De evoluerende rol van diagnostische genomica bij niertransplantaties Ⅱ

Overwegingen rond testenInterpretatie van resultaten

Er zijn kanttekeningen bij genetische tests die van toepassing zijntesten in afwachting van aniertransplantatie. DeFiDe eerste overweging is de manier waarop genetische tests plaatsvindenresultaten worden gerapporteerd. Er is sprake van een positief testresultaat wanneer(i) er is een variant geïdentificeerdFied dat is klassiekFied alspathogeen of waarschijnlijk pathogeen volgens deVariantclassi van het American College of Medical GeneticsFikation criteria56 en zit in een gen dat een clear heeftop bewijs gebaseerde relatie met anierfenotypeEn(ii) het aantal geïdentificeerde variantenFiin het genkomt overeen met de wijze van overerving van de aandoening (dat wil zeggen, 2varianten op afzonderlijke allelen voor autosomaal recessiefaandoeningen) (Figuur 2). Als de patiënt's klinisch fenotypekomt overeen met het nierfenotype dat geassocieerd is met degen waarin het pathogene of waarschijnlijke pathogene isvariant is identiekFied, de bijbehorende aandoeningmet het gen is de waarschijnlijke diagnose.Een negatief testresultaat betekent dat er geen rapporteerbaar gen isvarianten zijn identiekFired. Belangrijk is dat dit wel het geval isniet dat de patiënt'De nierziekte is niet genetisch bepaald, en men mag niet de geruststelling bieden dat avorm van GKD is uitgesloten bij de patiënt. Ditresultaat kan het gevolg zijn van een aantal factoren.Ten eerste vanwege beperkingen in de testtechnologie's vermogen om de ziekteverwekkende variant op te sporen, voorbijvoorbeeld intronische of regulerende regiovarianten. Seconde, kan er sprake zijn van een onontdekt gen of mechanismeBetrokken in denierziekte. Ten derde, de ziekteveroorzakergen is mogelijk niet geanalyseerd vanwegeonjuiste paneelselectie en/of verkeerde fenotypering. Ditversterkt het belang van het initiële en grondigeklinische beoordeling. Verder genetisch onderzoek,mogelijk in de onderzoekscontext, kan dat nodig zijnindien beschikbaar, nagestreefd om de onderliggende waarde te identificerenoorzaak van de GKD.

KLIK HIER OM CISTANCHE VOOR NIEREN TE VERKRIJGENNIERTRANSPLANTATIEPATIËNTEN

Een VUS is een variant in een gen waarbij er onvoldoende aanwezig isbewijs om het waarschijnlijk als pathogeen te classificerenpathogeen, waarschijnlijk goedaardig of goedaardig (tafel 1). Dit iseen niet-informatief resultaat voor de patiënt en dat kan niet zo zijngeïnterpreteerd als de oorzaak van de patiënt's nierziekte. Een VUS kan zeer verdacht zijn als de patiënt'Het is klinischfenotype komt overeen met denierfenotypegeassocieerdmet het gen waarin een pathogeen of waarschijnlijk pathogeen aanwezig isvariant is meestal identiekFied en het aantalvarianten identificerenFied in het gen komt overeen met de modus vanovererving van de aandoening. In deze situatie verderhelderFikation zou kunnen worden verkregen doorFieerst opnieuw beoordelende patient's klinisch fenotype, soms metniet-genetisch onderzoek (bijv. beeldvorming, biopsie), maarvoorzichtigheid is geboden om de implicatie van a. niet te overdrijvenVUS bij de ziekte. Ten tweede, helderfikation kan worden verkregenmet segregatiestudies met gerichte testen vande VUS bij getroffen en niet-aangedane familieleden.Ten derde kan het diagnostische genomics-personeel de VUS beoordelenbevolkingsdatabases, zoals gnomAD of ClinVar, aanbepaal de populatiefrequentie bij gezonde controles.Als laatste kan het diagnostische genomics-personeel optredenin silicovoorspellingen voor pathogeniciteit of functioneel regelenstudies van de variant in modelsystemen dooronderzoekssamenwerkingen. In veel gevallen zijn dit dezeaanvullende stappen zijn mogelijk niet voldoendeficiënt om devariant's klassiekFikation, maar herwaardering van de VUSelke 2 tot 3 jaar wordt aanbevolen bij de beneFit vanaanvullende kennis en hulpmiddelen. Het is belangrijk om op te merkenwaarin voorspellend testen voor een VUS niet kan worden aangebodenpotentiële live-gerelateerde donoren, aangezien dit niet kan worden bedrogenFideukverband houdt met de ziekte.

