Het darmmicrobioom bij de ziekte van Alzheimer: wat we weten en wat er nog moet worden onderzocht

Samenvattingct

De ziekte van Alzheimer (AD), de meest voorkomende oorzaak van dementie, resulteert in een aanhoudende achteruitgang van de cognitie. Er zijn momenteel weinig effectieve ziektemodificerende therapieën voor AD, maar inzichten in de mechanismen die het begin en de progressie van de ziekte mediëren, kunnen leiden tot nieuwe, effectieve therapeutische strategieën. Amyloïde bèta-oligomeren en -plaques, tau-aggregaten en neuro-inflammatie spelen een cruciale rol bij neurodegeneratie en hebben een impact op de klinische progressie van AD. De stroomopwaartse modulatoren van deze pathologische kenmerken zijn nog niet volledig opgehelderd, maar recent bewijs geeft aan dat het darmmicrobioom (GMB) een invloed kan hebben op deze kenmerken en daarom de AD-progressie bij menselijke patiënten kan beïnvloeden. In deze review vatten we onderzoeken samen die veranderingen in de GMB hebben geïdentificeerd die correleren met pathofysiologie bij AD-patiënten en AD-muismodellen. Daarnaast bespreken we bevindingen met GMB-manipulaties in AD-modellen en potentiële GMB-gerichte therapieën voor AD. Ten slotte bespreken we voeding, slaap en lichaamsbeweging als potentiële modificatoren van de relatie tussen GMB en AD en sluiten we af met toekomstige richtingen en aanbevelingen voor verdere studies over dit onderwerp.

Woestijnlevende cistanche-Anti-Alzheimerziekte

Trefwoorden

Darmmicrobioom, Amyloïde, Tau, Neuro-inflammatie, Perifere immuniteit, Menselijke, Muis, Therapeutica, Dieet, Slaap, Oefening

Achtergrond

De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve aandoening die de meest voorkomende oorzaak van dementie is en waarvoor momenteel weinig klinisch effectieve ziektemodificerende therapieën bestaan ​​[1]. Om ziektemodificerende therapieën te ontwikkelen, is het absoluut noodzakelijk om de mechanismen van ziekte-initiatie en -progressie beter te begrijpen. De pathologische kenmerken van AD omvatten seniele plaques bestaande uit amyloïde bèta(A)-peptiden, neurofibrillaire kluwens bestaande uit hypergefosforyleerde vormen van het met microtubuli geassocieerde tau-eiwit, en neuro-inflammatie die leidt tot neurodegeneratie [1]. Neuro-inflammatie is in verband gebracht met de ontwikkeling en progressie van deze ziektepathologieën. Het darmmicrobioom (GMB) bestaat uit biljoenen bacteriën, archaea, protozoa, virussen en schimmels en er is aangetoond dat het potentieel neuro-inflammatie reguleert bij een verscheidenheid aan neurologische aandoeningen, waaronder multiple sclerose [2] en de ziekte van Parkinson [3, 4] , en n.Chr. [5–8].

GMB-gemedieerde regulatie van neuro-inflammatie kan plaatsvinden via directe of indirecte mechanismen (Fig. 1). Veranderingen in de GMB kunnen van microbiële oorsprong afkomstige metabolieten en de perifere immuniteit veranderen, wat vervolgens mogelijk de immuunrespons van het CZS zou kunnen veranderen in de context van neurologische aandoeningen (Fig. 1) [9]. Hoewel recente studies suggereren dat AD-patiënten een veranderde GMB hebben vergeleken met degenen zonder AD [10, 11], en manipulaties van de GMB in muismodellen van AD de pathologie en neuro-inflammatie kunnen veranderen [5-8, 12-14], zijn de precieze mechanismen door welke de GMB AD beïnvloedt, moet nog worden opgehelderd. In deze review vatten we onderzoeken samen bij AD-patiënten en muismodellen van A-amyloïdose die de GMB impliceren bij AD-pathogenese (Fig. 1). Verder belichten we potentiële bemiddelaars van de relatie tussen de GMB en AD die verder onderzoek behoeven. We bespreken ook microbioom-gemedieerde therapeutische strategieën voor AD die de ziekteprogressie kunnen beïnvloeden. Ten slotte bespreken we de toekomst van GMB-onderzoek op het gebied van AD en belangrijke instrumenten die nodig zullen zijn om vooruitgang te boeken in de richting van het doel van het verduidelijken van de rol van de GMB in AD.

