De door clopidogrel geïnduceerde neutropenie bij een 80-jarige patiënt met chronische nierziekte die percutane coronaire interventie onderging: een casusrapport en literatuuroverzicht

Abstract

1. Achtergrond

Clopidogrel is een veelgebruikt plaatjesaggregatieremmer en werkt als een adenosinedifosfaatreceptorremmer. Neutropenie is een zeldzame maar ernstige bijwerking van clopidogrel. Het is niet bekend of deze bijwerking verband houdt met een verminderde nierfunctie.

2. Casepresentatie

Een {{0}}jarige man met chronische nierziekte werd gediagnosticeerd met een myocardinfarct zonder ST-elevatie en onderging een percutane coronaire interventie. Tijdens de ziekenhuisopname werd de patiënt gediagnosticeerd met contrast-geïnduceerde nefropathie, symptomatisch behandeld en ontslagen met een back-to-baseline creatininespiegel. Twee weken later meldde patiënte zich met koorts en koude rillingen op de spoedeisende hulp. Volledig bloedonderzoek toonde leukopenie (0.84× 103 /mm3) en ernstige neutropenie (0,13× 103 /mm3). Bloedkweken waren positief voor Pseudomonas aeruginosa. Clopidogrel werd onmiddellijk stopgezet en overgeschakeld op ticagrelor. Imipenem en granulocytkoloniestimulerende factoren werden aan de patiënt toegediend. Het aantal witte bloedcellen en het absolute aantal neutrofielen van de patiënt waren na vier dagen behandeling binnen het normale bereik. De patiënt werd ontslagen na een 10-dag ziekenhuisopname en zijn volledige bloedbeeld was normaal tijdens verdere follow-ups.

3. Conclusies

Clopidogrel was in ons geval de meest waarschijnlijke primaire oorzaak van neutropenie. De incidentie van door clopidogrel geïnduceerde neutropenie is laag en het exacte mechanisme is niet volledig verklaard. We geven suggesties voor de behandeling van clopidogrel-geassocieerde neutropenie en vatten alle vijf gevallen van clopidogrel-geïnduceerde neutropenie samen bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Klik hier om te weten wat de Cistanche is en Cistanche producten te kopen

Trefwoorden

Clopidogrel, Neutropenie, CKD, PCI.

Achtergrond

Clopidogrel wordt vaak gebruikt als onderdeel van duale plaatjesaggregatieremmers (DAPT) bij patiënten met acuut coronair syndroom of patiënten die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. Clopidogrel is een plaatjesaggregatieremmer die de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor remt [1]. Clopidogrel kan mogelijke hematologische bijwerkingen veroorzaken en neutropenie is een zeldzame maar ernstige bijwerking, met een waargenomen incidentie van 0,10 procent volgens de CAPRIE-studie [2]. Hier rapporteren we een geval van door clopidogrel geïnduceerde neutropenie bij een patiënt met chronische nierziekte (CKD) die PCI onderging en vatten we alle vijf gevallen van door clopidogrel geïnduceerde neutropenie samen bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Case presentatie

Een 80-jaar oude man klaagde gedurende drie weken over periodieke pijn op de borst. Tijdens deze periode was bij hem een ​​myocardinfarct zonder ST-elevatie (NSTEMI) vastgesteld. De patiënt had een medische voorgeschiedenis van hypertensie (behandeld met amlodipine en ramipril), diabetes mellitus type 2 (behandeld met glargine, aspart en voglibose) en een tweejarige voorgeschiedenis van chronische nierziekte (stadium 4). Vanwege de bezorgdheid over een verslechterende nierfunctie, kreeg hij medische therapie voordat hij naar ons ziekenhuis werd overgebracht. Hij werd drie weken voor opname behandeld met aspirine (100 mg per dag), clopidogrel (75 mg per dag) en isosorbide-mononitraat (20 mg per dag).