Bovendien zijn de meeste KF-gevallen gerelateerd aan diabetes en hypertensieof auto-immuunziekten, en het is onwaarschijnlijkeen onderliggende monogene oorzaak moet geïdentificeerd wordenFied hierinsituaties. Zo ook velennierziektenzijn polygeen,en dus is het mogelijk dat een enkele pathogene genvariant de ziekte niet draagthetzelfde gewicht met betrekking tot de diagnose, en Mendeliaansoverervingspatronen zijn mogelijk niet van toepassing. Sinds kort genoombreedassociatiestudies hebben er duizenden ontdektgenetische varianten geassocieerd met de ziekte, met polygenerisicoscores die de individuele effecten van aggregerendeze varianten en correleert deze met het ziekterisico.Helaas is dit nog niet goed ingeburgerd in KFtoegang krijgen tot de reguliere klinische praktijk.

Voorspellend testen van potentiële gerelateerde levende donoren

Nadat een potentiële ontvanger van een niertransplantatie heeft ondergaangenetisch testen met een oorzakelijke genvariantidentificerenFied, blijkbaar onaangetast familieleden die dat wel zijnnierdonatie overwegenwaarvoor testen kunnen worden aangebodendezelfde genvariant. Het proces van het aanbieden van testenvoor een familiale genvariant in een schijnbaar onaangetastindividu wordt voorspellend genetisch testen en doelstellingen genoemdom hun te verduidelijkenrisico op nierziekten,wat een kan zijnsigniFikan geen gezondheidsopenbaring zijn en mogelijk bepalenhun geschiktheid om verder te gaannier donatie. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat voorspellend testen mogelijk isdraagt ​​signiFiVoor veel mensen is er geen angst,57-59 en alsDaarom is het belangrijk dat ze een goede voortest ondergaanen begeleiding na de test.

TOPKWALITEIT CISTANCHE MET 25% ECHINACOSIDE VOOR NIEREN

Een positieve voorspellende testuitslag betekent dat deindividu heeft de identiteitFied familiale genvariant, enhoewel het eerder werd beschouwd als een potentiële donorkan nu vroegtijdig worden doorverwezen voor surveillance of kan er mee worden begonnentherapieën die het ziekteverloop kunnen veranderen. In hetzelfdeDeze persoon heeft bijvoorbeeld niet langer de mogelijkheidom te doneren aan hun familielid dat mogelijk een potentieel heeftnegatieve psychologische impact op hen, de ontvanger,en hun relatie.

Een negatief voorspellende testuitslag betekent dat deDe patiënt is niet drager van de familiale genvariant en kan dat welin aanmerking komen voor donatie. Het draagt ​​ook complexpsychologische gevolgen, waarbij schuldgevoelens van de overlevende vaak voorkomenervaring bij familieleden met een negatieve testresultaat. Dit beschrijft de situatie waarin een patiënt zich bevindttest negatief voor de familiale variant geassocieerd met aziekten in hun familie, en zij voelen zich daar schuldig overdie positief zijn getest of getroffen zijn. Er bestaatbeperkte informatie over voorspellend testen innierziekte, maar onderzoeken die zijn uitgevoerd met patiëntengetest op Huntington's ziekte blijkt dat 10% vandegenen die een negatief voorspellend resultaat ontvangen, hebben dat welverschilFiculty omgaan met hun genstatus op basis van beoordelingenvan psychologisch welzijn.60

