De associatie tussen IgG4-RD-gerelateerde nierziekte en vasculitische neuropathie

ali.ma@wecistanche.com

Benjamin Jiang, Zarife Sahenk, Anjali Satoskar, Miriam Freimer en Isabelle Ayoub

Abstract

IgG4-gerelateerde ziekte is een immuungemedieerde systemische inflammatoire aandoening die wordt gekenmerkt door weefselinfiltratie van IgG4-positieve plasmacellen en verhoogde serum-IgG4-concentraties. Perifere neuropathie is een atypische manifestatie van deze ziekte. We beschrijven een ongewoon geval vanvasculitische neuropathiebij een patiënt metIgG4-verwantnierziekte. Een 55-jarige vrouw presenteerde zich met zwakte in het rechterbeen die zich ontwikkelde tot bilaterale beenzwakte, pijn en gevoelloosheid van de benen en een verminderd looppatroon. Ze werd eerder beoordeeld op gewichtsverlies en bloedarmoede met een CT-scan van de buik vanwege bezorgdheid over maligniteit. Abnormale versterking van denierenwerd gezien, en laboratoriumwerk ennierbiopsie waren consistent metIgG4-gerelateerde ziekte. Myeloperoxidase antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen waren ook positief. In combinatie met de asymmetrische beenzwakte van de patiënt en de pijnlijke neuropathie leidde dit tot bezorgdheid over vasculitis. Sural zenuwbiopsie bevestigdvasculitische neuropathie. Recente studies hebben een overlap aangetoond in de klinische kenmerken vanIgG4gerelateerde ziekte en de met antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen geassocieerde vasculitiden, waarvan bekend is dat zevasculitische neuropathie. Clinici zouden deze associatie moeten herkennen, enIgG4-gerelateerde ziekte moet worden overwogen in de differentiële diagnose bij patiënten met perifere neuropathie in de juiste klinische context.

Click to cistanche UK voor nieren

Invoering

IgG4-gerelateerde ziekte (IgG4-RD) is een immuungemedieerde systemische inflammatoire aandoening die wordt gekenmerkt door fibrose enIgG4-positieve plasmacelinfiltratie van aangetaste weefsels en wordt vaak geassocieerd met verhoogde serum-IgG4-concentraties. Voor het eerst beschreven bij patiënten met auto-immuun pancreatitis, is sindsdien aangetoond dat het meerdere organen aantast, waaronder:nieren, aorta, traanklieren en speekselklieren [1]. Neurologische betrokkenheid komt minder vaak voor en manifesteert zich meestal als pachymeningitis of hypofysitis. Perifere neuropathie is gemeld, hoewel het een zeldzame manifestatie is [2]. We beschrijven een patiënt met een initiële diagnose van:IgG4-verwantnierziekte(IgG4-RKD) die zich presenteerde met pijnlijke perifere neuropathie en bleekvasculitische neuropathieop Sural zenuwbiopsie.

Casebeschrijving

Een 55-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van allergische rhinitis en astma presenteerde zich met zwakte in het rechterbeen, dat zich vervolgens ontwikkelde tot bilaterale beenzwakte. Ze meldde het afgelopen jaar 14 kg onbedoeld gewichtsverlies en laboratoriumonderzoek bracht bloedarmoede door ijzertekort aan het licht. Dit was zorgwekkend voor maligniteit en leidde tot een CT-scan van de buik die bilaterale vergroting van de liet ziennierenmet heterogene contrastversterking en verlies van normale corticomedullaire differentiatie.Nierbiopsie toonde storiforme fibrose en plasmacelrijke interstitiële ontsteking metIgG4immunokleuring met clusters vanIgG4-positieve plasmacellen (Figuur 1), suggestief voorIgG4-RKD. Serumcreatinine was 1,1 mg/dL. Er was geen eiwit of actief sediment in de urine. Aanvullende laboratoriumevaluatie (samengevat in tabel 1) was opmerkelijk voor serumIgG4niveau van 177 mg/dL (2.4-121 mg/dL), IgE-niveau van 1.309,7 IE/ml (1.5-165.3 IE/ml), erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) van 77 (<30 mm/h),="" positive="" myeloperoxidase-antineutrophil="" cytoplasmic="" antibodies(mpo-anca)by="" elisa,and="" antinuclear="" antibody="" ≥1:1,280.antidouble="" stranded="" dna(antidsdna)antibody="" was="" negative,and="" complement="" levels="" were="">

Figuur 1. CT-scan van de buik en nierbiopsie.A: CT-scan van de buik met jodiumhoudend contrast toont asymmetrische vergroting van de linker nier, met heterogene contrastversterking en verlies van normale corticomedullaire differentiatie bilateraal. Soortgelijke bevindingen waren aanwezig in de rechter nier, maar in mindere mate. B: Nierbiopsie met focaal geaccentueerde lymfoplasmacytische inflammatoire infiltraten met storiforme fibrose op hematoxyline en eosinekleuring bij een vergroting van × 10, met (C)IgG4-positieve plasmacellen (pijlpunten) gemarkeerd op immunohistochemische kleuring voorIgG4op in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde weefselsectie bij een vergroting van × 20.