Bij opname toonden de hematologische bevindingen normaal hemoglobine (12,3 g/dl), aantal leukocyten (7,85 x 103/mm3), aantal neutrofielen (5,13 x 103/mm3) en aantal bloedplaatjes (183 x 103/mm3) aan. Zijn uitgangscreatininespiegel was 3,35 mg/dl en zijn geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) was 16,42 ml/min/1,73 m2. Voorafgaand aan de geplande PCI werd een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel en 300 mg aspirine toegediend. Tijdens de procedure werden twee stents geplaatst in de linker voorste neergaande slagader en twee stents in de rechter kransslagader. De patiënt kreeg na de ingreep een onderhoudsdosering van 75 mg clopidogrel per dag en 100 mg aspirine per dag. Gezien zijn lage glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), hebben we intraveneuze isotone normale zoutoplossing toegediend, respectievelijk 24 uur vóór de procedure en na de procedure, en de contrastdosis voor PCI was 150 ml. Vanwege de lage urineproductie en verhoogde creatinine (van 3,35 tot 4,81 mg/dl) kreeg de patiënt in totaal zes keer intermitterende venoveneuze hemofiltratie (IVVHF) (fig. 1). Zijn hemoglobine daalde van 12,3 naar 6,5 g/dl, wat hoogstwaarschijnlijk te wijten was aan nieroorzaken en bloedverlies tijdens IVVHF, en hij kreeg een transfusie van drie eenheden met rode bloedcellen. Ondertussen waren zijn aantal witte bloedcellen en neutrofielen binnen het normale bereik. Op de 10e dag na de PCI-procedure nam zijn urineproductie toe tot 1590 ml en daalde zijn creatininegehalte tot 3,16 mg/dl (fig. 1), en tegen die tijd stopten we met hemofiltratie. Hij werd vervolgens ontslagen met een back-to-baseline creatininegehalte van 3,37 mg/dL en een normaal aantal leukocyten van 7,5 x 103/mm3. Zijn medicatielijst voor ontslag bevatte clopidogrel (75 mg per dag), aspirine (100 mg per dag), isosorbide-mononitraat (30 mg per dag), atorvastatine (20 mg per dag), carvedilol (6,25 mg tweemaal daags), furosemide (20 mg per dag). mg per dag), en erytropoëtine (10,000 IE driemaal per week subcutaan).

Op de 51e dag van de behandeling met clopidogrel ging de patiënt voor controle naar de kliniek zonder andere symptomen dan anorexia, en zijn volledige bloedtelling toonde een aantal leukocyten van 2,5× 103 /mm3 en een aantal neutrofielen van 1.0× 1{{20}}3 /mm3. De patiënt werd geïnstrueerd om naar de kliniek te komen voor nauwkeurige follow-ups van het volledige bloedbeeld. Op de 55e dag van de behandeling met clopidogrel kwam hij naar de afdeling spoedeisende hulp en klaagde over koorts en koude rillingen met een temperatuur van 39,0 graden. Hij was slaperig maar opgewonden. De vitale functies toonden aan dat de hartslag 110 was, de ademhalingsfrequentie 22, de bloeddruk 99/58 mmHg en de O2-saturatie 100 procent was. Volledig bloedbeeld duidde op leukopenie (0,84 x 103 /mm3) en ernstige neutropenie (0,13 x 103 /mm3). Aangezien neutropene koorts een potentieel levensbedreigende aandoening is, lag onze prioriteit bij de eerste beoordeling en snelle behandeling van febriele neutropenie. Intraveneuze normale zoutoplossing en aanvullende zuurstof werden gegeven. Er werden twee sets bloedkweken afgenomen vóór intraveneuze empirische breedspectrumantibiotica (imipenem/cilastatine). Vanwege de kritieke toestand van deze patiënt werd subcutane granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) toegediend. Gezien de mogelijkheid van geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie, werd clopidogrel niet langer gebruikt en vervangen door ticagrelor (90 mg tweemaal daags). Verdere bloedonderzoeken toonden normale elektrolyten en leverfunctietesten, een creatininegehalte van 3,96 mg/dl en een verhoogd C-reactief proteïne van 18 ng/dl. We hebben verschillende laboratoriumtesten en beeldvormingsonderzoeken uitgevoerd om potentiële ziekteverwekkers en infectiebronnen te identificeren. Twee reeksen bloedkweken waren beide positief voor Pseudomonas aeruginosa, en antibacteriële gevoeligheidstests toonden aan dat de ziekteverwekker gevoelig was voor imipenem. Veel voorkomende virale studies waren negatief (CMV, EBV, influenza, HIV, hepatitisvirus). Wat de infectiebron betreft, de patiënt had geen verblijfskatheters, geen huidbeschadiging, geen afwijkingen tijdens orofaryngeale en perirectale onderzoeken en klaagde over geen buikpijn of diarree. Urine-analyse was negatief voor witte bloedcellen. Er waren gekraak te horen bij auscultaties en röntgenfoto's van de borst en CT-scans van de borst vertoonden matglas-opaciteiten in de rechter onderkwab. De primaire bron van infectie werd dus hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door een longinfectie die zich later ontwikkelde tot sepsis.

Cistanche-supplement

We voerden een grondige differentiële diagnose uit van mogelijke oorzaken van neutropenie. Verdere laboratoriumevaluaties werden verkregen, waaronder vitamine B12- en foliumzuurspiegels, auto-immuunantilichamen, perifere bloeduitstrijkjes en abdominale echografie (om splenomegalie uit te sluiten), en ze vertoonden allemaal geen afwijkingen. Veelvoorkomende etiologieën van neutropenie bij ouderen zijn infectie, medicatie, voedingstekorten, hematologische maligniteiten en auto-immuunziekten [3]. Voedingsoorzaken werden uitgesloten, aangezien de vitamine B12- en foliumzuurspiegels binnen het normale bereik lagen. Auto-immuunziekten waren onwaarschijnlijk vanwege negatieve auto-immuunantistoffen. Wat hematologische oorzaken betreft, maakten de snelle reactie van deze patiënt op de behandeling en normale perifere bloeduitstrijkjes hematologische maligniteiten minder waarschijnlijk, en echografie van de buik toonde een milt van normale grootte die hypersplenisme uitsloot. Wat infecties betreft, waren virale serologieën (CMV, EBV, influenza, HIV, hepatitisvirus) negatief, maar positieve bloedkweken toonden aan dat Pseudomonas sepsis een mogelijke oorzaak van neutropenie zou kunnen zijn. Aan de andere kant was door drugs veroorzaakte neutropenie een andere plausibele verklaring. Van alle medicijnen die hij had gebruikt, zouden clopidogrel, aspirine en furosemide kunnen leiden tot neutropenie. Clopidogrel was echter het enige medicijn dat in de afgelopen drie maanden voor het eerst werd gebruikt, waardoor het onwaarschijnlijk was dat andere geneesmiddelen de oorzaak van neutropenie waren. Van deze twee plausibele oorzaken had de patiënt geen koorts of symptomen van infectie toen neutropenie voor het eerst werd vastgesteld op de 51e dag van de behandeling met clopidogrel. Daarom was het waarschijnlijker dat neutropenie vóór sepsis optrad in plaats van het tegenovergestelde. Bovendien vertoonde volgens een monocentrische cohortstudie 34 procent van de patiënten met door geneesmiddelen geïnduceerde agranulocytose voornamelijk septikemie of septische shock [4], en het percentage steeg tot 64 procent bij oudere patiënten [5], wat aangeeft dat bloedvergiftiging niet ongewoon was voor patiënten met door geneesmiddelen veroorzaakte neutropenie. Door Naranjo ADR (adverse drug reaction) waarschijnlijkheidsschaal toe te passen op deze patiënt, bereikten we een score van 5, wat aangaf dat clopidogrel de waarschijnlijke oorzaak was [6]. Dat maakte clopidogrel de meest waarschijnlijke primaire boosdoener van neutropenie bij deze patiënt, en acute sepsis veroorzaakt door onvoldoende beenmergreserve zou de progressie van neutropenie verder kunnen verergeren.

Tijdens de ziekenhuisopname bleven we zijn vitale functies, volledig bloedbeeld, ontstekingsmarkers en cardiale biomarkers volgen (tabel 1). De verandering in het aantal witte bloedcellen en het absolute aantal neutrofielen werd getoond in Fig. 2. Na vier dagen behandeling met G-CSF en imipenem/cilastatine was hij klinisch stabiel met een normale temperatuur en het aantal witte bloedcellen, en zijn absolute aantal neutrofielen was gedaald. hersteld tot 3,53 x 103 /mm3. Daarom werden G-CSF en imipenem/cilastatine stopgezet en werd overgeschakeld op oraal moxifloxacine, dat nog vier dagen werd gebruikt. Sindsdien waren de klinische toestand, de temperatuur, het aantal neutrofielen en de ontstekingsmarkers van de patiënt normaal. Hij werd na 10 dagen ziekenhuisopname ontslagen en kreeg de opdracht om zijn volledige bloedtelling periodiek te controleren. Hij kwam voor follow-ups na respectievelijk 23 en 68 dagen ticagrelor te hebben gebruikt en zijn volledige bloedbeeld lag binnen het normale bereik. De patiënt rapporteerde geen bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van ticagrelor.

discussie en conclusies

Dubbele antibloedplaatjestherapie (DAPT) omvat aspirine plus clopidogrel. Richtlijnen van de European Society of Cardiology suggereren het gebruik van duale plaatjesaggregatieremmers (DAPT) bij patiënten met de diagnose acuut coronair syndroom of patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan [7]. Clopidogrel kan mogelijke hematologische bijwerkingen veroorzaken, en bloedingen zijn de meest voorkomende. Andere hematologische bijwerkingen zijn neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie, trombotische trombocytopenische purpura en hemolytisch-uremisch syndroom [8]. Volgens de onderzoeken CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirine bij patiënten met risico op ischemische gebeurtenissen) [2] en CURE (Clopidogrel bij instabiele angina om terugkerende gebeurtenissen te voorkomen) [9] is de incidentie van neutropenie bij patiënten die met clopidogrel worden behandeld laag. In de CAPRIE-studie was de waargenomen incidentie van neutropenie na gebruik van clopidogrel 0,10 procent en de incidentie van ernstige neutropenie (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

Cistanche tubulosa

Het exacte mechanisme van door clopidogrel geïnduceerde neutropenie werd niet volledig verklaard. Eerdere beenmergbiopten toonden aan dat clopidogrel neutropenie zou kunnen veroorzaken door de groei van myeloïde kolonies te remmen [10]. Andere studies suggereerden twee mogelijke mechanismen, waaronder cumulatieve toxiciteit en idiosyncratische reactie [11]. Er waren meer studies over de mogelijke mechanismen van door ticlopidine geïnduceerde neutropenie. Ticlopidine en clopidogrel zijn respectievelijk thiënopyridines van de eerste en tweede generatie. Ze hebben vergelijkbare structuren, maar ticlopidine heeft een veel hogere incidentie van neutropenie (2,1 procent) [12]. Tus, ticlopidine en clopidogrel kunnen vergelijkbare mechanismen delen die leiden tot neutropenie. Ono et al. [13] suggereerde dat ticlopidine direct en dosisafhankelijk een remmend effect had op de kolonievormende eenheid in kweek (CFU-C). Dit kan worden veroorzaakt door een lokale toename van prostaglandine E1 geproduceerd door ticlopidine of het gevolg zijn van een immunologisch mechanisme [14]. Maseneni et al. [15] toonde aan dat de metabolieten van thienopyridines gevormd door myeloperoxidase leidden tot de toxiciteit van neutrofiele granulocyten. Deze metabolieten veroorzaakten accumulatie van reactieve zuurstofsoorten en celapoptose.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 jaar oud, reeds bestaande comorbiditeiten (vooral nierinsufficiëntie), bloedvergiftiging en absoluut aantal neutrofielen<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Literatuuroverzichten suggereren het gebruik van verschillende andere plaatjesaggregatieremmers wanneer clopidogrel-geassocieerde neutropenie optrad, waaronder prasugrel, cilostazol en ticagrelor [19-21]. Prasugrel behoort tot de antibloedplaatjesaggregatieremmers van thienopyridine en heeft vergelijkbare ringstructuren als clopidogrel en ticlopidine [19]. In de TRITON-TIMI 38-studie was de incidentie van neutropenie minder dan 0,1 procent in de prasugrel-groep, terwijl de incidentie 0,2 procent was in de clopidogrel-groep [22]. Aan de andere kant is ticagrelor een niet-thiënopyridine antibloedplaatjes en cilostazol is een fosfodiësterase-III selectieve remmer. Hun structurele verschillen met clopidogrel zouden hun gebruik bij clopidogrel-geassocieerde neutropenie kunnen ondersteunen. In ons geval kozen we voor ticagrelor omdat er geen meldingen waren van neutropenie veroorzaakt door ticagrelor. Het aantal witte bloedcellen en het absolute aantal neutrofielen van onze patiënt waren binnen het normale bereik na het overschakelen op ticagrelor. Er is echter geen consensus over welke medicatie superieur is om te kiezen wanneer clopidogrel-geïnduceerde neutropenie optreedt, en er is nog meer bewijs nodig.

Cistanche-capsules

Wat onze patiënt bijzonder maakt, is dat hij een chronische nierziekte (stadium 4) had en leed aan contrast-geïnduceerde nefropathie. Na het bekijken van alle casusrapporten van clopidogrel-geassocieerde neutropenie van Pubmed, vonden we in totaal vier gevallen van patiënten met chronische nierziekte. De volgende tabel (Tabel 2) vat deze vier gevallen naast onze patiënt samen. De gemiddelde aanvangstijd van neutropenie bij patiënten met chronische nierziekte was 36 dagen. Clopidogrel wordt in de lever gemetaboliseerd tot zijn actieve metabolieten en uitgescheiden door de nieren [23]. Hoewel thienopyridines op dosisafhankelijke wijze neutropenie kunnen veroorzaken, is het nog onbekend of dit nadelige effect verband houdt met een verminderde nierfunctie. Zorgvuldige klinische en hematologische monitoring is van cruciaal belang voor patiënten die met clopidogrel worden behandeld, vooral gedurende de eerste één tot twee maanden bij patiënten met chronische nierziekte [24]. Bovendien is een serumcreatininespiegel > 1,36 mg/dL een van de slechte prognostische factoren van door geneesmiddelen geïnduceerde neutropenie [17], en patiënten met chronische nierziekte moeten nauwlettend worden gevolgd en onmiddellijk worden behandeld.

Concluderend was clopidogrel de meest waarschijnlijke primaire oorzaak van neutropenie bij deze patiënt. De incidentie van door clopidogrel geïnduceerde neutropenie is laag en het exacte mechanisme is niet volledig verklaard. Het is niet bekend of deze bijwerking verband houdt met een verminderde nierfunctie. We vatten alle vijf gevallen samen van door clopidogrel geïnduceerde neutropenie bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Zorgvuldige klinische en hematologische monitoring van patiënten die met clopidogrel worden behandeld, dient te worden aanbevolen.

Het effect van Cistanchis op de niervoeding

De nier is een vitaal orgaan dat verantwoordelijk is voor het handhaven van de vochtbalans, het filteren van afvalproducten en het reguleren van de bloeddruk. De gezondheid en voeding van de nieren zijn cruciaal voor het algehele welzijn. Cistanchis, ook bekend als Cistanche of Rou Cong Rong, is een kruid dat veel wordt gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde om de nieren te voeden en de gezondheid van de nieren te bevorderen. De laatste jaren is er een groeiende belangstelling voor de mogelijke voordelen van Cistanchis voor niervoeding.

Cistanchis is rijk aan bioactieve verbindingen zoals fenylethanoïde glycosiden, polysacchariden en alkaloïden, waarvan wordt aangenomen dat ze bijdragen aan de therapeutische effecten. Onderzoeksstudies hebben aangetoond dat Cistanchis antioxiderende eigenschappen bezit, die de nieren helpen beschermen tegen oxidatieve stress en schade veroorzaakt door schadelijke vrije radicalen. Oxidatieve stress is een belangrijke factor die bijdraagt ​​aan verschillende nieraandoeningen.

Bovendien blijkt Cistanchis ontstekingsremmende effecten te hebben. Chronische ontstekingen in de nieren kunnen leiden tot progressieve schade en verminderde nierfunctie. Door ontstekingen te verminderen, kan Cistanchis de progressie van nieraandoeningen helpen voorkomen of vertragen.

Een andere manier waarop Cistanchis de niervoeding kan bevorderen, is door de bloedcirculatie te verbeteren en de toevoer van voedingsstoffen naar de nieren te vergroten. Een gezonde doorbloeding is essentieel voor het efficiënt functioneren van de nieren en de levering van vitale voedingsstoffen.

Bovendien is gemeld dat Cistanchis de activiteit van bepaalde enzymen en eiwitten die betrokken zijn bij nierregeneratie en -herstel verbetert, waardoor de regeneratie van nierweefsel wordt ondersteund en het herstel van nierbeschadigingen wordt bevorderd.

Hoewel het bestaande onderzoek veelbelovende voordelen van Cistanchis op niervoeding suggereert, is het belangrijk op te merken dat verdere studies, waaronder klinische proeven, nodig zijn om deze bevindingen te valideren en de optimale dosering en langetermijneffecten te bepalen. Bovendien moeten personen met nieraandoeningen of degenen die medicijnen gebruiken hun zorgverleners raadplegen voordat ze Cistanchis in hun behandelingsregime opnemen.

Concluderend heeft Cistanchis potentieel getoond in het bevorderen van niervoeding door zijn antioxiderende, ontstekingsremmende en regeneratieve eigenschappen. Er is echter meer onderzoek nodig om de werkingsmechanismen volledig te begrijpen en het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel vast te stellen.

Referenties

1. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. De antibloedplaatjeseffecten van ticlopidine en clopidogrel. Ann Intern Med. 1998; 129 (5): 394-405.

2. CAPRIE-stuurcomité. Een gerandomiseerde, geblindeerde studie van clopidogrel versus aspirine bij patiënten met een risico op ischemische gebeurtenissen (CAPRIE). Lancet. 1996; 348 (9038): 1329-39.

3. Bokser LA. Hoe neutropenie te benaderen. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2012; 2012: 174-82.

4. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE, Kaltenbach G, Alt M, Weber JC, Sibilia J, Schlienger JL, Blicklé JF, Brogard JM, et al. Modern beheer van niet-chemotherapie door geneesmiddelen geïnduceerde agranulocytose: een monocentrische cohortstudie van 90 gevallen en overzicht van de literatuur. Eur J Intern Med. 2002; 13 (5): 324-8.

5. Andrès E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F. Levensbedreigende idiosyncratische door geneesmiddelen geïnduceerde agranulocytose bij oudere patiënten. Geneesmiddelen veroudering. 2004; 21 (7): 427-35.

6. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. Een methode voor het inschatten van de waarschijnlijkheid van bijwerkingen. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30 (2): 239-45.

7. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P, et al. 2014 ESC/EACTS-richtlijnen voor myocardiale revascularisatie: de Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) en de European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Ontwikkeld met de speciale bijdrage van de European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions ( EAPCI). Eurhart J. 2014;35(37):2541–619.

8. Almsherqi ZA, McLachlan CS, Sharef SM. Niet-bloedende bijwerkingen van clopidogrel: hebben grote klinische onderzoeken in meerdere centra hun incidentie onderschat? Int J Cardiool. 2007; 117 (3): 415-7.

9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effecten van clopidogrel naast aspirine bij patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging. N Engl J Med. 2001; 345 (7): 494-502.

10. Wu CW, Wu YJ, Wu CC. Clopidogrel-geassocieerde neutropenie: casusrapport en literatuuroverzicht. Ben J Ther. 2016;23(5):e1197-1201.

11. Andres E, Perrin AE, Alt M, Goichot B, Schlienger JL. Febriele pancytopenie geassocieerd met clopidogrel. Arch Intern Med. 2001;161(1):125.

12. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine en clopidogrel. Circulatie. 1999; 100 (15): 1667-1672.

13. Ono K, Kurohara K, Yoshihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocytose veroorzaakt door ticlopidine en het mechanisme ervan. Ben J Hematol. 1991; 37 (4): 239-42.

14. Taher A, Ammash Z, Dabajah B, Nasrallah A, Mourad FH. Door ticlopidine geïnduceerde aplastische anemie en snel herstel met G-CSF: casusrapport en literatuuroverzicht. Ben J Hematol. 2000;63(2):90-3.

15. Maseneni S, Donzelli M, Brecht K, Krähenbühl S. Toxiciteit van thienopyridines op menselijke neutrofiele granulocyten en lymfocyten. Toxicologie. 2013;308:11–9.

16. Juliá A, Olona M, Bueno J, Revilla E, Rosselló J, Petit J, Morey M, Flores A, Font L, Maciá J. Door geneesmiddelen geïnduceerde agranulocytose: prognostische factoren in een reeks van 168 afleveringen. Br J Haematol. 1991; 79 (3): 366-71.

17. Andrès E, Maloisel F. Idiosyncratische door geneesmiddelen geïnduceerde agranulocytose of acute neutropenie. Curr mening Hematol. 2008;15(1):15–21.

18. Maloisel F, Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, Martin-Hunyadi C, Dufour P. Prognostische factoren van hematologisch herstel bij levensbedreigende niet-chemotherapie door geneesmiddelen geïnduceerde agranulocytose. Een studie van 91 patiënten uit één enkel centrum. Pers Med. 2004;33(17):1164-8.

19. Shah R, Keough LA, Belalcazar-Portacio A, Ramanathan KB. Ticagrelor als alternatief bij clopidogrel-geassocieerde neutropenie. Bloedplaatjes. 2015;26(1):80–2.

20. Khangura S, Gordon WL. Prasugrel als alternatief voor clopidogrel-geassocieerde neutropenie. Kan J Cardiol. 2011;27(6):869.e869-811.

21. Montalto M, Porto I, Gallo A, Camaioni C, Della Bona R, Grieco A, Crea F, Landolf R. Clopidogrel-geïnduceerde neutropenie na coronaire stenting: is cilostazol een goed alternatief? Int J Vasc Med. 2011;2011:867964.

22. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, et al. Prasugrel versus clopidogrel bij patiënten met acute coronaire syndromen. N Engl J Med. 2007; 357 (20): 2001–15.

23. Balamuthusamy S, Arora R. Hematologische bijwerkingen van clopidogrel. Ben J Ther. 2007; 14 (1): 106–12.

24. Suh SY, Rha SW, Kim JW, Park CG, Seo HS, Oh DJ, Ro YM. Neutropenie geassocieerd met het gebruik van clopidogrel bij een patiënt met chronisch nierfalen die percutane coronaire en perifere interventie onderging. Int J Cardiool. 2006; 112 (3): 383-5.

25. Chemnitz J, Söhngen D, Schulz A, Diehl V, Scheid C. Dodelijk toxisch beenmergfalen geassocieerd met clopidogrel. Eur J Haematol. 2003;71(6):473-4.

26. Akcay A, Kanbay M, Agca E, Sezer S, Ozdemir FN. Neutropenie door clopidogrel bij een patiënt met terminale nierziekte. Ann Farmacotherapeut. 2004;38(9):1538-9.

Yannan Pan 1, Bing Liu 2, Junmeng Liu 2, Wei Zhuang 3, Qing He 2 en Ming Lan 2

1 School of Medicine, Peking University Health Science Center, Beijing, China.

2 Afdeling Cardiologie, Ziekenhuis van Peking, Nationaal Centrum voor Gerontologie, Peking, China.

3 Afdeling Medische Oncologie, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academie voor Medische Wetenschappen en Peking Union Medical College, Beijing, China.