaakt door mitochondriale afwijkingen. Het omvat een opeenvolging van incidenten zoals depolarisatie van het binnenste mitochondriale membraan (IMM), beschadigde oxidatieve fosforylering, verhoogde ROS-output, zwelling van de mitochondria-matrix, ontvouwen van IMM-cristae, verlies van Ca2 plus homeostase en de afgifte van apoptogene eiwitten via het buitenste mitochondriale membraan ( OMM), wat uiteindelijk leidt tot celdood [14]. Complex III is, net als complex I, de bron van ROS in de mitochondriën [12,13]. In deze lijn interfereren de PD-geassocieerde toxines MPTP, rotenon, pyridaben, trichloorethyleen en fenpyroximaat met de normale werking van mitochondria-enzymen/complexen om schade aan neuronale cellen te veroorzaken [25]. Tijdens de procedure van mitochondriale energieproductie worden ook ROS geproduceerd, wat de normale functie van neuronale cellen beïnvloedt [25].

cistanche bodybuilding

Bovendien is de mutatie in mitochondriale en zenuwcelgenomen een ander geassocieerd verstoringsmechanisme. Dienovereenkomstig werden mutaties van 12SrRNA en G11778A in mitochondriaal DNA gevolgd door veranderingen in genen die betrokken zijn bij PD in neuronale cellen zoals PINK1 (PTEN-geïnduceerde kinase 1), PARK2 (parkine), DJ-1 en LRRKS (leucinerijke herhaalkinase) leiden tot ROS-productie. Dit proces is te wijten aan de onbalans tussen mitochondriën en ROS, evenals het verlies van celbescherming tegen oxidatieve stress, autofagie van mitochondriën en toename van de snelheid van -synucleïne [8,25].

Onder de andere mechanismen spelen afwijkingen in mitochondriale splijting en fusie een belangrijke rol bij PD. Hoewel mitochondriale disfunctie bekend is bij PD, blijven de rollen van mitochondriale splitsing, Drp1 en fusie-onbalans onbekend. Onregelmatige mitochondriale interacties met een Drp1-eiwit (een splijtingseiwit dat betrokken is bij mitochondriale fragmentatie) zijn verantwoordelijk voor mitochondriale splijting en geassocieerde ontregelde eiwitten die betrokken zijn bij PD [8].

Verbeterde productie van Drp1 aan de andere kant voorkomt spierdysfunctie. Bovendien zijn PINK1-mutaties gekoppeld aan erfelijke PD. Mitochondriale splijting werd gestimuleerd door de PINK1 / parkine-route, en geassocieerde mutanten ontregelen mitochondriale en weefselstabiliteit door afnemende mitochondriale splijting. Mutaties in de eiwitten -synucleïne, Parkin, PINK1 en DJ1 correleren met een neuronale mitochondriale storing bij PD [8]. In SH-SY5Y-cellen veroorzaakte knockdown van de PINK1-balans verstoringen in mitochondriale activiteit en autofagie, die allemaal werden vernietigd toen een RNA-interferentie (RNAi) -resistent plasmide voor PINK1 opnieuw werd geïntroduceerd. Bovendien worden mitochondriale morfologische veranderingen veroorzaakt door PINK1-mutaties en mitochondriale fusiepromotors, mitofusine 2 (Opa1) en fusie 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 en PARK7 zijn andere genetisch gerelateerde factoren die een cruciale rol spelen bij PD. A30P, E46K en A53T missense-mutaties in -synucleïne versterken de neiging van -synucleïne-eiwit om -sheets te construeren, die LB's combineren en vormen. Verschillende gevallen van dit gemuteerde gen zijn gevonden in verschillende erfelijke gevallen van PD [26]. Bovendien zijn andere factoren die een persoon vatbaar maken voor PD, onder meer toxines en ijzertekort in maaltijden [26].

Nrf2 is een cruciale modulator van ontgiftende genen die het lichaam helpen oxidatieve stress te weerstaan ​​[15]. Verrassend genoeg suggereert nieuw onderzoek dat de productie van polo-achtig kinase 2 (PLK2) antioxidantsignalering bevordert door glycogeensynthasekinase 3 (GSK-3) te fosforyleren, waardoor de nucleaire overdracht van Nrf2 wordt gestimuleerd, waardoor antioxidantresponselementen (ARE) worden geactiveerd . Deze PLK2 kan een essentiële rol spelen bij het moduleren van de mitochondriale functie [15].

Levodopa is een van de primaire geneesmiddelen die bij PD worden gebruikt, die dopamine levert als zijn metabole voorloper [31]. Naast levodopa en andere conventionele therapieën is ook de focus op natuurlijke producten en secundaire metabolieten toegenomen [19,25,31]. Conventionele behandelingen bij PD zijn gebaseerd op het mechanisme van verstoring, toevoer en opslag van dopamine in neuronen [31]. In de afgelopen jaren zijn secundaire metabolieten van planten cruciale alternatieve therapieën bij de bestrijding van neurodegeneratieve ziekten, met de nadruk op PD.

