De klinische presentatie van door Puumala Hantavirus geïnduceerde hemorragische koorts met niersyndroom is gerelateerd aan plasmaglucoseconcentratie
Mar 22, 2022
Abstract:Puumala hantavirus (PUUV) veroorzaakt hemorragische koorts met aniersyndroom gekenmerkt door trombocytopenie, verhoogde capillaire lekkage en acutenierbeschadiging(AKI). Aangezien glucosurie bij ziekenhuisopname de ernst van PUUV-infectie voorspelt, hebben we onderzocht hoe de plasmaglucoseconcentratie samenhangt met de ernst van de ziekte. Plasmaglucosewaarden werden gemeten tijdens ziekenhuiszorg bij 185 patiënten met PUUV-infectie. Ze werden verdeeld in twee groepen op basis van de maximale plasmaglucoseconcentratie: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" en="" p-gluc="" groter="" dan="" of="" gelijk="" aan="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" de="" determinanten="" van="" de="" ernst="" van="" de="" ziekte="" werden="" geanalyseerd="" over="" groepen="" heen.="" patiënten="" met="" p-gluc="" groter="" dan="" of="" gelijk="" aan="" 7,8="" mmol/l="" hadden="" een="" hogere="" hematocriet="" (0,46="" vs.="" 0,43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" en="" een="" lagere="" plasma-albumineconcentratie="" (24="" vs.="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" dan="" patiënten="" met="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" ze="" vertoonden="" een="" hogere="" prevalentie="" van="" pulmonale="" infiltraties="" en="" pleurale="" effusie="" op="" een="" thoraxfoto,="" een="" hogere="" prevalentie="" van="" shock="" en="" een="" grotere="" gewichtsverandering="" tijdens="" ziekenhuisopname.="" patiënten="" met="" p-gluc="" groter="" dan="" of="" gelijk="" aan="" 7,8="" mmol/l="" werden="" gekenmerkt="" door="" een="" lager="" aantal="" bloedplaatjes="" (50="" vs.="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0" 0,001),="" ernstigere="" aki="" (plasmacreatinine="" 272="" vs.="" 151="" µmol/l;="" p="0" 0,001)="" en="" een="" langere="" ziekenhuisbehandeling="" (8="" vs.="" 6="" dagen;="" p="">< 0,001)="" dan="" patiënten="" met="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" plasmaglucosespiegels="" zijn="" geassocieerd="" met="" de="" ernst="" van="" capillaire="" lekkage,="" trombocytopenie,="" ontsteking="" en="" aki="" bij="" patiënten="" met="" acute="">
trefwoorden:puumala-hantavirus; hyperglykemie; capillaire lekkage; trombocytopenie; endotheliale schade, nier, nier
InleidingnHantavirussen veroorzaken twee klinische ziekte-entiteiten. Hemorragische koorts metniersyndroom (HFRS) dat in Eurazië wordt aangetroffen, wordt veroorzaakt door Hantaan-, Puumala- en Dobrava-virussen. Hantavirus cardiopulmonaal syndroom (HCPS) aanwezig in Amerika wordt veroorzaakt door Sin Nombre, Andes en verwante hantavirussen. Het Seoul-virus dat HFRS veroorzaakt, wordt wereldwijd gevonden [1]. Het Puumala-virus (PUUV) is het enige humaan pathogene hantavirus in Finland. Het is een lid van het Orthohantavirus-geslacht in de Hantaviridae-familie, orde Bunyavirales en wordt gedragen door de oeverwoelmuis (Myodes glareolus). PUUV-geïnduceerde HFRS wordt gekenmerkt door trombocytopenie, verhoogde capillaire lekkage en acutenierbeschadiging(AKI). Het klinische beeld van PUUV-infectie varieert van asymptomatische infectie tot ernstige ziekte, maar de meeste gevallen hebben een mild verloop. Bij typische vormen van infectie kunnen vijf verschillende fasen worden herkend: koortsig, hypotensief, oligurisch, polyurisch en herstellend. Patiënten arriveren meestal in het ziekenhuis in de hypotensieve fase wanneer capillaire lekkage de overhand heeft. Patiënten kunnen longinfiltratie en pleurale effusie, pericardiale effusie en retroperitoneaal oedeem hebben [1]. Van de gehospitaliseerde patiënten heeft minder dan 5 procent een circulatoire shock. als markeringen vannierbetrokkenheid, hebben de meeste patiënten voorbijgaande proteïnurie en hematurie. De hypotensieve fase wordt gevolgd door oligurie en AKI. Ongeveer 6 procent heeft een tijdelijke dialysebehandeling nodig. Polyurie, die aanzienlijk kan zijn, is een teken van herstel [2]. Bloedingsdiathese is zeldzaam en het aantal gevallen met dodelijke afloop is minder dan 0,5 procent [2]. Gastheergenetische factoren beïnvloeden het klinische verloop van de ziekte [3].
