Het verschil tussen COVID-19 acuut nierletsel (AKl) tot sepsis-AKI (S-AK)
Mar 20, 2022
ali.ma@wecistanche.com
DEEL Ⅱ: Acuut nierletsel bij ernstige COVID-19 heeft overeenkomsten met sepsis-geassocieerd nierletsel: een multi-Omics-onderzoek
Mariam P. Alexander, MD; Kiran K. Mangalaparthi, PhD & et al.
ABSTRACT
Doelstelling: coronavirusziekte 2019 vergelijken(COVID-19) acuut nierletsel (AKl)totsepsis-AKI(S-AKI). De morfologie en transcriptomische en proteomische kenmerken van autopsienieren werden geanalyseerd. Patiënten en methoden: personen van 18 jaar en ouder die stierven aan COVID-19 en die tussen april 2020 en oktober 2020 een autopsie hadden laten uitvoeren in de Mayo Clinic, werden opgenomen. Morfologische evaluatie van de nieren van 17 personen met COVID-19 werd uitgevoerd. In een subset van zeven COVID-19 gevallen met postmortale intervallen van minder dan of gelijk aan 20 uur. ultrastructurele en moleculaire kenmerken (gerichte transcriptoom- en proteomics-analyses van tubulointerstitium) werden geëvalueerd. Moleculaire kenmerken werden vergeleken met gearchiveerde gevallen van S-AKI(sepsis-AKI)en niet-sepsisoorzaken van AKI(acuut nierletsel). Resultaten: het spectrum van COVID-19-nierpathologie omvatte macrofaag-dominante microvasculaire ontsteking (glomerulitis en peritubulaire capillaritis), vasculaire disfunctie (peritubulaire capillaire congestie en endotheelbeschadiging) en tubulaire schade met ultrastructureel bewijs van mitochondriale schade. Onderzoek van de ruimtelijke architectuur met behulp van een nieuwe beeldvormende massacytometrie onthulde verrijking van CD3fCD4 T-cellen in de nabijheid van antigeenpresenterende cellen, en met macrofaag verrijkte glomerulaire en interstitiële infiltraten, wat een aangeboren en adaptieve immuunweefselrespons suggereert. Coronavirusziekte 2019 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)en S-AKI(sepsis-AKI), had in vergelijking met niet-septische AKI een verrijking van transcriptionele routes die betrokken zijn bij ontsteking (apoptose, autofagie, belangrijk histocompatibiliteitscomplex klasse I en II, en type IT-helperceldifferentiatie). Proteomic-pathway-analyse toonde aan dat COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)en in mindere mate S-AKI(sepsis-AKI)waren verrijkt in necroptose en sirtuin-signaleringsroutes, beide betrokken bij de regulerende reactie op ontsteking. Upregulatie van de ceramide-signaleringsroute en downregulatie van oxidatieve fosforylering bij COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)waren genoteerd.
Conclusie: deze gegevens benadrukken de overeenkomsten tussen S-AKI(sepsis-AKI) en COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)en suggereert dat mitochondriale disfunctie een cruciale rol kan spelen bij COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel), Deze gegevens kunnen de ontwikkeling van nieuwe diagnostische en therapeutische doelen mogelijk maken.
Klik naar Cistanche UK nierziekte
KLIK HIER OM DEEL TE NEMEN
DISCUSSIE
Onze studie onderzocht de morfologische en moleculaire kenmerken van nieren die werden verkregen tijdens autopsies van patiënten die stierven aan COVID-19. Het morfologische en moleculaire profiel van ernstig COVID-19 nierletsel lijkt op S-AKI(sepsis-AKI). Dit omvat microvasculaire disfunctie met ontsteking, dat wil zeggen een macrofaag-dominant cellulair fenotype en een prominente T-celrespons in het tubulo-interstitium in de nabijheid van antigeenpresenterende cellen die zijn opgemerkt bij ruimtelijke architectonische analyse. De verminderde oxidatieve fosforylering en opregulatie van ceramide-signaleringsroutes met ultrastructureel bewijs van mitochondriaal letsel opgemerkt in COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)geeft metabole herprogrammering van tubulaire epitheelcellen aan die zijn beschreven in S-AKI(sepsis-AKI).