De patiënt werd vervolgens gezien in de neurologiekliniek voorafgaand aan de start van de immunosuppressieve therapie. Tegen die tijd was haar beenzwakte al 8 maanden aanwezig en ze meldde ook 6 maanden van brandende pijn en gevoelloosheid van haar onderste ledematen. Het onderzoek was opmerkelijk voor bilaterale zwakte van dorsaalflexie en plantairflexie van de enkel, verlies van speldenprik- en vibratiegevoel distaal van de enkels, en een voorzichtige gang. Elektrodiagnostisch onderzoek toonde een lengte-afhankelijke sensomotorische axonale polyneuropathie aan. Gezien het aanvankelijk asymmetrische patroon van beenzwakte, de ernst van haar pijn en positieve MPO-ANCA, was er bezorgdheid overvasculitische neuropathie.

Tabel 1. Relevante laboratoriumresultaten

Er werd een biopsie van de linker surale zenuw uitgevoerd, die ernstig verlies van gemyeliniseerde en niet-gemyeliniseerde vezels in alle fascikels, een gerekanaliseerd epineuriaal bloedvat en dichte perineuriale mononucleaire celinfiltraten vertoonde, consistent metvasculitische neuropathie. IgG4immunohistochemische kleuring toonde een paar verspreideIgG4-positieve plasmacellen (Figuur 2). Baseline positron emissie tomografie (PET)-scan voor evaluatie van verdere orgaanbetrokkenheid werd niet goedgekeurd door de verzekeringsmaatschappij van de patiënt.

Tabel 2. Leerpunten.

De patiënt werd behandeld met prednison 40 mg per dag en de neuropathische pijn verdween binnen 4 weken en verbeterde het lopen. Prednison werd afgebouwd over een periode van 6 maanden. Ze kreeg ook IV immunoglobuline 0,5 g/kg/dag voor 4 doses, daarna 0,4 g/kg wekelijks gedurende 8 weken, gevolgd door rituximab 1 g elke 6 maanden. Daaropvolgend onderzoek toonde een verbetering van de kracht van de onderste extremiteit en het normale lopen aan. Na 6 maanden therapie, serumIgG4niveau genormaliseerd tot 57,1 mg/dL, IgE-niveau verlaagd tot 283 IE/ml en ESR genormaliseerd tot 25 mm/u. Haar nierfunctie bleef normaal.

Figuur 2. Sural zenuwbiopsie.A: 1-micron in plastic ingebedde coupes die een opnieuw gekanaliseerd bloedvat in het epineurium en twee bundels laten zien (B) ernstig vezelverlies en (C) acellulariteit/fibrose in het endoneurium. D: vers bevroren zenuw met ontsteking in het perineurium van 1 fascicle en (E) een afgesloten gerekanaliseerd vat met enkele perivasculaire mononucleaire cellen. F: Immunohistochemische kleuring voorIgG4laten zienIgG4-positieve cellen (pijlpunten) bij × 20 vergroting, met (G) × 40 vergroting van dezelfde focus.

Discussie

De combinatie van histopathologische bevindingen, radiografische bevindingen en verhoogd serum van de patiëntIgG4niveau voldoen aan criteria voor definitiefIgG4-RD op basis van voorgestelde uitgebreide diagnostische criteria en orgaanspecifieke diagnostische criteria voor:IgG4-gerelateerde nierziekte[3,4].Vasculitische neuropathieis een atypisch kenmerk vanIgG4-RD. Aortitis kan worden gezien, maar een ontsteking van kleinere slagaders werd eerder als zeldzaam beschouwd [1]. Er is echter een groeiende hoeveelheid literatuur die het gelijktijdig voorkomen vanIgG4-RD en vasculitis, met of zonder neuropathie.

ANCA-geassocieerde vasculitiden (AAV), waaronder microscopische polyangitis (MPA), eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA) en granulomatose met polyangiitis (GPA), zijn systemische vasculitiden die vaak worden geassocieerd met neuropathie en die klinische kenmerken kunnen hebben die vergelijkbaar zijn metIgG4-RD, en moet worden overwogen bij de differentiële diagnose vanIgG4-RD [5]. Recente studies suggereren dat de overeenkomsten verder gaan dan de gedeelde klinische kenmerken en ANCA-positiviteit hebben aangetoond bij patiënten metIgG4-RD, histopathologische en serologische kenmerken vanIgG4-RD bij patiënten met AAV en patiënten met de diagnose beideIgG4-RD en AAV gelijktijdig [5 6,7,8].