CISTANCHE ZAL NIER/NIIERZIEKTE VERBETEREN
De impact van hyperglykemie op de uitkomst van gehospitaliseerde patiënten is onderzocht bij verschillende ziekten. Het wordt momenteel erkend dat hyperglykemie, of deze nu wordt veroorzaakt door een kritieke ziekte of gerelateerd is aan diabetes, geassocieerd is met slechte resultaten bij ernstig zieke patiënten [4,5]. Bij diabetische SARS-CoV2-patiënten is slecht gecontroleerde glykemische variabiliteit geassocieerd met een hogere mortaliteit en met een hogere incidentie van AKI, septische shock, acuut respiratoir distress syndroom (ARDS) en gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) [6,7]. Interessant is dat nuchtere bloedglucose bij opname bij COVID-19-patiënten zonder eerdere diagnose van diabetes ook een onafhankelijke voorspeller is voor 28-dagsterfte in een multicenter retrospectief onderzoek [7]. Er is een groeiend aantal bewijzen dat aantoont dat acute hyperglykemie bij niet-diabetische patiënten verband houdt met:nierbeschadiging. Bij patiënten met een acuut myocardinfarct is hyperglykemie bij opname geassocieerd met AKI [8]. In een experimenteel diermodel veroorzaakte 6-h glucose-infusie structurele en functionele veranderingen innierglomeruli en tubulaire epitheelcellen en veroorzaakte structurele veranderingen in kleine bloedvaten [9]. Hiervan is deniertubulaire schade bleek het meest prominent te zijn. Bovendien, voorbijgaande hyperglykemie-geïnduceerde ontsteking, oxidatieve stress en apoptose [9].
Onlangs hebben we gemeld dat 12 procent van de patiënten met PUUV-infectie milde en voorbijgaande glucosurie heeft bij opname in het ziekenhuis. Glucosurie wordt geassocieerd met ernstigere trombocytopenie en ontsteking, evenals met hogere capillaire lekkage en ernstigere AKI [10]. Histologisch veroorzaakt PUUV acute tubulo-interstitiële nefritis (ATIN), en daarom veronderstelden we dat ernstiger ATIN de glucoseheropname in de proximale tubulus van denierresulterend in glucosurie [10]. In die studie was de bloedglucoseconcentratie iets hoger bij de glucosuriepatiënten, maar bij de meerderheid van de patiënten was deze lager dan denierglucosedrempelwaarde [10]. Deze bevinding bracht ons ertoe de associatie van bloedglucosespiegels met de ernst van PUUV-infectie te onderzoeken. We analyseerden de uitkomst van patiënten gegroepeerd volgens de maximale plasmaglucoseconcentratie van ofwel:<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Materialen en methodes
2.1. Onderwerpen
Het studiecohort omvatte 185 volwassen patiënten die werden behandeld in het Tampere University Hospital, Finland, vanwege serologisch bevestigde acute PUUV-infectie in de jaren 1986-2017. Informatie over plasmaglucosespiegels tijdens ziekenhuiszorg werd retrospectief verzameld. Analyses van plasmaglucoseconcentraties tijdens ziekenhuisbehandeling waren gebaseerd op klinische relevantie. Eén glucosewaarde werd gevonden voor 127 patiënten, twee voor 39 patiënten en 3-10 waarden voor 19 patiënten. Er werd een gedetailleerde medische geschiedenis van de patiënten verkregen en alle patiënten werden zorgvuldig klinisch onderzocht. Bloeddruk, hartslag en gewicht werden ten minste dagelijks gemeten. De dagelijkse urineproductie werd gevolgd tijdens het verblijf in het ziekenhuis. Van de 185 patiënten hadden 69 (37 procent) een of meerdere eerdere diagnoses: hypertensie (n=19), hypercholesterolemie (n=8), diabetes type 2 (n=6), hartritmestoornissen/geleidingsstoornissen (n=6), coronaire hartziekte (n=4), reumatoïde