Er zijn nog andere niet-medische implicaties voor voorspellengenetische tests, zoals de impact op het vermogen om dat te doeneen inkomens- of levensverzekering afsluiten. Het is belangrijk datPatiënten zijn zich bewust van deze problemen en hebben de mogelijkheidom weloverwogen beslissingen te nemen. Voorspellend dusgenetische tests mogen alleen worden uitgevoerd metpassende pretest en post-test genetische counseling dooreen klinisch geneticus of genetisch adviseur.

Veel voorkomende GKD'sADPKD

ADPKD is de meest voorkomende genetische aandoeningresultaten in KF. In ongeveer 78% van de fenotypische gevallengevallen is er sprake van een pathogene variant in dePKD1gen,waarbij ongeveer 15% een pathogene variant heeftin dePKD2gen.61 DirectPKDgensequencing heeft eenhogere kosten en een langere doorlooptijd. Pseudogenenzijn ook problematisch bij het genetisch testen van ADPKDPKD1vertoont 97,7% gelijkenis in volgorde met 6 pseudogenen.62 Er is gevonden dat GS efFiciënt omzeilendeze uitdagingen,62 waarbij dit nu wordt onthuldklinische contexten.63

Het genotype van patiënten met ADPKD is voorspellendvan het klinische beloop. Vergeleken met patiënten metPKD2, die metPKD1genmutaties gaan over naar KFgemiddeld 20 jaar eerder en overlijden op jongere leeftijd.64 Belangrijk is dat tot 18% van de getroffen personen dit zou kunnen doenervaring signiFiGeen intrafamiliale ziektevariabiliteit65 vergeleken met wat wordt verwacht door hun genotype en/ofof familiegeschiedenis.

De diagnose ADPKD vereist een leeftijdsspecificatieFic nierfenotype en een risico van 50% op erfelijkheidop een positieve familiegeschiedenis. Momenteel is echografie dat welgebruiktFieerste lijn om het nierfenotype te beoordelen. In allespatiënten (beidePKD1EnPKD2), de algehele gevoeligheid,speciFistad, en de nauwkeurigheid van echografie voor diagnose isrespectievelijk 97%, 100% en 98%.66 Bij gezinnen meta PKD1ofPKD2mutatie, er is een variabele opkomstvan niercysten op de leeftijd van 40 jaar, wat een klinische aandoening vormtdiagnose van ADPKD, hoewel fenokopie en atypisch(niet-PKD1/PKD2) vormen van ADPKD kunnen dit verwarrensamen met een soms onjuiste geruststelling vanexclusief ADPKD op jongere leeftijden op basis van eenschijnbare afwezigheid van niercysten. Bijgevolg is dehuidige aanbeveling voor uitsluiting op basis van echografievan een diagnose van ADPKD bij een risicopersoonmet een getroffenFiHet eerstegraads familielid is deafwezigheid van niercysten op de leeftijd van 40 jaar of ouder.66 Meer recentelijk diagnostische criteria voor magnetische resonantieBeeldvorming is vastgesteld voor personen van 16 jaartot 40 jaar. De aanwezigheid van>10 niercysten bij patiëntenin deze leeftijdsgroep is voldoendeFiCiënt voor de diagnose van ADPKDbij een risicopersoon, met 100% positieve voorspellende waardewaarde en gevoeligheid.67 Omgekeerd in totaal<10 niercysten in dezelfde patiëntenpopulatie kunnen worden overwogensovFiCiënt voor ziekte-uitsluiting, met een negatieve voorspellende waardewaarde van 100% en een speciFistad van 98,3%.67 Voorpotentieellevende nierdonorenin deze leeftijdscategorie, aconservatiever criterium van<5 niercysten aanmagnetische resonantiebeeldvorming voor ziekte-uitsluiting heeftvoorgesteld.67 Diagnostische criteria zijn er nog nietopgericht voor CT.68

