De dosis maakt het gif

De meeste genen veroorzaken ziekte wanneer de functie van ten minste één kopie van het gen is verstoord (bijv. functieverliesmutaties) of aangetast (bijv. missense-mutaties). Functiewinst, als gevolg van een verhoogde dosis van een genproduct, is een minder vaak voorkomend mechanisme van ziekteveroorzaking. Neurologen zouden bekend zijn met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A, veroorzaakt door duplicaties van het PMP22-gen.

Klik hier voor Genghis Khan Cistanche voor de ziekte van Alzheimer

Genduplicaties zijn ook goed bekend bij neurodegeneratieve ziekten, zoals duplicaties van het amyloïde precursor-eiwitgen (APP), resulterend in vroege aanvang van Alzheimerdementie (AD) en cerebrale amyloïde angiopathie (CAA), en toename van het aantal kopieën van de synucleïne-alfa gen, SNCA, dat dementie veroorzaakt met Lewy-lichaampjes of dementie bij de ziekte van Parkinson. APP, 1 op chromosoom 21, is het gen dat het amyloïde precursor-eiwit (APP) produceert.

Dit is een membraanoverspannend eiwit dat wordt omgezet in kleinere subeenheden, waaronder A, door sequentiële proteolytische verwerking, gefaciliteerd door - en -secretasen.2 Overexpressie van het APP-genproduct resulteert in significante toenames in de lange isovormen van A , waardoor de normale klaringsprocessen van A worden overweldigd. de hersenen. Aangenomen wordt dat dit radiotoxiciteit (CAA) en neurale synaptische toxiciteit (AD) veroorzaakt.

Een dergelijke verhoogde APP-dosering die cognitieve achteruitgang veroorzaakt, is geïmpliceerd als de primaire oorzaak van AD met vroege aanvang waargenomen bij mensen met het syndroom van Down (trisomie 21), waar sprake is van een verhoogde APP-gendosering.3 Meerdere gevallen van APP-genduplicaties zijn nu gemeld bij mensen met AD met vroege aanvang. In dit nummer van Neurology® Genetics presenteren Grangeon et al.4 een casusrapport waarin een 41-jarige man met episodisch geheugenverlies dat begint op 39-jarige leeftijd een nieuwe heterozygote triplicatie van het APP-gen blijkt te hebben, de meeste waarschijnlijk geërfd van zijn vader.

Hoewel duplicaties van het gen APP eerder zijn beschreven, is dit een verslag van een verdrievoudiging. De proband in dit rapport ontwikkelde geheugenstoornissen geassocieerd met lobaire microbloedingen geïdentificeerd op MRI. Zijn CSF-biomarkers toonden verlaagde amyloïde- 42-niveaus met verhoogde totaal-tau- en gefosforyleerd-tau-niveaus. Hij voldeed aan de klinische diagnostische criteria van waarschijnlijke AD geassocieerd met neuroimaging-kenmerken die consistent zijn met CAA.

Interessant is dat zijn vader epileptische aanvallen en terugkerende hersenbloedingen had gehad vanaf zijn eind dertig, en hersenbiopten toonden overvloedige perivasculaire amyloïde-afzettingen. De klinische kenmerken en onderzoeken van de vader kwamen ook overeen met AD met vroege aanvang en waarschijnlijke CAA. Hij stierf op 48-jarige leeftijd en er was geen DNA beschikbaar voor analyse.

De analyse van messenger RNA (mRNA) in de studie van Grangeon et al. benadrukt het belang van de doseringsgevoeligheid van het APP-genproduct. Met behulp van reverse transcriptie digitale druppel-PCR konden ze aantonen dat de gentriplicatie bij hun patiënt zich vertaalde in een proportioneel verhoogde expressie van APP. De patiënt met de triplicatie (4 kopieën in plaats van de verwachte 2 kopieën van het APP-gen) had een verdubbeling van de APP-mRNA-niveaus.

Hoewel ze geen directe vergelijking konden maken met patiënten met APP-duplicaties, hebben mensen met duplicaties (3 kopieën van APP) een 1,5 keer hogere APP-mRNA-niveaus gemeld. De leeftijd bij het begin van de symptomen bij de patiënten is ook iets lager dan eerdere APP-duplicatierapporten (37 en 39 jaar versus 39-65 jaar), wat zou kunnen wijzen op een correlatie tussen ernst en verhoogde gendosering.