3. Plant secundaire metabolieten en mitochondriën

Zoals eerder vermeld, hebben secundaire metabolieten van planten verschillende eigenschappen met betrekking tot het beheersen en behandelen van verschillende neurologische ziekten [19]. Het gebruik van secundaire metabolieten zou kunnen interfereren met de mechanismen die de disfunctie van zenuwcellen moduleren [13]. Vanuit mechanisch oogpunt hebben deze metabolieten verschillende antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-apoptotische effecten laten zien die verband houden met mitochondriale gebeurtenissen bij het beheersen en voorkomen van neurodegeneratieve ziekten [26]. Er is ook een significant verband tussen de consumptie van deze metabolieten en het verbeteren van neurodegeneratieve ziekten door zich te richten op mitochondriën [21].

De inspanningen om de mitochondriën te beschermen en het risico op apoptose en oxidatieve stress te voorkomen, worden beïnvloed door de ROS-gerelateerde routes van fytochemicaliën [18,32] (Figuur 1). Secundaire metabolieten van planten hebben ook antioxiderende en modulerende effecten op het mitochondriëncomplex/enzymen van zenuwcellen door de mitochondriale biosynthese te stimuleren via de sirtuin1 (SIRT1), peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-gamma-coactivator 1-alfa (PGC-1 ) , transcriptiefactor A, mitochondriale (TFAM) en Nrf1-routes die mitochondriale splijting [33] blokkeren en de membraanstabiliteit behouden [32].

4. Modulatie van PD door fytochemicaliën door mitochondriën te richten

Secundaire metabolieten hebben veelbelovende effecten laten zien op neurodegeneratieve ziekten, met name op PD, door zich te richten op de mitochondriën [19,25,34]. PD is een complexe neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door mitochondriale disfunctie, oxidatieve stress en neuro-ontsteking. In deze lijn worden de effecten van polyfenolen, terpeen/terpenoïden en alkaloïden op de mitochondriën in PD belicht via verschillende mechanismen.

4.1. Effecten van polyfenolen op mitochondriën bij PD

Polyfenolen zijn belangrijke secundaire metabolieten bij het moduleren van de mitochondriën tijdens PD. Deze secundaire metabolieten hebben een structuur op basis van fenylringen, waaronder vier hoofdcategorieën van flavonoïden, lignanen, stilbenen en fenolzuren [6,13,25]. Flavonoïden hebben op hun beurt zeven subeenheden, waaronder flavonol, flavon, flavanon, flavanonol, flavanol, anthocyanine en isoflavon [13,35]. Polyfenolen voorkomen de productie van -synucleïne verkeerd gevouwen aggregatie, en verminderen oxidatieve stress, apoptotische en ontstekingsprocessen veroorzaakt door mitochondriale storing [21].

Baicaleïne is een toonaangevend actief flavonelement van de wortel van Scutellaria baicalensis en vermindert de mitochondriale storing in een in vivo en in vitro experiment geïnduceerd door 6-hydroxydopamine (6-OHDA) [36,37]. In een geïsoleerd mitochondrion in de hersenen verminderde de behandeling met baicaleïne de door rotenon geïnduceerde ROS-generatie, ATP-tekort en mitochondriale zwelling. Opmerkelijk is dat baicaleïne de mitochondriale respiratoire werking in geïsoleerde mitochondriën verhoogde. Deze bevindingen impliceren dat baicaleïne een goede antioxidant is met mitochondriale targeting met preventieve eigenschappen tegen door rotenon geïnduceerde neurotoxiciteit [38].

Puerarin, een isoflavon gewonnen uit Pueraria thomsonii, vertoonde therapeutische effecten op mitochondriën door de toxiciteit van door 1-methyl-4-fenylpyridinium (MPP plus) geïnduceerd in vitro-model van PD te verminderen [36]. In PC12-cellen en primaire neuronen van de middenhersenen van de rat verminderde puerarine de door stikstofmonoxide (NO) gemedieerde neurotoxiciteit bij PD via het opreguleren van mitochondriaal enzym arginase-2 voor de selectieve regulatie van mitochondriale disfunctie [39]. Bovendien is uitgebreid vastgesteld dat de storing van het ubiquitine-proteasoomsysteem in het neuron PD verergert. Puerarin voorkwam ook apoptose in MPP plus-geïnduceerde SH-SY5Y-cellen door de celoverleving te vergroten, morfologische veranderingen te verbeteren en de apoptotische snelheid te verlagen door het ubiquitine-proteasoomsysteem te moduleren [40]. In een ander onderzoek wezen flavonoïden op therapeutische mogelijkheden op mitochondria-enzymcomplex I (bijv. luteoline, fisetin, robinet, myricetine, rhamnetin en baicaleïne) en III (bijv. hispidulin en eupafolin) [13]. Bovendien verdedigden flavonoïden tegen dopamine-uitputting en ROS-initiatie bij PD [25].