artritis (n=3), coeliakie (n=3), geopereerde maligniteit (n=3), prostaathyperplasie (n=2), osteoporose (n=2), psoriasis (n=2) en geestesziekte (n=2 ). Bovendien waren bij elk één patiënt de volgende diagnoses aanwezig: hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, herseninfarct, juveniele reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, spondyloartropathie, ziekte van Crohn, epilepsie, sarcoïdose, idiopathische trombocytopenie, bronchiale astma en sferocytose. Eén patiënt was zwanger en één gaf borstvoeding. Bij één patiënt werd tijdens de ziekenhuiszorg de diagnose diabetes type 2 gesteld. Geen van de patiënten had een chronischenierziektevóór de PUUV-infectie. Drie patiënten gebruikten metformine voorafgaand aan de ziekenhuisopname en twee patiënten kregen insuline tijdens de ziekenhuisbehandeling. Bij ziekenhuisopname werd een thoraxfoto gemaakt van 75/185 (41 procent) patiënten. Röntgenfoto's werden door één radioloog geanalyseerd op de aan- of afwezigheid van longinfiltraties of pleurale effusie [11]. Röntgenfoto's van de thorax werden beoordeeld als normaal, of met milde, matige of ernstige veranderingen zoals beschreven door Paakkala et al. [11]. De shock werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk lager dan 90 mmHg en klinische symptomen van shock, zoals een bleke, koude of klamme huid, snelle ademhaling en snelle hartslag. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming en het onderzoek met de uitbreidingen werd goedgekeurd door de ethische commissie van het Tampere University Hospital (onderzoekscodes 97166, 99256, R04180, R15007 en R09206).
CISTANCHE ZAL NIER-/NIERSTORING VERBETEREN
2.2. Laboratoriumbepalingen
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/L bij een symptomatische patiënt is diagnostisch voor diabetes [13]. Er zijn geen referentiewaarden van wat hyperglykemie is tijdens acute ziekte. Voor het doel van de huidige studie, willekeurige glucosewaarde<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Bloedglucose werd geanalyseerd uit volbloedmonsters en gerapporteerd als bloedglucose (mmol/L) tot augustus 2003 en als plasmaglucose (mmol/L) daarna. Voor de analyses zijn bloedglucosewaarden omgerekend naar plasmaglucosewaarden door de bloedglucosewaarden te vermenigvuldigen met 1,11 [14]. Voor de analyse werd gekozen voor de hoogste plasmaglucosewaarde gemeten tijdens de ziekenhuisbehandeling, ongeacht hoeveel monsters per patiënt beschikbaar waren. Plasmacreatinine werd geanalyseerd door Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, VS) tot het jaar 1999 en daarna door Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Zwitserland). Het aantal bloedcellen werd bepaald door geautomatiseerde hematologische celtellers (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, VS) en albumineconcentraties met behulp van routinematige geautomatiseerde chemieanalysatoren. Alle laboratoriumbepalingen werden uitgevoerd door het laboratoriumcentrum van het Pirkanmaa-ziekenhuisdistrict (later Fimlab-laboratoria genoemd), Tampere, Finland. Plasmacreatinine, C-reactief proteïne (CRP) en bloedbeeld inclusief hematocriet, leukocyten en bloedplaatjes werden gemeten bij 96 procent – 100 procent en plasma-albumine bij 48 procent van de proefpersonen. Informatie over body mass index (BMI) en shock was beschikbaar van respectievelijk 70 procent en 90 procent van de patiënten. Het minimum of maximum van de waarden werd gebruikt in de statistische analyse zoals aangegeven in tabellen 1 en 2.