In één onderzoek onderzochten onderzoekers sural-zenuwbiopsiespecimens van 149 patiënten met neuropathie die clusters van ontstekingscellen hadden op histopathologie.29 patiënten haddenIgG4-positieve celinflatie op histopathologie, waarvan 20 ook verhoogd serumIgG4niveaus.23 van de 29 patiënten waren eerder gediagnosticeerd met een primairevasculitische neuropathiezoals MPA of EGPA [5].

Een ander casusrapport beschreef een patiënt bij wie EGPA werd gediagnosticeerd in de setting van meerdere mononeuropathieën en purpura, met huidbiopsie die leukocytoclastische vasculitis vertoonde. De patiënt had ook vergrote traanklieren en submandibulaire klieren en werd gelijktijdig gediagnosticeerd met de ziekte van Mikulicz, een manifestatie vanIgG4-RD [6]. Andere onderzoeken hebben patiënten beschreven die aan de criteria voor beide voldedenIgG4-RD en AAV bij afwezigheid van perifere zenuwbetrokkenheid [7,8].

Conclusie

De relatie tussenIgG4-RD envasculitische neuropathieis nog niet volledig uitgestippeld. De patiënt voldeed in dit geval aan de criteria voor definitiefIgG4-RD, en had ook eenvasculitische neuropathiemet positieve MPO-ANCA. Artsen moeten de mogelijkheid van dit gelijktijdig optreden erkennen en begrijpen dat positieve ANCA een diagnose vanlgG4-RD, en eveneens een verhoogd serumIgG4niveau sluit een diagnose van AAV niet uit. In aanvulling,IgG4-RD moet worden overwogen bij de differentiële diagnose bij patiënten met perifere neuropathie en tekenen van systemische ontstekingsziekte.

Referenties

[1] Kamisawa T, Zen Y, Pilli S, Stone JH.IgG4-gerelateerde ziekte.Lancet.2015;385:1460-1471. CrossRef PubMed

[2] AbdelRazek MA, Vemna N, Stone JH.IgG4-gerelateerde ziekte van het centrale en perifere zenuwstelsel. Lancet Neurol.2018;17:183-192.Cross-RefPubMed

[3] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Yoshino T, Nakamura S, Kaa S. Hamano H, Kamisaa T, Shimosegawa T, Shimatsu A, Nakamura S, Ito T , Notohara K, Sumida T, Tanaka Y, Mimori T, et al. Uitgebreide diagnostische criteria voor:IgG4-gerelateerde ziekte (gG4-RD).2011.Mod Rheumatol.2012:22:21-30.CrossRefPubMed

[4] Kawano M, SaekiT, Nakashima H, Nishi S, Yam guchi Y, Hisano S, Yamanaka N, Inoue D, Yamg-moto M, Takahashi H, Nomura H, Taguchi T, Umehara H, Makino H, Saito T. Voorstel voor diagnose-agnostische criteria voorIgG4-gerelateerde nierziekte. Clin Exp Nephrol.2011;15:615-626. CrossRef PubMed

[5] Ohyama K, Koike H, Takahashi M, Kawagashira Y, iimg M, Watanabe H. Sobue G. Immunoglobuline G4-gerelateerde pathologische kenmerken bij inflammatoire neuropathieën. Neurologie. 2015:85:1400-1407. CrossRefPubMed

[6] Hanioka Y, Yamagami K, Yoshioka K, Nakamura T, Kishida M. Nakamura T, Yamaguchi T, Koshimo N, Inoue T, Imanishi M.Churg-Strauss-syndroom gelijktijdig met chronische symmetrische dacryoad-enitis die de ziekte van Mikulicz suggereert. Stagiair Med. 2012;51:2457-2461.CrossRefPubMed

[7] Danlos FX, Rossi GM, Blockmans D, Emmi G, Kronbichler A, Durupt S, Maynard C, Luca L, Garrouste C, Lioger B, Mourot-Cottet R, Dhote R, Arlet JB, Hanslik T, Rourvier P. Ebbo M, Puechal X, Nochy D, Carlotti A, Mouthon L, et al; French Vasculitis Study Group. Antineutrofiele cytoplasmatische antilichaam-geassocieerde vasculitiden enIgG4-gerelateerde ziekte: een nieuw overlapsyndroom. Auto-immuun Rev. 2017;16:1036-1043.CrossRef PubMed

[8] Della-Torre E, Lanzillota M, Campochiaro C, Bozzalla E, Bo=zolo E, Bandiera A, Bazzigaluppi E, Canevari C, Modorati G, Stone JH, Manfredi A, Doglioni C. Antineutrofiel cytoplasmatisch antilichaam positiviteit inlgG4-gerelateerde ziekte: een casusrapport en literatuuroverzicht. Geneeskunde (Baltimore). 2016; 95:e4633.CrossRef PubMed