FIGUUR 3. Hyperion imaging massacytometrie die gelijktijdige immunofenotypering van ontstekingscellen en renale structurele componenten toont met de verkenning van hun ruimtelijke relatie.(A) Aanwezigheid van T-cellen (links, boven) en macrofagen (rechts) in het tubulo-interstitiële compartiment met een opvallende afwezigheid van B-cellen (links, onder). Glomerulitis wordt gewaardeerd in het rechterpaneel met de marge van macrofagen (pijlen). Alle cellen van belang zijn rood getagd. (B) Computationele beeldomgevingsanalyse werd uitgevoerd na het labelen van tubuli (Pank en E-cadherine), intertubulaire stroma (collageen en alfa-gladde spieractine) en glomeruli (vimentine) (links). Nadat cellen waren geclassificeerd met behulp van een gecontroleerde benadering (CD4þ T-cellen, CD4-T-cellen en niet-T-cellen), werd een afstandskaart gegenereerd die de kortste afstand van de HLA-DRþ-cellen tot elk van de andere cellen meet. (midden, HLA-DR in geel, afstand tot HLA-DR weergegeven in toenemende intensiteit van blauwe kleur). Het percentage cellen binnen elke gedefinieerde afstandsbak wordt weergegeven (rechts).
COVID-19-Geassocieerde ontstekingsreactie
Over het algemeen hadden de COVID-19-nieren significant meer ontstekingen in vergelijking met NS-AKI(sepsis-AKI)controles. De moleculaire signalen van ontsteking en immuunactivatie die zijn waargenomen in COVID-19-nieren wijzen op een wereldwijde antivirale respons die wordt gekenmerkt door een macrofaag- en T-celrijke ontsteking, en type II-interferonproductie, zoals algemeen wordt gesuggereerd door op bloed gebaseerde tests.20.21 De CD4 plus-dominante T-celrespons, zoals we hebben waargenomen in de COVID-19-nieren, is in verband gebracht met slechtere klinische resultaten.22 Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2-specifieke CD4 plus T-cellen gericht op de piek oppervlakteglycoproteïne is gedetecteerd bij patiënten met ernstige COVID-19 en kan verantwoordelijk zijn voor de CD4 plus T-cellen die worden aangetroffen in het tubulo-interstitiële compartiment van de nieren. De moleculaire routes, onderzocht op zowel genomisch als proteomisch niveau, bevestigden dat ontsteking de belangrijkste oorzaak is van de nierbeschadiging die wordt gezien bij COVID-19, vergelijkbaar met S-AKI(sepsis-AKI)In beide groepen vonden we verhoogde expressie van genensets geassocieerd met tegenregulerende mechanismen die normaal gezien worden gezien bij immuunactivatie, waaronder Treg-differentiatie en sirtuin-signalering. In ernstige gevallen van COVID-19 wordt een toename van de circulerende Treg-frequentie geassocieerd met slechtere resultaten, vermoedelijk secundair aan onderdrukking van antivirale T-celreacties.
COVID-19-Geassocieerde signaalroutes in de nieren van COVID-19, evenals in S-AKI(sepsis-AKI), vonden we bewijs van verhoogde apoptose. Hoewel apoptose mogelijk viraal wordt gemedieerd via de extrinsieke routes, is de opgereguleerde ceramideroute zoals vermeld in onze COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)cohort in combinatie met de verminderde oxidatieve fosforyleringssignalen suggereren dat door ceramide geïnduceerde apoptose via mitochondriale verstoring een rol zou kunnen spelen bij tubulaire celdood. Mitochondriën van de proximale tubulaire epitheelcellen van de COVID-19-nieren vertoonden duidelijke vacuolisatie en vervorming van de cristae, zoals eerder is beschreven.2 De opgereguleerde ceramideroute bij COVID-19 AKI onderstreept de rol van ernstige COVID-19 zoals gesuggereerd door anderen. Necroptose, een immunogene celdoodroute die met virus geïnfecteerde cellen kan elimineren en zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen kan mobiliseren om virusreplicatie te beperken, was ook dieper in COVID-19-nieren, vergeleken met NS-AKI(sepsis-AKI). Necroptose speelt een belangrijke rol bij longbeschadiging SARS-COV2 na infectie.26,30,31
FIGUUR 4. Transcriptomische analyse.Boxplots tonen de relatieve expressie van geselecteerde functionele annotatie-gensets tussen coronavirusziekte 2019 (COVID-19), acuut nierletsel (AKI), sepsis-gerelateerde AKI (S-AKI) en niet-sepsis-gerelateerde AKI (NS-AKI) . ENDAT, endotheelcel-geassocieerde transcripten; MHC, belangrijk histocompatibiliteitscomplex; Th1, type 1 T-helpercel; Treg, regulerende T-cel.