2.3. Statistische analyse
De gegevens worden gepresenteerd als medianen en bereiken voor continue variabelen en getallen en percentages voor categorische variabelen. Groepen werden vergeleken met behulp van de Kruskal Wallis-test of Mann-Whitney U-test, naargelang het geval. Bonferroni-correctie voor meerdere vergelijkingen werd toegepast in de posthoc-analyses. De Chi-kwadraat- of Fisher's exact-tests werden gebruikt om verschillen in verhoudingen te onderzoeken. Spearman-correlaties (rS) werden gebruikt om de relatie tussen continue variabelen te bestuderen. Er werden multivariate lineaire regressieanalyses uitgevoerd, waarbij variabelen werden genomen die de ernst van de ziekte weerspiegelen (maximum bloedhematocriet, leukocyten en CRP, en minimaal bloedplaatjes- en plasma-albuminegehalte, evenals verandering in gewicht en duur van ziekenhuisopname) als afhankelijke variabelen, en maximale plasmaconcentratie glucosewaarde, BMI, leeftijd en geslacht als onafhankelijke variabelen. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van IBM SPSS Statistics versie 25 (IBM, Armonk, NY, VS).
3. Resultaten
Klinische, laboratorium- en radiologische bevindingenVan de 185 patiënten hadden 134 maximale plasmaglucose<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Bij het groeperen van de patiënten in kwartielen met maximale plasmaglucoseconcentratie, werd een schijnbare dosisafhankelijkheid waargenomen met betrekking tot de markers van verhoogde capillaire lekkage, het laagste aantal trombocyten en leukocytose (Figuur 1A-E). De associatie van maximale plasmaglucose met het hoogste plasmacreatinine was echter complexer: er werd een significant verschil waargenomen tussen het tweede en het vierde kwartiel, terwijl het laagste maximale plasmaglucosekwartiel werd gepresenteerd met overeenkomstige creatininewaarden voor het hoogste vierde kwartiel (Figuur 1F ).
Figuur 1. Maximale hematocriet (A), minimale plasma-albumine (g/L) (B), gewichtsverandering tijdens ziekenhuisopname (kg) (C), minimaal aantal bloedplaatjes (×109/L) (D), maximale bloedleukocyten ( × 109/L) (E), en maximale plasmacreatinine (µmol/L) (F) zoals gegroepeerd volgens kwartielen van maximale plasmaglucoseconcentratie. Boxplots met mediaan, interkwartielbereik, minimum en maximum binnen 1,5 interkwartielbereik, en uitbijters weergegeven als cirkels en extreme waarden als sterretjes. Bonferroni-correctie voor meerdere vergelijkingen werd toegepast in de posthoc-analyses.
Discussie In deze studie vonden we voor het eerst dat de plasmaglucosespiegel geassocieerd was met de ernst van de ziekte bij patiënten met een acute hantavirusinfectie. Maximale plasmaglucose was gerelateerd aan de klinische, laboratorium- en radiologische markers van verhoogde capillaire lekkage en met trombocytopenie, leukocytentelling en AKI. De huidige studie volgt ons recente rapport, waarin we vonden dat dipstick glucosurie bij opname in het ziekenhuis een ernstig verloop van PUUV-infectie voorspelde [10]. Interessant is dat onze bevinding over de betekenis van glucosurie onlangs werd herhaald bij COVID 19-patiënten [15]. Alle patiënten in de groep met plasmaglucose<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Interessant is dat onlangs bij muizen is aangetoond dat virale infectie met murine cytomegalovirus (MCMV), influenza A (INFA)-virus en lymfocytisch choriomeningitisvirus (LCMV) de productie van interferon-gamma (IFN-) door natural killer (NK)-cellen induceert, die reguleert de transcriptie van insulinereceptoren in skeletspieren, waardoor insulineresistentie ontstaat zonder glucoseverhoging [18]. Insulineresistentie wordt gecompenseerd door een verhoogde insulineproductie van de alvleesklier, waardoor de glykemische controle behouden blijft. De resulterende hyperinsulinemie verhoogt de door CD8 plus T-cel gemedieerde antivirale respons. Bij obese muizen