Polyfenolen, zoals quercetine en resveratrol in rode wijn, toonden ook therapeutisch potentieel op mitochondriën door apoptose te remmen [13,20]. Behandeling met resveratrol herstelde ook het door rotenon geïnduceerde mitochondriale membraanpotentieel, veranderde mitochondriale dynamiek en langwerpige gefragmenteerde mitochondriën in SH-SY5Y-cellen [41]. Quercetine speelde ook een essentiële rol bij het bevorderen van mitochondriale biogenese [42]. In SH-SY5Y-cellen die waren blootgesteld aan MPP plus of lipopolysacchariden (LPS), verminderde voorbehandeling met quercetine de mitochondriale schade aanzienlijk. Tyrosinehydroxylase en mitochondriale regulerende eiwitten werden beide opgereguleerd door quercetine [43]. Zoals eerder beschreven, wordt PD veroorzaakt door mitochondriale storing en slechte mitofagie. In 6-OHDA-behandelde PC12-cellen verbeterde de toediening van quercetine de mitochondriale kwaliteitscontrole, verminderde oxidatieve stress en verhoogde de niveaus van mitofagiemarkers. Bovendien verlichtte quercetine bij ratten met PD de 6-OHDA-geïnduceerde progressie van PD-achtige motorische afwijkingen, verminderde neuronale dood en verminderde mitochondriale disfunctie [44]. Verder onderzoek suggereerde dat de analyse van quercetine verondersteld werd mitochondriale ETC-afwijkingen te herstellen en opgereguleerd. Deze activiteit is de basis van neuroprotectie die wordt getoond in het parkinsonisme veroorzaakt door mitochondriaal neurotoxine [45]. Hyperoside, een quercetine 3-o-galactoside, is een flavonolglycoside dat mitochondriale apoptotische signalering in PC12-cellen verminderde in een in vitro experiment [46].

Silibinine, flavonolignanen geëxtraheerd uit Silybum marianum, heeft modulerende rollen getoond op mitochondriale membraanpotentialen (MMP's) in een in vivo experiment op een MPTP-geïnduceerd PD-model bij muizen [47]. Het neuroprotectieve mechanisme van Silibinine omvat een afname van mitochondriale schade en versterking van het oxidatieve afweersysteem. Dopaminerge zenuwbescherming wordt bereikt door mitofagie te stimuleren, die de schadelijke gevolgen van beschadigde mitochondriën wegneemt. Deze gegevens impliceerden dat silibinine het potentieel heeft om verder te worden onderzocht als een behandelingsoptie voor PD [48]. In een ander onderzoek verminderde silibinine de motorische stoornissen en dopaminerge neuronale degeneratie veroorzaakt door MPTP significant. De bevindingen suggereren dat silibinine dergelijke voordelen heeft in MPTP-geïnduceerde modellen van PD die worden bereikt door de stabiliteit van het mitochondriale membraanpotentieel te vergroten [49]. Een ander lid van de lignan-familie, schisandrin, verminderde de ROS-niveaus, verminderde de impact van Ca2 plus en herstelde de capaciteit van de mitochondriale membraanpermeabiliteit [25].

Naringenin, een flavanon, vertoonde een regulerend effect in neuronen en verlichtte de functie van mitochondriën. Dit effect werd uitgeoefend door het verhogen van MMP en het verminderen van ROS via het beïnvloeden van de Nrf2 / ARE-route in een in vitro experiment op de hersenneuronen van Sprague Dawley-ratten [50]. Bovendien remde naringenine de mitochondriën-gerelateerde bio-energetica en redox-disfuncties veroorzaakt door methylglyoxal in SH-SY5Y-cellen van menselijke neuroblastoom via de Nrf2/GSH-routes [51]. Van naringin, een geglycosyleerd naringenin, is aangetoond dat het zich verdedigt tegen PD in diermodellen. In het striatum en de substantia nigra pars compacta (SNpc) van ratten verminderde naringine de door rotenon geïnduceerde dopaminerge toxiciteit. Subcellulair verminderde naringine de door rotenon geïnduceerde vermindering van de mitochondriale functie, stabiliteit en bio-energetica in de SNpc van de dieren, via een Nrf2-gemedieerd pad [52].

Isoliquiritigenine is een chalcon-flavonoïde verkregen uit Glycyrrhizae uralensis. Voorbehandeling met isoliquiritigenine remde volledig de productie van ROS, evenals de dissipatie van MMP en de aanwezigheid van cytochroom c in het cytoplasma [53]. Inductoren van de Nrf2 / ARE-route, zoals isoliquiritigenine uit zoethout, toonden het potentiële behoud van de mitochondriale functie in oxidatieve stress en neurodegeneratieve ziektemodellen, en boden ook een unieke strategie om verouderingsgerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen, met name PD [23] .