Het niet nakomen van conFirm of sluit een diagnose van ADPKD uiten atypische vormen van cysticnierziekte69,70 heeftgevolgen voor zowel donoren als ontvangers in decontext vanniertransplantatie. Ten eerste genetische testenin de ontvanger kan worden uitgevoerd om te conFirm het type

cystische nierziekte. In dergelijke situaties zijn de getroffenenontvanger zou genetische tests ondergaan van typische enatypische ADPKD-genen, en als er een mutatie wordt gevonden, daneen verwante donor zou het gerichte testen voor ondergaanidentificerenFied oorzakelijke familiale variant. Als die variant dat isidentificerenFied, de potentiële donor zou worden uitgesloten van deelnamedoorgaan naarnier donatie.71 De primaire toepassingvan genetische tests voor ADPKD in risicogroepen, maarogenschijnlijk onaangetast familieleden wordt niet aanbevolentenzij er sprake is van een vastgestelde ziekteveroorzakende varianteerder identiek geweestFibij een getroffen familielid. Het wordt aanbevolen dat als er geen andere geschikt isdonoropties, gerelateerde donoren ouder dan 40 jaarjaar ondergaan een echografie van de nieren, en degenen tussen de 18 jaaren 40 jaar oud ondergaan magnetische resonantie imscreening op veroudering en als cystische nierziekte niet mogelijk iscon. zijnFiDe potentiële donoren zijn duidelijk uitgeslotengescreend op een identiteitFifamiliale ADPKD-veroorzakervariant om te bepalen of zij in aanmerking komen om te doneren.

SRNS

SRNS is verantwoordelijk voor 15% van de nefrotische gevallen bij kinderensyndroom en 40% van de nefrotische gevallen die op volwassen leeftijd ontstaansyndroom.72 In de afgelopen 20 jaar is>Er zijn 39 genen geweestidentificerenFibetrokken bij de pathogenese van SRNS,73 met zowel autosomaal dominante als recessieve overervingpatronen. Bovendien presenteert 85% van de SRNSklinisch vóór de leeftijd van 3 maanden en in 66% van de gevallenpresenteren vóór de leeftijd van 1 jaar kan worden verklaard doorbiallelische/recessieve mutaties in 1 van de volgende 4genen:NPHS1, NPHS2, LAM 2, ofWT1. 74 Anderstudies hebben reFlecteerde de hoge incidentie van monogenetische oorzaken voor SRNS,75-77 met 29,5% van allemaalnieuwkomers in een wereldwijd cohort van patiënten die een presentatie presenteerdenmet SRNS vóór de leeftijd van 25 jaar met eenidentificerenFimogelijke mutatie.78 Het wordt aanbevolen om dezedie SRNS of fenotypes hebben gepresenteerdverenigbaar is met een dergelijke diagnose, vooral bijop jongere leeftijd, krijgen al eerder genetische tests aangebodenniertransplantatie.

Familiale hematurie en COL4A-gerelateerde nefropathie

Goedaardige familiale hematurie, nu meestal bekend alsdunne basaalmembraanziekte wordt gekenmerkt doorde aanwezigheid van terugkerende en/of aanhoudende microhematurie, vaak maar niet uitsluitendFivoor het eerst gedetecteerdin de kindertijd of adolescentie. De diagnose hiervanDe toestand was traditioneel het besteFined door de zijnetopathologie die een uitgedunde glomerulaire kelder onthultmembraan bij elektronenmicroscopieonderzoek van anierbiopsie.Klinisch gezien wordt het ook als een diagnose afgeleiddoor de aanwezigheid van geïsoleerde terugkerende of persistentemicrohematurie zonder andere pathologie van de lagere urinewegenof signiFigeen proteïnurie. Beide dunne keldermembraanziekte en het Alport-syndroom ontwikkelen zich als eenresultaat van pathogene varianten in deKOL4A3, KOL4A4, EnKOL4A5genen. De meeste gevallen (85%) van het Alport-syndroomworden overgeërfd in een X-gebonden patroon en zijn als aresultaat vanKOL4A5gen varianten.79 Het autosomaaldominante en autosomaal recessieve gevallen zijn het gevolg vanmonoallelische of biallele mutaties inKOL4A3EnKOL4A4respectievelijk.79 In het geval van X-linked Alportsyndroom, de vroegere overtuiging dat vrouwen meer zijnmild getroffen zijn dan mannen, wordt op passende wijze behandelduitgedaagd, en er is sprake van een verbreding en verbredingfenotypespectrum bij getroffen vrouwtjes, inclusiefKF.80