zijn de compensatiemechanismen van prediabetische muizen echter overbelast, en dit leidt op lange termijn tot verlies van glykemische controle. Dit mechanisme verbindt het immuunsysteem en het endocriene systeem [18]. Of de waargenomen hyperglykemie tijdens acute PUUV-infectie daadwerkelijk de omvang van hyperinsulinemie weerspiegelt, die dan op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de goed gedocumenteerde CD8 plus T-celreacties tijdens acute PUUV-infectie [19], moet nog worden bepaald. Van SARS-CoV-1 is bekend dat het hyperglykemie induceert door disfunctie te veroorzaken in eilandjes van de pancreas [20]. Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) coronavirus is verankerd aan gastheercellen via dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) [21] dat verantwoordelijk is voor de afbraak van incretines zoals glucagonachtig peptide 1 (GLP{{19) }}). Bij influenza, A-infectie, zijn verhoogde inflammatoire cytokine-expressieniveaus nauw gecorreleerd met hoge bloedglucosespiegels [22]. Pancreasvergroting is gedetecteerd bij met SARS-CoV-2 geïnfecteerde patiënten die mogelijk de insulineproductie beïnvloeden en hyperglykemie veroorzaken bij niet-diabetische patiënten [23]. Er bestaan dus meerdere mechanismen van door virus geïnduceerde hyperglykemie.
CISTANCHE ZAL DE NIER/RENALE INFECTIE VERBETEREN
Het is momenteel niet bekend waardoor de glucoseverhoging bij PUUV-infectie wordt veroorzaakt. Net als bij MCMV-, INFA- en LCMV-infecties [18,22] zijn cytokine-geïnduceerde insulineresistentie en hormonale veranderingen [16] mogelijk. PUUV infecteert weefsels door het hele lichaam. Hoewel infectie-geïnduceerde pancreatitis meestal niet wordt gedetecteerd [24], kan de mogelijkheid van infectie-geïnduceerde veranderingen in de insulineproductie niet worden uitgesloten. Net als PUUV gebruiken LCMV en Ljunganvirus (ook wel Parechovirus B genoemd) de woelmuis als reservoir, en het Ljungan-virus induceert de productie van auto-antilichaampjes in de pancreas [25,26]. Opeenvolgende of gelijktijdige infectie van PUUV met een van de twee virussen kan daarom leiden tot veranderingen in het glucosemetabolisme [26]. Directe moleculaire mechanismen, zoals bij coronavirusinfecties, zijn momenteel niet bekend. In onze studie is de plasmaglucoseconcentratie gerelateerd aan de ernst van capillaire lekkage en trombocytopenie. Het is mogelijk dat een hogere plasmaglucoseconcentratie slechts een teken is van een ernstigere ziekte tijdens PUUV-infectie. Plasmaglucose kan echter ook het pathofysiologische proces van PUUV-infectie beïnvloeden door vasculair endotheel te beschadigen. Van septische bacteriële infectie en hyperglykemie is bekend dat ze geassocieerd zijn met verlies van endotheliale glycocalyx, waarvan het mechanisme bijdraagt aan vasculaire disfunctie en stollingsactivering [27-29]. Sepsis leidt tot alomtegenwoordige afbraak van de glycocalyx, veranderde endotheliale permeabiliteit met hypovolemie, hypoalbuminemie en oedeem. Verschillende ontstekingsmediatoren zijn betrokken bij de pathofysiologie en glycocalyxuitscheiding wordt verergerd door hyperglykemie [29]. Bij muizen verhoogt kortdurende hyperglykemie de permeabiliteit van endotheliale glycocalyx, een effect dat al zichtbaar is 60 min na het begin van hyperglykemie [28]. Er is inderdaad aangetoond dat endotheliale glycocalyx-afbraakfragmenten worden gedetecteerd tijdens PUUV-infectie [30], evenals een groot aantal andere markers van endotheliale schade, waaronder fibrinogeen, von Willebrand-factor (vWF), D-dimeer, plasma-protrombinefragmenten ( F1 plus 2), weefselplasminogeenactivator (tPA) en IL-6 [31-34]. Een verhoogde consumptie van bloedplaatjes op het endotheel wordt beschouwd als het mechanisme van trombocytopenie bij hantavirusinfecties [1,35]. Elke verdere beschadiging van het endotheel zou dus de trombocytopenie verergeren.