COVID-19 AKI Lijkt op sepsis-geassocieerde AKI
Kellum et al.6 en anderen hebben gesuggereerd dat COVID-19 AKI erg lijkt op S-AKI(sepsis-AKI). Onze observaties van microvasculaire disfunctie, ontsteking en de metabole herprogrammering (verminderde oxidatieve fosforylering en verhoogde ceramidesignalering) bij COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)zijn vergelijkbaar met de fundamentele pathofysiologische mechanismen beschreven in S-AKI(sepsis-AKI).1933,3 We vatten de belangrijkste bevindingen van ons onderzoek samen en maken vergelijkingen met gepubliceerde literatuur over COVID-AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)en S-AKI(sepsis-AKI)in Tabel 4.19,26,29,31,3-38 Deze pathologieën tonen potentiële therapeutische doelen voor COVID-19.
Studiebeperkingen
De belangrijkste beperking van de huidige studie is dat hoewel we de mogelijkheid hadden om moleculaire kenmerken van aan COVID-19-gerelateerde pathologie te vergelijken met S-AKI(sepsis-AKI)autopsies, konden we niet vergelijken met autopsies van patiënten die stierven aan andere viraal gemedieerde AKI. Dit vereist planning en prospectieve studies om een optimale conservering van autopsieweefsel voor omics-onderzoeken te verkrijgen. De conserveringsartefacten die werden opgemerkt in ultrastructurele onderzoeken van gearchiveerd formaline-gefixeerd niet-COVID-19 autopsieweefsel van eerdere patiënten lieten geen vergelijking toe. Bovendien corrigeerde statistische analyse niet voor meerdere tests en had een grotere steekproefomvang een robuustere genexpressie-analyse kunnen opleveren. De kracht van ons onderzoek is dat we in staat waren om een gedetailleerde morfologische analyse en multi-omic platformbenadering uit te voeren om ernstig COVID-19 nierletsel te bestuderen en parallellen te trekken met sepsis-geassocieerd letsel.
FIGUUR 5. Proteomische analyse.(A) De warmtekaart geeft een globaal overzicht van de differentiële expressie van eiwitniveaus voor elk afzonderlijk gen in de drie cohorten voor acute nierschade (AKI). Eiwitten die significant over- (rood) of onder-uitgedrukt (blauw) waren bij P<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">
CONCLUSIE
Deze serie is gewijd aan de renale histopathologische, ultrastructurele en moleculaire bevindingen bij patiënten met een SARS-CoV-2-infectie, wat bewijs levert voor een aangeboren en prominente T-cel-immuunrespons. De morfologische en moleculaire kenmerken van COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel)lijken op die van S-AKI(sepsis-AKI). Mitochondriale disfunctie kan een centrale rol spelen bij COVID-19 AKI(Covid-19-19 acuut nierletsel).
TABEL 4. Morfologische en moleculaire vergelijking van COVID-19 AKI met Sepsis AKI
REFERENTIES
Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al.Acuut nierletselbij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met COVID-19.Kidney Int 2020;98(I):209-218.
Pei G.Zhang Z, Peng et al. Nierbetrokkenheid en vroege prognose bij patiënten met COVID-19-pneumonie.JAm Soc Nephrol. 2020;3I(6):1 I57-1I65.
Cheng Y, Luo R, WangK et al Nierziekte wordt in verband gebracht met sterfte in het ziekenhuis van patiënten met COVID-19. Nier Int 2020;97(5):829-838.
Kudos S.Batal lSantoiello D, et al Nierbiopsie bij opgenomen patiënten met COVD-19.JAm Soc Nephral.202031(9):1959-1968.
Su H Yang M, Wan C, et al Renal histopathologische analyse van 26 postmortale bevindingen van patiënten met COMD.19 in China. Nier Int. 2020;98(I):219-227.
Santoriello D, Khairallah P, BombadkAS, et al. Postmortale nierpathologiebevindingen bij patiënten met COVID.19.Ik ben Soc Nephrol.20203I9)2158-2167.