Genetisch testen voor een potentiële ontvanger van een transplantaatmet familiale hematurie moet worden overwogen als deze aanwezig iszijn extrarenale manifestaties waarvoor een diagnose kan worden gesteldHet syndroom van Alport is waarschijnlijker. Dit zou handig zijn voorde getroffen ontvanger in conFihet stellen van de diagnose enzodat potentiële risicogerelateerde familieleden kunnen worden geïdentificeerdgeschiktpotentiële nierdonoren. Dergelijke tests kunnen ookzorgen voor vroegtijdige interventie en follow-up voor beidenieren andere orgaanbetrokkenheid. Wij zouden het aanbevelengenetische tests voor iedereenpotentiële nierontvangers van transplantatiesmet de diagnose dunne keldermembraanziekte of Alport-syndroom en cascadetesten voor elke verwante donor waarvan wordt aangenomen dat deze risico looptde familiale genvariant om diagnostische duidelijkheid te bepalenen donorgeschiktheid. Bovendien is in sommige delen van dewereld, zoals Frans-Polynesië, de bevolkingEr is vastgesteld dat de prevalentie van het Alport-syndroom hoog ishoger dan verwacht. Genetische en klinische studieshebben inzicht gegeven in de basis hiervan,81 en dergelijke informatie is belangrijk om te overwegen als onderdeel vanzowel ontvanger- als donorbeoordeling binnen aniertransplantatieomgeving, vooral in een geglobaliseerde wereldgemeenschap.

Ziekte van Fabry

Ziekte van Fabry, een X-gebonden lysosomale stapelingsstoornis,wordt veroorzaakt door de deFiwerking van alfa-galactosidase Aenzym en de progressieve intracellulaire accumulatievan globotriaosylceramide. Het heeft multisystemische manifestaties, inclusief hypertrofische cardiomyopathie,ritmestoornissen, klepinsufFinierziekte,gastro-intestinale dysmotiliteit, hypohidrose, acroparasthesieën en cerebrovasculaire accidenten. De FabryUit het register is gebleken dat KF bij 14% van de mannen voorkomten 2% van de vrouwen met de aandoening, met een mediaanleeftijd waarop de nierfunctievervangende therapie begintop 38 jaar in beide groepen.82

Degenen met het klinische fenotype ondergaan meestaltesten van alfa-galactosidase A-niveaus als aFieerste lijndiagnostische test, met deFiciëntie is deFinitief inde diagnose van hemizygote mannen. Enzymniveaus kunnen dat zijnniet zo betrouwbaar zijn bij het diagnosticeren van heterozygote vrouwen.

Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door willekeurige X-inactivatie en dat is ook zode reden dat veel vrouwtjes genotypering nodig hebben om te kunnen conFirmde diagnose.83 Andere opkomende niet-genetische tests, zoalszoals Lyso-GB3-testen, kunnen ook helpen bij verdachtenvrouwelijke gevallen en in omstandigheden van diagnostische onzekerheid. We raden genetische tests aan bij beide mannenen vrouwen met een onduidelijke etiologienierziekteen hebben kenmerken die verband houden met de ziekte van Fabryvóór transplantatie.

Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop