De huidige status van neuroprotectie bij aangeboren hartziekten, deel 2

3. Neuroprotectie van moeders - preklinische onderzoeken voor toekomstige vertaling

Tetrahydrobiopterine

Tetrahydrobiopterine (BH4) is een sleutelcomponent van de neuronale NO-synthasefunctie. Tijdens cerebrale hypoxie zijn de BH4-niveaus uitgeput, wat leidt tot ontkoppeling van neuronale NO-synthase en een daaropvolgende verschuiving in de productie van NO naar peroxynitriet [59,60].

Tetrahydrobiopterine is een belangrijk anticholinesterasegeneesmiddel dat kan worden gebruikt om ziekten zoals de ziekte van Alzheimer bij ouderen te behandelen. Naast de behandeling van ziekten kan tetrahydrobiopterine ook het geheugen verbeteren.

Onderzoek toont aan dat tetrahydrobiopterine het geheugen kan verbeteren door het acetylcholinegehalte in de hersenen te verhogen. Acetylcholine is een neurotransmitter die een belangrijke rol speelt bij de normale hersenfunctie en het onderhoud van het geheugen. Naarmate we ouder worden, neemt het acetylcholinegehalte in het lichaam geleidelijk af, wat leidt tot een verzwakt geheugen. Tetrahydrobiopterine kan helpen het acetylcholinegehalte in de hersenen aan te vullen en op peil te houden, waardoor het geheugen wordt verbeterd.

Bovendien kan tetrahydrobiopterine ook symptomen zoals angst en depressie verlichten, mensen een stabieler gevoel geven en het geheugen helpen verbeteren.

Daarom is tetrahydrobiopterine een uitstekende keuze voor degenen die hun geheugen willen verbeteren. Elk medicijn moet echter met voorzichtigheid worden gebruikt onder begeleiding van een arts en worden ingenomen zoals voorgeschreven. Tegelijkertijd is het handhaven van een gezonde levensstijl ook een belangrijke manier om het geheugen te verbeteren, zoals een uitgebalanceerd dieet, gematigde lichaamsbeweging en een goede nachtrust. Alleen door uitgebreide maatregelen te nemen, kunt u genieten van een gezond en gelukkig leven. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

De daaruit voortvloeiende schade die wordt gegenereerd door de interactie van peroxynitriet met DNA en de verhoogde productie van reactieve zuurstofsoorten escaleert apoptotische en necrotische celdood, wat uiteindelijk culmineert in neurologisch letsel [61].

Als zodanig zou het aanpakken van de uitputting van BH4 voordelig kunnen zijn bij het beschermen tegen WMI-letsel in de context van hypoxie. Een recente studie van Romanowicz et al. testte deze hypothese in een hypoxisch rattenmodel dat de menselijke ontwikkeling in het derde trimester nabootste [62].

In hun experiment onthulden ze dat behandeling met BH4 chronische hypoxie-geassocieerde vertraagde myelinisatie voorkwam en volwassen oligodendrocytenpopulaties verminderde, terwijl apoptose in grote lijnen werd verminderd, hoewel niet specifiek inoligodendrocyten. Cruciaal is dat met BH4-behandelde muizen een beschermde motor-sensorische coördinatie vertoonden vergeleken met controlemuizen. Deze gegevens zijn veelbelovend en suggereren mogelijk aanvullend gebruik van een door de FDA goedgekeurd middel voor prenatale neuroprotectieve therapie.

4. Peri-operatieve neuroprotectie-klinische onderzoeken

4.1. Corticosteroïden

Corticosteroïden worden al meer dan 60 jaar gebruikt bij hartchirurgie. Werkingsmechanismen omvatten modulatie van CPB-geassocieerde systemische ontstekingsreactie [63] en mogelijke tegenwerking van operatiegerelateerde relatieve bijnierinsufficiëntie [64].

Verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat perioperatieve steroïden post-CPB-inflammatoire markers verminderen [65-67]. Het intra-operatieve gebruik van corticosteroïden bij corrigerende congenitale hartchirurgie is echter een veelbesproken onderwerp [68]. Ondanks de talloze onderzoeken die zijn uitgevoerd, moeten de neurologische effecten van corticosteroïden op de lange termijn nog worden onderzocht [69,70]. Onlangs heeft een secundaire analyse van een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek in twee centra door Zyblewski et al. bood eindelijk een kijkje in de neuroprotectieve effecten van methylprednisolon [71].