De kracht van de studie ligt in de duidelijke fenotypering en de mRNA-kwantificering in de proband. Helaas waren er slechts 2 familieleden in deze stamboom beschikbaar, met bevestiging van de APP-verdrievoudiging slechts in één van hen. Verdere genetische analyses, waaronder het kijken naar andere AD- en CAA-risicogenen, zouden belangrijk zijn geweest om de klinische expressie die verband houdt met de verhoogde kopieaantallen van het APP-gen echt te begrijpen.

Dit is vooral relevant omdat sommige dierstudies hebben gesuggereerd dat verhoogde cerebrale A-afzetting kan optreden bij trisomie 21, onafhankelijk van een extra kopie van APP, wat aangeeft dat andere genen in chromosoom 21 deze route kunnen beïnvloeden. nieuw licht op de pathofysiologie van CAA bij de meerderheid van de mensen met CAA en cognitieve achteruitgang, die geen toename van het aantal APP-kopieën hebben.

Voor clinici die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een sterke familiegeschiedenis van CAA en AD met vroege aanvang, is de belangrijkste boodschap van deze studie om verwijzing te overwegen voor formeel genetisch testen voor variaties in het aantal kopieën van het APP-gen. Veel in de handel verkrijgbare typen genenpanels van de volgende generatie hebben mogelijk niet de capaciteit om tegelijkertijd naar varianten van het aantal kopieën te zoeken en kunnen daarom deze diagnose missen. Als het laboratorium geen variantanalyse van het aantal kopieën dekt, moet een specifieke test worden georganiseerd, zoals een chromosomale microarray of multiplexligatie-afhankelijke probe-amplificatie.

Ondanks grote klinische onderzoeken gericht op A en zijn routes, blijft ziektemodificatie voor AD momenteel ongrijpbaar.6,7 Polygene en multifactoriële bijdragen aan AD met late aanvang zijn de norm, maar de vroege, monogene vormen zullen waarschijnlijk profiteren van het voortdurende streven naar de amyloïde route in klinische studies.

Bovendien is het effect van A-pathway-modulatoren niet specifiek bestudeerd bij personen met een verhoogde dosering van het APP-gen, wat nieuwe mogelijkheden biedt voor behandelingen met behulp van precisiegeneeskunde. Studies zoals deze openen een toegangspoort tot het begrijpen van zowel de pathologie als de potentiële ziektemodificatoren in deze unieke subgroep van patiënten.

Kan Cistanche de ziekte van Alzheimer behandelen?

Er zijn aanwijzingen dat Cistanche potentiële voordelen kan hebben voor de ziekte van Alzheimer. Cistanche bevat verschillende fytochemicaliën en bioactieve verbindingen waarvan is aangetoond dat ze neuroprotectieve effecten hebben en kunnen helpen om ontstekingen en oxidatieve stress in de hersenen te verminderen, waarvan wordt aangenomen dat beide bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.

Referenties

1 Revesz T, Holton JL, Lashley T, et al. Genetica en moleculaire pathogenese van sporadische en erfelijke cerebrale amyloïde angiopathieën. Acta Neuropathol. 2009;118(1): 115-130.

2. Thinakaran G, Koo EH. Transport, verwerking en functie van amyloïde precursoreiwitten. J Biol Chem. 2008;283(44):29615-29619.

3. Mrak RE, Griffin WS. Trisomie 21 en de hersenen. J Neuropathie Exp Neurol. 2004; 63(7):679-685.

4. Grangeon L, Cassinari K, Rousseau S, et al. Vroeg optredende cerebrale amyloïde angiopathie en de ziekte van Alzheimer gerelateerd aan een APP-locustriplicatie. Neurol Genet. 2021;7(5):e609.

5. Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C, et al. Trisomie van menselijk chromosoom 21 verbetert amyloïde-bèta-afzetting onafhankelijk van een extra kopie van APP. Brein. 2018; 141(8):2457-2474.

6. Alves S, Fol R, Cartier N. Gentherapiestrategieën voor de ziekte van Alzheimer: een overzicht. Hum Gene Ther. 2016;27(2):100-107. 7. Huang LK, Chao SP, Hu CJ. Klinische proeven van nieuwe geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer. J Biomed Wetenschap. 2020;27(1):18.

Amy Brodtmann, MBBS, FRACP, PhD, en Aamira Huq, MBBS, FRACP