Behalve dat het dient als een schakel tussen capillaire lekkage en coagulatie, kan schade aan de glycocalyx zijn rol als regulator van ontsteking via het vangen van cytokinen verstoren. Cytokinestorm is een bekende bevinding bij hantavirusinfecties. Plasmaspiegels van IL-1 , IL-6, IL-1Ra en TNF- zijn duidelijk verhoogd bij acute PUUV-infectie en urinaire IL-6-uitscheiding is geassocieerd met de hoeveelheid proteïnurie van de ziekte [34,36]. Een plausibele verklaring is dat hyperglykemie bijdraagt aan de door virale infectie geïnduceerde endotheliale schade, wat resulteert in ernstigere trombocytopenie, ontsteking en capillaire lekkage. Diabetes maakt vatbaar voor AKI. Interessant is dat zelfs voorbijgaande hyperglykemie in klinische en experimentele settings is geassocieerd met AKI, de meest prominente schade die optreedt in deniertubuli [8,9,37]. PUUV-infectiesniertubulaire cellen en acute tubulo-interstitiële nefritis histologisch worden gedetecteerd. Er kan worden gespeculeerd dat veranderingen in glucoseconcentratie tubulo-interstitiële schade bij PUUV-infectie verder kunnen verergeren [2]. Een schijnbare dosisafhankelijkheid werd waargenomen wanneer capillaire lekkagemarkers, het aantal bloedplaatjes en het aantal leukocyten in het bloed werden gegroepeerd volgens de kwartielen van de maximale plasmaglucoseconcentratie (Figuur 1A-E). De maximale plasmacreatinineconcentraties kwamen echter overeen in de laagste en hoogste kwartielen van de maximale plasmaglucoseconcentratie (Figuur 1F). Deze discrepantie kan verband houden met een verminderde gluconeogenese in de beschadigde proximale tubulaire cellen van de nier. Tijdens vasten, en zelfs onder stressvolle situaties, produceert gluconeogenese in de nier tot 40 procent van de systemisch beschikbare glucose [38]. Gebleken is dat ischemie-reperfusieschade de gluconeogenese in de nier verslechtert, een mechanisme dat niet volledig werd gecompenseerd door de lever [38]. Een andere mogelijke verklaring is dat anorexia, misselijkheid en braken tijdens AKI de glucosespiegels kunnen hebben beïnvloed. Al met al is de relatie tussen plasmaglucoseconcentratie en AKI complex.
Het huidige onderzoek is observationeel. De metingen van plasmaglucoseconcentraties waren gebaseerd op klinische relevantie in plaats van op systematische bemonstering. Een prospectief onderzoek is nodig om de huidige resultaten te bevestigen. Onze resultaten worden echter ondersteund door eerdere bevindingen die aantonen dat virale infecties het glucosemetabolisme kunnen beïnvloeden [18,20-22], en dat zowel infectie als plasmaglucoseconcentratie kunnen bijdragen aan de pathogenese van capillaire lekkage, trombocytopenie en AKI [8,9 ,27,28]. Daarom dienen subtiele veranderingen in plasmaglucosespiegels bij acuut zieke patiënten als biomarkers voor de ernst van de ziekte bij PUUV-infectie. De huidige studie omvatte alleen ziekenhuisbehandelde patiënten. Of de resultaten van toepassing zijn op mensen met een milde ziekte, kon niet worden besproken.
conclusiesWe hebben hier een nieuwe bevinding beschreven dat plasmaglucosespiegels verband houden met de klinische, laboratorium- en radiologische markers van verhoogde capillaire lekkage, trombocytopenie, ontsteking en AKI bij PUUV-infectie. Verdere studies zijn nodig om zowel het mechanisme van hyperglykemie als de mogelijke pathofysiologische rol van plasmaglucose achter deze bevindingen te onderzoeken.