Ze ontdekten dat er geen significant verschil was in de Bayley-III-ontwikkelingsscores van 12-maanden en de biomarkerniveaus voor postoperatief hersenletsel tussen patiënten die intraoperatief methylprednisolon of placebo kregen. Momenteel loopt er een fase 3-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van methylprednisolon bij zuigelingen die een hartoperatie met CPB ondergaan.

Wanneer het onderzoek is voltooid, zal het een van de grootste onderzoeken ooit zijn en hopelijk enkele duidelijke antwoorden opleveren over het gebruik van corticosteroïden bij aangeboren hartchirurgie. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, geraadpleegd op 3 november 2021) .

4.2. Ischemische preconditionering op afstand

Ischemische preconditionering is een beschermende strategie tegen ischemie-reperfusie hersenletsel en wordt gedefinieerd als de introductie van voorbijgaande perioden van ischemie vóór een langdurige periode van ischemie, zoals hypothermische stilstand van de bloedsomloop [72]. Het concept van remote ischemische preconditionering (RIPC) is vergelijkbaar, maar onderscheidt zich door het vermogen ervan om organen te beschermen los van het orgaan dat wordt blootgesteld aan voorbijgaande ischemie [72].

Verschillende dierstudies hebben de effecten van RIPC aangetoond bij de bescherming van hersenletsel tegen beroerte en hypotherme circulatiestilstand [72-74]. Als gevolg hiervan zijn er talloze klinische onderzoeken gelanceerd om deze resultaten naar de klinische setting te vertalen. Gaynor et al. onlangs gepubliceerde gerandomiseerde controlestudie waarin RIPC en schijninterventies bij pasgeborenen vóór aanvang van de CPB werden geëvalueerd [75].

Ze identificeerden geen significant verschil in WMI-incidentie of verandering in WMI-volumeverandering tussen groepen. Een ander onderzoek rapporteerde een vergelijkbaar gebrek aan verschil in neurologische ontwikkelingsresultaten bij het meten van postoperatieve neuronspecifieke enolase (NSE) en S100B-niveaus [76]. Ze observeerden echter wel hartbeschermende effecten met een afname van de postoperatieve troponine-1- en creatinekinase-MB-spiegels bij patiënten die RIPC kregen.

Hoewel deze onderzoeken een beter inzicht verschaffen in de onmiddellijke postoperatieve effecten van RIPC, zal een klinisch onderzoek dat momenteel in de Verenigde Staten loopt, RIPC in een langere termijnomgeving uitwerken door het eerste onderzoek te zijn dat Bayley-ontwikkelingsscores van 12- maanden in maanden rapporteert patiënten met CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, geraadpleegd op 3 november 2021).

4.3. Mesenchymale stromale cellen

Mesenchymale stromale cellen (MSC) zijn een potentieel therapeutisch middel voor hypoxisch hersenletsel vanwege hun immunomodulerende en regeneratieve eigenschappen [77]. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat MSC’s de remyelinisatie van de witte stof versnellen door de activering van endogene oligodendrocytvoorlopercellen, de neurogenese van neurale voorlopercellen in de subventriculaire zone bevorderen en de activering van microglia reguleren na hypoxisch-ischemische herseninfarcten [78,79].

Een recent laboratoriumonderzoek heeft aangetoond dat MSC-afgifte via CPB het potentieel heeft om de effecten van CPB op neurale stam-/voorlopercellen te verzachten en de migratie van neuroblasten in de subventriculaire zone te bevorderen [79]. In dat onderzoek werden MSC's intraoperatief afgeleverd in plaats van preoperatief, omdat het gebruik van CPB door hartchirurgie arteriële toegang biedt, waardoor het verlies van MSC's in de longen, waargenomen tijdens veneuze injectie, wordt voorkomen. De bruikbaarheid van deze toedieningsmethode werd onlangs beoordeeld in een ex vivo CPB-model.

Uit het onderzoek bleek dat de afgifte van MSC de oxygenatorfunctie niet verstoort en geen immunogene reactie bij de gastheer uitlokt [80]. Samen hebben deze bevindingen geresulteerd in de start van een fase 1 prospectief, open-label, single-center onderzoek dat de veiligheid en haalbaarheid zal bepalen van het afleveren van MSC's bij patiënten met CHZ, evenals eventuele neurologische ontwikkelings-, neuroimaging- en postoperatieve inflammatoire verschillen (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, geraadpleegd op 3 november 2021).

4.4. Erytropoëtine

Erytropoëtine (EPO) is onderzocht als een potentiële neuroprotectieve farmacologische interventie bij pasgeborenen [81]. Hoewel een eerdere meta-analyse van vier gerandomiseerde onderzoeken door Hendrik et al. toonde aan dat EPO het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen verminderde, zoals gemeten aan de hand van de Mental Developmental Index-score op een leeftijd van 18 tot 24 maanden [82], een recent gerandomiseerd onderzoek door Juul et al. toonde aan dat toediening van hoge doses EPO aan extreem premature baby’s niet resulteerde in een lager risico op ernstige neurologische ontwikkelingsstoornissen of overlijden op de leeftijd van 2 jaar [83].

Bovendien kon een klinisch onderzoek dat zich specifiek richtte op de intra- en peri-operatieve effecten van EPO-toediening geen significante verbetering van de neurologische ontwikkelingsresultaten laten zien na 1 levensjaar bij pasgeborenen die een operatie ondergingen voor D-transpositie van de grote bloedvaten, hypoplastisch linkerhartsyndroom of aortaboogreconstructie. zij het met een kleine steekproefomvang [84].

Niettemin toonde dit onderzoek aan dat de bestudeerde doses EPO veilig waren bij pasgeborenen en dat er in de toekomst passende onderzoeken nodig zullen zijn om de werkelijke effecten van EPO op de neurologische ontwikkeling bij CHD-patiënten na neonatale corrigerende chirurgie op te helderen.

4.5. Dexmedetomidine
Langdurig en herhaald gebruik van anesthetica resulteert in een belangrijk risico op ontwikkelingsneurotoxiciteit bij patiënten met CHD [85,86]. Dexmedetomidine, een 2-adrenergereceptoragonist, is in verschillende onderzoeken onderzocht om de neuroprotectieve eigenschappen ervan te testen in een CHD-populatie [87-89].

De resultaten hebben een verband aangetoond tussen de toediening van Dexmedetomidine en verminderde niveaus van biomarkers voor neurologisch letsel, NES en S-100B, en hebben geleid tot de start van lopende klinische onderzoeken bij CHD-patiëntenpopulaties (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, geraadpleegd op 3 november 2021).

Daarnaast hebben andere onderzoeken naar het gebruik van Sevofluraan en specifieke anesthesiestrategieën zich bij Dexmedetomidine gevoegd in de klinische onderzoeksfase en kunnen waardevolle inzichten opleveren over hoe het behoud van de neurologische functie beter kan worden bevorderd bij CHD-patiënten die een hartoperatie ondergaan (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT03882788, geraadpleegd op 3 november 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, geraadpleegd op 3 november 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, geraadpleegd op 3 november 2021, https ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, geraadpleegd op 3 november 2021).

Ondanks de veiligheid en werkzaamheid van dexmedetomidine is bekend dat er cardiale toxiciteiten aan verbonden zijn, waaronder bradycardie en hypotensie. Dosisaanpassingen moeten worden overwogen, vooral bij pasgeborenen met een verminderde klaring [90].

4.6. Strakke glycemische controle

De neurologische ontwikkeling is beoordeeld in de context van perioperatieve glykemische controle. Studies die neonatale hypoglykemie in verband brengen met ongunstige neurologische ontwikkelingsresultaten en hyperglykemie met microgliale activatie en neuronale schade aan de hippocampa en frontale cortex hebben het belang aangetoond van het handhaven van een euglycemische toestand bij pasgeborenen [91,92].

Dit heeft geleid tot het idee dat er mogelijk een rol is weggelegd voor een strikte glykemische controle bij de zorg voor neonaten met CHZ. In 2016 hebben Sadhwani et al. rapporteerden de resultaten van een uit twee centra bestaande, prospectieve, gerandomiseerde studie waarin de neurologische ontwikkeling van kinderen werd beoordeeld bij patiënten met coronaire hartziekte die gerandomiseerd waren naar strenge glykemische controle of postoperatieve standaardzorg, waarbij uiteindelijk geen verschillen in neuroontwikkelingsscores op de leeftijd van 1 jaar tussen de groepen werden gevonden [93].

Bovendien blijkt uit een onderzoek en de post-hocanalyse ervan door Agus et al. onthulde dat hoewel infecties verminderden bij kinderen ouder dan 60 dagen binnen de strenge glykemische controlegroep, een strakke glykemische controle niet leidde tot een verschil in sterfte, verblijfsduur of totale infectiepercentages [94].

4.7. Allopurinol

Xanthine-oxidase is een krachtige bron van vrije zuurstofradicalen, vooral superoxide. Allopurinol is een xanthine-oxidaseremmer, die de productie van zuurstofradicalen vermindert [95]. In een knaagdiermodel van acuut hypoxie-ischemisch hersenletsel werd aangetoond dat allopurinol hersenletsel vermindert door zijn antioxiderende eigenschappen, gebaseerd op zijn vermogen om ongebonden ijzer te cheleren en vrije hydroxylradicalen op te vangen [96].

Verschillende klinische onderzoeken hebben een mogelijk neuroprotectief effect aangetoond bij pasgeborenen met HIE. Gunes et al. ontdekten later in een kleine gerandomiseerde klinische studie bij pasgeborenen met HIE dat behandeling met allopurinol geassocieerd was met betere ontwikkelingsresultaten vergeleken met een placebo van één jaar oud [97]. Vier tot vijf jaar durende follow-ups van een afzonderlijk onderzoek met verstikte patiënten lieten in grote lijnen geen verschil zien in mortaliteit of ongunstige ontwikkelingsresultaten [98].

Uit de subgroepanalyse bleek echter een afname van de ernstige bijwerkingen, gedefinieerd als sterfte of ernstige invaliditeit, bij neonaten met matige HIE die allopurinol kregen. Hoewel de effecten van allopurinol in de context van CHZ onbekend zijn, hebben deze onderzoeken potentiële voordelen aangetoond in diermodellen en bij pasgeborenen met encefalopathie.

Een prospectief gerandomiseerd fase 3-onderzoek dat momenteel in Nederland plaatsvindt, onderzoekt de perioperatieve en postnatale toediening van allopurinol bij CHD-patiënten (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, geraadpleegd op 3 november 2021).

5. Peri-operatieve neuroprotectie-preklinische studies voor toekomstige vertaling

5.1. Geïnhaleerde H2

H2-gas is een potentieel middel dat CPB-geassocieerde neurologische schade kan aanpakken. Het is bekend dat de vorming van superoxide-anionen en de daaropvolgende productie van toxische hydroxylradicalen plaatsvindt bij neurodegeneratieve en neuro-inflammatoire aandoeningen [99]. Zonder een endogeen ontgiftingsmechanisme om deze hydroxylradicalen te neutraliseren Mensen zijn vatbaar voor cellulair letsel en verhoogde apoptose die plaatsvindt wanneer reactieve zuurstofsoorten (ROS) interageren met cellulaire componenten [100]. H2-gas kan dit tekort mogelijk opvullen door zijn rol als reductiemiddel [101].

Verbeterde neurologische scores, myocardfunctie en overleving zijn inderdaad in verband gebracht met H2-gasbehandeling in een onderzoek waarin met H2- behandelde knaagdieren werd vergeleken met knaagdieren die alleen met therapeutische hypothermie werden behandeld na 5 minuten door verstikking geïnduceerde hartstilstand [102]. Deze resultaten, gecombineerd met de associatie van het CPB met cerebrale hypoxie, hebben geleid tot verder onderzoek in CPB-modellen. RecentelijkCole et al. bestudeerde continue pre- en postoperatieve toediening van 2,4% H2-gas in een aneonataal varkensmodel van CPB-geïnduceerde cerebrale hypoxische ischemische schade [103].

Ze ontdekten dat de toediening van H2-gas leidde tot hogere percentages van neurologisch intacte overleving, verbeterde scores voor neurologische tekorten en lagere volumes van WMI, zowel op basis van MRI als histologische analyse. De positieve resultaten van deze studie hebben de auteurs ertoe gebracht mogelijke toepassingen van H2 bij CHD-hartchirurgie te suggereren. evenals in de context van extracorporale membraanoxygenatie, hartinfarct en beroerte.

5.2. Geïnhaleerd stikstofmonoxide

Naast CPB versterkt diepe hypotherme circulatiestilstand (DHCA) de ontwikkeling van neurologisch letsel bij CHD-patiënten. Eén van de oorzaken is de verstoring van door stikstofmonoxide (NO) gereguleerde processen, waaronder ischemie/reperfusie, autoregulatie van de bloedstroom in de hersenen en microgliale activering [104]. Het gebruik van geïnhaleerd NO (iNO) tijdens CPB bij kinderen is populair geworden en er zijn verschillende onderzoeken gerapporteerd [105,106].

Deze onderzoeken tonen een verbetering aan in de postoperatieve uitkomsten, bepaald door de ontstekingsremmende effecten van NO, maar zijn niet specifiek voor neuronale bescherming. Het gebruik van iNO vereist verder onderzoek. iNO oefent zijn neuroprotectieve effecten uit door de autoregulatie van de hersenen te behouden, een belangrijke factor bij het behoud van de zuurstoftoevoer naar de hersenen. Dit mechanisme werd beter gedefinieerd in een varkensmodel van TBI, waaruit bleek dat bescherming van cerebrale autoregulatie en daaropvolgende afname van hippocampusletsel kan worden toegeschreven aan remming van Endotheline1 (ET-1) en Extracellulair Signaal-Gereguleerd Kinase (ERK)/Mitogen- Geactiveerde proteïnekinase (MAPK) en gelijktijdige IL-6-opregulatie [107].

De vertaling van deze bevindingen naar modellen voor hartchirurgie is redelijk, aangezien TBI en hartchirurgie gevolgen gemeen hebben van verminderde cerebrale autoregulatie en neuronale schade. Kajimoto et al. heeft onlangs de ontstekingsremmende effecten van geïnhaleerd stikstofmonoxide onderzocht in varkensmodellen, specifiek in de setting van hartchirurgie met DHCA [104]. De studie toonde aan dat met iNO behandelde varkens minder neuronale degeneratie, een kleiner microgliale cellichaamsvolume, een langere dendrietproceslengte en een groter aantal vertakkingssegmenten en terminale vertakkingspunten hadden.

Al met al suggereren deze bevindingen een verminderde microgliale activatie en blijven ze consistent met eerdere onderzoeken naar de neuroprotectieve mechanismen van iNO. Deze resultaten uit fundamenteel onderzoek zullen waarschijnlijk leiden tot toekomstige klinische onderzoeken om de effectiviteit van iNO vast te stellen en de schadelijke effecten van CPB en hartchirurgie op de neuronale ontwikkeling te verzachten.

5.3. Periodieke versnelling van het hele lichaam

De voorgestelde neuroprotectieve effecten van periodieke versnelling (pGz) voor het hele lichaam zijn ook gebaseerd op het potentieel ervan om NO-gereguleerde routes te moduleren. Gedefinieerd als een ritmisch patroon van versnelling en vertraging langs de hoofd-tot-voet-as, vergelijkbaar met de beweging die wordt gegenereerd bij het heen en weer duwen van een kinderwagen, wordt aangenomen dat pGz endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS)-routes activeert via het genereren van pulsatiele schuifspanning [108].

Opregulatie van deze routes bevordert op zijn beurt cardiale en neuroprotectieve effecten via hun ontstekingsremmende en anti-apoptotische eigenschappen [109]. Een varkensmodel werd gebruikt om pGz-preconditionering te onderzoeken als een strategie voor neuroprotectie bij hartchirurgie en vond de verwachte activering van eNOS en verhoogde activering van anti-apoptotische p-Akt/Akt- en Bcl/Bax-signalering [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com