Fenolzuren, een subset van fenolen, waaronder ellaginezuur en ferulazuur, beïnvloedden de mitochondriën en beschermden ze daardoor tegen ROS-gerelateerde routes [32]. Protocatechuic aldehyde is een ander fenolzuur gewonnen uit de wortel van Salvia miltiorrhiza, dat een beschermend effect heeft op mitochondriën door de ROS-productie te blokkeren en de activiteit van complex I in MPP plus-geïncubeerde SH-SY5Y-cellen geëvalueerd in een in vitro experiment [15] . In deze lijn blokkeerde een ander fenolzuur, cafeïnezuur, verkregen uit thee, wijn, koffie, enz., de productie van ROS en normaliseerde de activiteit van mitochondriën in het 6-OHDA-geïnduceerde SH-SY5Y cellulaire model van PD [54]. In het MPTP-diermodel van PD verminderde cafeïnezuurfenethylester dopaminerge neurodegeneratie en dopamineverlies. Bovendien verminderde het MPP plus-geïnduceerde neurotoxiciteit in vitro en voorkwam het effectief MPP plus-geïnduceerd mitochondriaal cytochroom c en apoptose. Als gevolg hiervan kan cafeïnezuur nuttig zijn bij het vertragen of stoppen van de progressie van PD [55].

De belangrijkste antioxidanten in olijfolie van eerste persing zijn fenolische producten, en qua hoeveelheid is de klasse van secoiridoïden de meest voorkomende in olijfolie [6]. Oleuropeïne en ligstroside zijn twee belangrijke secoiridoïden die in olijfolie worden aangetroffen en die kunnen worden geproduceerd tegen hydroxytyrosol en tyrosol. Oleuropeïne verlaagde de snelheid van superoxide-anionen in mitochondriën [56]. In opgeloste hersencellen van muizen voorkwam hydroxytyrosol mitochondriale membraanpotentiaaldepolarisatie en verminderde het de functies van mitochondriale complexen I, II en IV. Tyrosol vertoonde een defensieve functie tegen MPP plus in dopaminerge neuronen [6]. In lijn daarmee hebben groene en zwarte thee polyfenolen ongelooflijk sterke antioxiderende radicalen wegvangende effecten op membraanfragmenten van mitochondriën in de hersenen [18]. Theepolyfenolen kunnen dopamine-neuronen behouden door DA-gerelateerde schade dramatisch te onderdrukken, DA-oxidatie te remmen, te conjugeren met DA-chinonen, ROS op te vangen en de anti-oxidatieve signaalroutes te moduleren Nrf2-Keap1 en PGC-1 [57 ]. In overeenstemming met de modulatie van Nrf2, zorgde pinocembrine, een flavonoïde in propolis, voor mitochondriale en cellulaire veiligheid door ERK1 / 2 en verzwakking van Nrf2 [58] te onderdrukken.

Curcumine, een polyfenol gewonnen uit Curcuma longa, beschermde de mitochondriale functie bij PD door de activiteit van MPP plus en ROS-productie te blokkeren in een in vivo en in vitro experiment [36,42,59] en het voorkomen van mitochondriale membraanbeschadiging bij PD [18,19] ,34]. Gericht op het exacte mechanisme, verminderde vanilline, een fenolisch aldehyde, de door rotenon geïnduceerde ROS-productie en mitochondriale storing in SH-SY5Y-cellen [54]. Als een andere fenolische verbinding speelde luteoline, verkregen uit het rijpe zaad van Perilla frutescens, ook een preventieve rol bij de productie van ROS en handhaafde het de activiteit van mitochondriën op een normaal niveau [46,60]. Een andere fenolische verbinding, epigallocatechinegallaat (EGCG), een type catechine verkregen uit groene thee, remde de mitochondriale storing via de stimulatie van de AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK)-route [61].

Hesperidine, een flavonoïde glycoside dat vaak wordt waargenomen in citrusvruchten, vertoonde een beschermend effect op mitochondriën door mitochondriaal complex I, IV en V te moduleren in een in vivo experiment op muizen [62]. De chemische structuren van flavonoïden/fenolische verbindingen zijn weergegeven in figuur 2.

Daarom beweerden verschillende onderzoeken dat flavonoïden en fenolische verbindingen nuttig kunnen zijn bij de preventie/behandeling van PD door mitochondriën en verwante apoptotische/oxidatieve mediatoren aan te pakken, waaronder MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax-ratio, PI3K/Akt, nucleaire factor Kappa-B (NF-κB), PGC-1 en de activiteit van complexen I, II en IV.

4.2. Alkaloïden en mitochondriën bij PD

Alkaloïden zijn primaire fytochemicaliën met stikstofatomen, meestal als onderdeel van een cyclisch systeem of in combinatie. Deze klasse van fytochemicaliën beïnvloedt het sociale leven, de economische status en gezondheidsaspecten van het menselijk leven bij verschillende ziekten, met name PD [63,64]. Nicotine is een van nature voorkomende alkaloïde die wordt aangetroffen in de wortels en bladeren van Nicotiana tabacum. Het is ook overwegend aanwezig in kleinere hoeveelheden van verschillende soorten van de Solanaceae-familie, zoals aardappelen, tomaten, aubergines en pepers. Nicotine remt ETC van NADH tot complex I, blokkeert de werking van het NADH-ubiquinonreductase, wat resulteert in een meetbare vermindering van de zuurstofopname door mitochondriën. Door complex I te onderdrukken, resulteerde nicotine in minder elektronenuitputting en, als resultaat, minder ROS-generatie [65]. In een ander onderzoek interfereerde nicotine met de mitochondriale apoptotische route en beschermde het neuronen tegen apoptose veroorzaakt door oxidatieve stress [32]. Zoals verstrekt door Xie et al., is nicotine in verband gebracht met een lagere kans om PD te krijgen. Nicotine onderdrukte MPP plus en door calcium geïnduceerde mitochondriale zwelling met hoge amplitude, en ook cytochroom c-afgifte uit intacte mitochondriën in SH-SY5Y-cellen. Hun resultaten geven aan dat nicotine een receptoronafhankelijke neuroprotectieve impact vertoonde tijdens PD door MPP plus, calcium-geïnduceerde mitochondriale en cytochroom c te verzwakken [66]. Een ander rapport toonde aan dat nicotine de mitochondriale dynamiek bemiddelde en de mitochondriale affiliatie van microtubuli beïnvloedde, de IP3-receptorclustering sterk verhoogde en de mitochondria-endoplasmatisch reticulum-communicatie moduleerde, evenals de verhoogde mitochondriale biogenese in gekweekte hippocampale neuronen [67]. Nicotine heeft ook mitochondriale effecten aangetoond bij kleine doses in vivo en in vitro, waarbij de mitochondriale functie in het CZS van de rat behouden blijft [68]. Volgens deze bevindingen remde nicotine de H2O2-geïnduceerde apoptose van astrocyten, via de mitochondriale route door 7 nicotine-acetylcholinereceptoren (7-nAChR's) te stimuleren, en astrocyten die zijn gekoppeld aan immunologische reacties zijn geassocieerd met PD. Bovendien, gezien het vermogen van 7-nAChR's tot expressie gebracht in astrocyten, zou het een potentiële therapeutische benadering kunnen zijn voor neurodegeneratieve ziekten [69].

Cafeïne (1,3,7-trimethylxanthine) is een van nature voorkomende alkaloïde die voorkomt in koffie-, thee- en cacaoplanten [70]. Cafeïne kan de ROS-productie blokkeren en de activiteit van mitochondriën verbeteren. Het verhoogt ook de mitochondriale vorming door het stimuleren van Nrf2-keap1 en PGC-1 die betrokken zijn bij mitochondriale biogenese, evenals door onderling verbonden antioxidant- en ontstekingsremmende mechanismen. Bovendien herstelt cafeïne transcriptiegenen die betrokken zijn bij verschillende activiteiten, zoals celdood, celcycluscontrole, oxidatieve stress en de expressie van mitochondriale functie-gerelateerde genen [70].

Berberine is een isochinoline-alkaloïde die wordt aangetroffen in verschillende geneeskrachtige planten, met name die van het geslacht Berberis [71]. In diermodellen van PD is aangetoond dat berberine neuroprotectieve eigenschappen heeft. Hiertoe onderzochten onderzoekers de subcellulaire lokalisatie en bloed-hersenbarrière (BBB) ​​permeabiliteit van berberine in een cellulair model van PD en een zebravis PD-model met behulp van een fluorescent gelabeld berberinederivaat [72,73]. In hun onderzoek vertoonde het derivaat van berberine zijn anti-PD-werking door gemakkelijk door de BBB te gaan. Het accumuleerde ook snel en nauwkeurig in de mitochondria van PC12-cellen, volgens een subcellulaire lokalisatieanalyse. Bovendien beschermde het tegen 6-OHDA-geïnduceerde celdood, verlicht het MPTP-geïnduceerd PD-achtig gedrag en verhoogt het het verlies van dopaminerge neuronen in de hersenen van door PD aangetaste zebravissen [72].

Embeline is een natuurlijk plantaardig product ontdekt in de vruchten van Lysimachia punctata (Primulaceae) en Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. De bevindingen tonen aan dat N27-dopaminerge cellen van MPP plus-geïnduceerde oxidatieve stress en apoptose beginnen te behouden. Met embelin behandelde cellen hadden hogere niveaus van pAMPK, SIRT1 en PGC1, wat wijst op een verbeterde mitochondriale biogenese. Bovendien bood embeline in vivo bescherming tegen MPTP-geïnduceerde afname van striatale dopamine en de mitochondriale biogenese-route [75].

Isorhynchofylline is een belangrijke tetracyclische oxindol-alkaloïde, geïdentificeerd uit de Chinese kruidenremedie Uncaria rhynchophylla, die generaties lang in Oost-Azië wordt gebruikt om neurologische aandoeningen te verlichten [76]. Uit het onderzoek bleek dat isorhynchofylline de door MPP plus geïnduceerde apoptotische celdood in PC12-cellen aanzienlijk verminderde en de door MPP plus geïnduceerde endoplasmatisch reticulum stressreacties enorm verminderde, die beide betrokken zijn bij dopaminerge neuronale dood bij PD [77]. In een andere studie bleek een unieke alkaloïde leonine, gewonnen uit Herba Leonuri (een traditioneel Chinees medicijn), een beschermend effect te hebben op mitochondriën bij PD en oxidatieve stress te blokkeren [78].

De bovengenoemde studies impliceerden de mogelijke toepassing van alkaloïden bij het richten van mitochondriën op het voorkomen en behandelen van PD. Dienovereenkomstig moduleren alkaloïden verschillende signalering/mediatoren, waaronder ROS, Nrf2-keap1, PGC-1 , pAMPK, 7-nAChR's en SIRT1.

4.3. Terpenen en mitochondriën bij PD

Terpenen zijn een klasse van secundaire plantenmetabolieten die neuroprotectieve effecten hebben door mitochondriaal-geassocieerde routes te reguleren. Terpeen/terpenoïden zijn gemaakt van isopreeneenheden of gemodificeerde structuren. Op basis van de isopreeneenheidsnummers in hun molecuulstructuur, worden terpeen/terpenoïden geclassificeerd in monoterpenen, sesquiterpenen, diterpenen, triterpenen en tetraterpenen [79].

Carotenoïden zijn overvloedig aanwezig in de fotosynthetische pigmenten van planten en hun moleculaire samenstelling is tetraterpenen (een 8-isopreenpolymeer). Lycopeen, een natuurlijke carotenoïde, verbeterde het mitochondriale structurele membraanvermogen en ATP-verhoudingen terwijl het Bax remde, en de bijbehorende daling van de Bcl-2-spiegels boden bescherming tegen ontstekingen en oxidatieve stress in neuronale cellen [32]. In een ander onderzoek verminderde behandeling met lycopeen de mitochondriale depolarisatie en cytochroom c-afgifte in neuronen, wat suggereert dat de integriteit van het mitochondriale membraan behouden bleef [80]. Bovendien verminderde lycopeen MPP plus-geïnduceerde mitochondriale ROS-generatie evenals mitochondriale morfologische veranderingen. In hun onderzoek onderdrukte lycopeen de door MPP plus geïnduceerde opening van de mitochondriale permeabiliteitsovergang (MPT) porie. De preventieve voordelen van lycopeen ten aanzien van MPP plus-geïnduceerde cytotoxiciteit kunnen te wijten zijn aan zijn betrokkenheid bij het verbeteren van de mitochondriale activiteit. Deze bevindingen impliceren dat lycopeen een nuttige therapeutische benadering voor PD zou kunnen zijn [81].

Kaur et al. meldde ook dat lycopeen de afgifte van cytochroom c uit mitochondriën remde. De bevindingen ondersteunen het therapeutische potentieel van lycopeensupplementen bij door rotenon geïnduceerde PD, die gunstige effecten vertoonden bij neurodegeneratieve ziekten door oxidatieve stress te moduleren [82]. Astaxanthine, een carotenoïde met ketostructuur in de microalg Haematococcus Pluvialis, voorkwam mitochondriale storing en moduleerde de productie van ROS in een in vivo en in vitro experiment [83]. De docosahexaeenzuur-geacyleerde astaxanthine-ester remde aanzienlijk de progressie van PD in een MPTP-geïnduceerd muizenmodel. Het toonde een potentiële rol bij het reguleren van de dood van dopaminerge neuronen in de hersenen via de mitochondria-gemedieerde route, evenals de JNK- en p38MAPK-routes [84].

In SH-SY5Y-cellen verdedigt een pentacyclische triterpenoïde genaamd Aziatisch zuur tegen cellulaire schade en mitochondriale storing veroorzaakt door H2O2 of rotenon. De door rotenon geïnduceerde toename van het spanningsafhankelijke anionkanaal en de mitochondriale membraanpotentiaaldispersie werd geblokkeerd door Aziatisch zuur. Bovendien, voor de stabiliteit van het mitochondriënmembraan, verminderde Aziatisch zuur de Bax-productie en verhoogde het Bcl-xL-niveau [85]. In een door rotenon geïnduceerd cellulair model redde Aziatisch zuur mitochondriën tegen oxidatieve schade en apoptose. Aziatisch zuur verhoogde ook MMP in een geïsoleerd mitochondria-model, waardoor de membraanintegriteit en ATP-generatie behouden bleef. De bevindingen tonen aan dat mitochondriën essentieel zijn bij PD, en een Aziatisch zuur is een veelbelovende optie voor de preventie en behandeling van PD [86].

Andrographolide, een diterpenoïde lacton, vertoonde een beschermend effect op mitochondriën door de ROS-productie te blokkeren en de mitochondriale storing te moduleren door het ATP-niveau in zowel in vivo als in vitro modellen in evenwicht te brengen. Andrographolide verbeterde ook de deletie van gedepolariseerde mitochondriën via een parkine-afhankelijke route [87]. Bij aan MPTP blootgestelde muizen verlichtte behandeling met andrographolide gedragsstoornissen en verminderde dopaminerge neuronenverlies, evenals door rotenon geïnduceerde celdood in vitro. Tijdens PD voorkwam andrographolide overmatige mitochondriale splijting en neuronale schade [88].

Carnosinezuur, een diterpeen in rozemarijn, stimuleerde het mitochondria-fusie-eiwit, mitofusine 1 en 2 (MFN1 en MFN2) en optische atrofie 1 (OPA1). Het blokkeerde ook het splijtingseiwit dynamine-gerelateerd eiwit 1 (DRP1). Bovendien activeerde parkine de IKK/NF-KB-route en verhoogde de OPA1-eiwitproductie door carnosinezuur [89]. In deze lijn verminderde carnosinezuur de negatieve impact van het paraquat-model van PD op mitochondriale activiteit, terwijl het de vorming van ROS / reactieve stikstofsoorten (RNS) verminderde. Bijgevolg stimuleerde carnosinezuur Nrf2 in SH-SY5Y-cellen door de PI3K / Akt-route te moduleren, wat resulteerde in hogere antioxidante enzymen [90]. De MMP was verstoord, het spanningsafhankelijke anionkanaal 1 (VDAC1) eiwit was geblokkeerd en cytosolisch cytochroom c was verhoogd in SH-SY5Y-cellen na behandeling met 6-OHDA; carnosinezuur verhinderde echter dergelijke effecten. Door PINK1/parkine-gemedieerde mitofagie te stimuleren, lijkt carnosinezuur de neurotoxiciteit van 6-OHDA [91] te verminderen. Als gevolg hiervan kan carnosinezuur worden beschouwd als een neuroprotectief medicijn voor de behandeling van PD via mitochondriën-geassocieerde routes.

Van boswellinezuren, een groep pentacyclische triterpenen, van het geslacht Boswellia, is aangetoond dat ze de door rotenon geïnduceerde mitochondriale storing verminderen door de interleukine (IL)-6/signaaltransducer en activator van transcriptie-3 (STAT3 )/NF-KB-signaleringsroutes [92]. Kwellingszuur is een triterpeen dat wordt aangetroffen in medicinale planten, waaronder Rosa rugosa en Potentilla Chinensis, dat de intracellulaire aggregatie van ROS en de Bax/Bcl-2-verhouding, geïnduceerd door MPP plus in SH-SY5Y-cellen, aanzienlijk onderdrukte. Dit effect werd voornamelijk uitgeoefend door stimulatie van de PI3K/Akt/GSK-3 signaalroute. Hun resultaten laten zien dat kwellingen zuur een mogelijke kandidaat kunnen zijn voor meer preklinisch onderzoek met betrekking tot de preventie en behandeling van PD [93].

Catalpol, een iridoïde glucoside geëxtraheerd uit de wortel van Rehmannia glutinosa Libosch, verminderde de mitochondriale storing door de ATP-productie te verlagen en het MPP-plus-niveau te verhogen. Het verminderde ook de calciuminput van de neuronale cellen, ROS-opbouw en MPT-poriën [94,95].

Van de andere terpenoïden kan ginsenosiden-Rg1, een triterpenoïde met een leidende rol in de werkzaamheid van ginseng, een preventief effect hebben op oxidatieve stress tegen mitochondriale storing in een in vivo experiment [96,97]. Ginseng, de wortel van Panax-soorten (Araliaceae), is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel en een veelgebruikt en veelgebruikt natuurlijk medicijn in de huidige tijd. Ginsenosiden zijn de belangrijkste farmacologisch actieve componenten in ginseng, en ze worden in verband gebracht met de meeste werkingen van ginseng [98]. Van ginsenosiden-Rg1 (G-Rg1) is aangetoond dat ze therapeutische voordelen hebben met een lagere in vitro en in vivo toxiciteit. Het helpt ook bij verschillende neurologische aandoeningen, met name progressieve neurodegeneratieve ziekten zoals PD [99]. Dergelijke effecten van ginsenosiden-Rg1 omvatten het versterken van de ontstekingsremmende, antioxidatie- en anti-apoptotische rollen. Het heeft ook het potentieel aangetoond om excitotoxiciteit en Ca2 plus overmatige influx in neuronen te onderdrukken, cellulaire ATP-concentraties te handhaven en neuronale structurele integriteit te beschermen. Overtollig waterstofperoxide en andere ROS geproduceerd door zeer reactieve ijzerconcentraties kunnen leiden tot mitochondriale storing en verbeterd dopaminemetabolisme. Ginsenosides-Rg1(G-Rg1) verminderde het aantal ijzerkleurende cellen in de SN van met MPTP behandelde muizen [96]. Er werd ook ontdekt dat ginsenoside Rb1 (bij 10 M) de celoverleving aanzienlijk verbeterde in vergelijking met controles door het terugwinnen van MMP en het verminderen van Ca2 plus overmatige instroom in de mitochondriën, wat resulteerde in een toename van de energie geproduceerd door mitochondriën in primair gekweekte dopaminerge muisneuronen. Bovendien bleek ginsenoside Re bepaalde mitochondriale complexe IV-deficiënties in PINK1-nul dopaminerge cellijnen te herstellen en te compenseren door de expressieniveaus van chaperonnes LRPPRC, Hsp90 en Hsp60 te verhogen door het herstel van optimale NO-signalering. Notoginsenoside R2 (NGR2), een notoginsenoside geïsoleerd uit P. notoginseng, verminderde de mitochondriale dood in SH-SY5Y-cellen via de MEK1/2-ERK1/2-routes en onderdrukte 6-OHDA-geïnduceerde oxidatieve stress. Waterextract van P. ginseng-wortel remde ook celdood in met MPP plus behandelde SH-SY5Y-cellen door overmatige ROS-synthese te verminderen en de mitochondria-afhankelijke apoptotische route te remmen, zoals blijkt uit een verminderde Bax/Bcl-2-verhouding, cytochroom c release en caspase-3 activiteit [100]. De chemische structuren van alkaloïden/terpenoïden zijn weergegeven in figuur 3.

Al met al vertoonden terpenen/terpenoïden gunstige anti-PD-effecten door zich te richten op mitochondriën, waardoor de complexe I-III-activiteit, PINK1/parkine, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-KB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK wordt onderdrukt{{ 6}} en IL-6/STAT3/NF-KB. Tabel 1 toont de modulerende effecten van secundaire plantenmetabolieten op mitochondriën en onderling verbonden mediatoren voor de preventie/behandeling van PD.

5. Conclusies

Mitochondriën zijn veelbelovende doelwitten bij de bestrijding van verschillende neurodegeneratieve ziekten, met name PD. Aangezien de complexen/enzymen van mitochondriën en onderling verbonden oxidatieve/apoptotische mediatoren een cruciale rol spelen bij PD, zou het bieden van multi-target therapieën tegen deze ziekte nieuwe wegen kunnen openen naar het vinden van veelbelovende behandelingen. Secundaire metabolieten van planten zijn multi-target agenten bij het bestrijden van neurodegeneratie, met behulp van ontstekingsremmende, anti-apoptotische en antioxiderende effecten. Het potentieel van fytochemicaliën in een gelijktijdige targeting van mitochondriën en onderling verbonden mediatoren zou de weg kunnen effenen bij de behandeling van PD. In deze lijn is de activiteit van complexen IV, MIMP. ROZE1/parkin, ROS. NO Bc-2/Bax-verhouding, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs en SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl en STAT3/NF-kB worden gemoduleerd door fytochemicaliën die door de mitochondriën gaan naar de behandeling/preventie van PD (Figuur 4).

Ondanks hun effectiviteit lijden fytochemicaliën aan een slechte biologische beschikbaarheid, instabiliteit/oplosbaarheid/selectiviteit, snel metabolisme en klaring die hun plasmaconcentratie en therapeutische toepassingen bij PD beperken. Het onderzoek naar geschikte afgiftesystemen (bijv. nanodeeltjes, micel, liposoom en vaste-lipide nanodeeltjes) voor fytochemicaliën zou dus de beperkingen in hun toepassingen bij de bestrijding van PD kunnen tegengaan door de cellulaire opname, biologische beschikbaarheid, werkzaamheid en specificiteit van neurobeschermende plant- afgeleide secundaire metabolieten [79].

Figuur 4. Fytochemicaliën maken gebruik van verschillende mechanismen bij de behandeling van PD die door mitochondriën gaat. Ondanks hun effectiviteit lijden fytochemicaliën aan een slechte biologische beschikbaarheid, instabiliteit/oplosbaarheid/selectiviteit, snel metabolisme en klaring die hun plasmaconcentratie en therapeutische toepassingen bij PD beperken. Het onderzoek naar geschikte afgiftesystemen (bijv. nanodeeltjes, micel, liposoom en vaste-lipide nanodeeltjes) voor fytochemicaliën zou dus de beperkingen in hun toepassingen bij de bestrijding van PD kunnen tegengaan door de cellulaire opname, biologische beschikbaarheid, werkzaamheid en specificiteit van neurobeschermende plant-afgeleide secundaire metabolieten [79]. De huidige studie benadrukt het potentieel van fenolische verbindingen, alkaloïden, terpenoïden en diverse fytochemicaliën bij de bestrijding van PD die door mitochondria-geassocieerde routes gaat. Toekomstige rapporten moeten aanvullende preklinische onderzoeken bevatten om de kritische targeting van mitochondriën bij PD te onthullen, gevolgd door goed gecontroleerde klinische onderzoeken om fytochemicaliën als effectieve behandelingen te beoordelen. Bovendien zou het van groot belang zijn om de directe rol van mitochondriën en de gerelateerde gunstige effecten van secundaire plantmetabolieten in de preklinische en klinische symptomen van PD te onthullen. Dergelijke rapporten zullen het potentieel van fytochemicaliën bij de preventie, het beheer en de behandeling van PD verder benadrukken.