Voordelen van cistanche tubulosa-Anti-Alzheimerziekte

Menselijk bewijs van GMB-veranderingen in AD

Uit twee eerste onderzoeken uit 2017 bleek dat amyloïd-positieve personen/AD-patiënten een gewijzigde GMB-samenstelling hebben vergeleken met personen zonder amyloïd/AD. Cattaneo en collega's (N=83 totaal, 40 amyloïden positief met cognitieve stoornissen, 33 amyloïden negatief met cognitieve stoornissen, 10 amyloïden negatief zonder cognitieve stoornissen) maten de plasmaniveaus van RNA's die coderen voor geselecteerde cytokines en de overvloed aan ontlasting van bepaalde GMB-taxa (Escherichia /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) met behulp van qPCR-benaderingen (tabel 1) [10]. Deze onderzoeken onthulden een toename van mRNA dat codeert voor pro-inflammatoire cytokines IL6, CXCL2, NLRP3 en IL1 en een afname van mRNA dat codeert voor anti-inflammatoire cytokine IL-10 bij amyloïd-positieve patiënten vergeleken met amyloïd-negatieve individuen. Er werd een positieve correlatie waargenomen tussen de pro-inflammatoire cytokines en Escherichia/Shigella (die eerder in verband werd gebracht met een pro-inflammatoir taxon) en een negatieve correlatie met Eubacterium rectale (die eerder in verband werd gebracht met een ontstekingsremmend taxon). Bovendien voerden Vogt en collega's (N=50 totaal, 25 AD, 25 gezonde controles) onbevooroordeelde 16 s ribosomale RNA-ampliconsequencing uit op DNA geïsoleerd uit ontlasting van AD-patiënten met dementie en controlepersonen van gezonde leeftijd en geslacht. (HC) (Tabel 1) [11]. Hier werd een afname van de GMB-bacteriële diversiteit waargenomen bij AD-patiënten, evenals een afname van Firmicutes en Bifidobacterium en verhoogde niveaus van Bacteroidetes vergeleken met HC. Sinds deze eerste onderzoeken vonden twee andere onderzoeken uit groepen in China ook veranderingen in de GMB-samenstelling tussen AD-patiënten en HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 gezonde controles) vonden een afname in Bacteroidetes en een toename in Actinobacteriën bij AD-patiënten vergeleken met HCs (Tabel 1) [15]. Liu et al. (N=97 totaal, 33 AD, 32 MCI, 32 gezonde controles) vonden een vermindering van Firmicutes en een toename van Proteobacteriën bij AD-patiënten vergeleken met controles (Tabel 1) [16]. Alles bij elkaar suggereren de resultaten van deze onderzoeken dat de GMB-samenstelling veranderd is bij AD-patiënten en dat GMB-veranderingen een invloed kunnen hebben op de progressie van AD. Deze onderzoeken zijn echter volledig correlatief en resultaten van door het menselijke AD-microbioom gemedieerde therapeutische klinische onderzoeken zullen nodig zijn om te beoordelen of de veranderingen in de GMB de AD-pathogenese rechtstreeks beïnvloeden. Bovendien lijkt er weinig consensus te bestaan ​​tussen de specifieke bacteriële fyla die in deze onderzoeken bij AD-patiënten verandert. Bovendien zijn de patiënten en controles in de gepubliceerde onderzoeken vrij klein (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

Bewijs van GMB-veranderingen in AD-muismodellen en effecten van GMB-manipulaties op pathologie

Veranderingen in AD-muis GMB

In overeenstemming met veranderingen in de GMB-samenstelling waargenomen bij AD-patiënten, zijn er ook verschillen in de GMB waargenomen in AD-muismodellen, waaronder 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20-23] en APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] modellen vergeleken met wildtype muizen (tabel 2). Brandscheid et al. (2017) rapporteerden een toename in Firmicutes en een afname in Bacteroidetes phyla na 9 weken bij 5XFAD-muizen vergeleken met wildtype muizen (Tabel 2) [18]. Integendeel, Chen et al. (2020) rapporteerden een afname in Firmicutes en een toename in Bacteroidetes phyla na 3 maanden bij 5XFAD-muizen vergeleken met wildtype muizen (Tabel 2). Na 6 maanden was er een duidelijke toename van Bacteroidetes, Proteobacteria en Deferribacteres [19]. Bovendien werd een afname van de alfadiversiteit waargenomen [19]. Shen et al. (2017) profileert de GMB bij APP/PS1-muizen van 3, 6 en 8- maanden oud. Er werden leeftijdsafhankelijke veranderingen in de GMB waargenomen die grofweg correleerden met amyloïdepathologie: een toename in Odoribacter- en Helicobacter-geslachten en afnames in Prevotella-soorten (Tabel 2). Bovendien werd ook een leeftijdsafhankelijke afname van de GMB-diversiteit waargenomen [20]. Chen et al. (2020) beoordeelden de GMB-profielen bij APP/PS1-muizen van 1, 2, 3, 6 en 9- maanden oud (tabel 2). GMB-veranderingen bij APP/PS1-muizen werden al na 1 maand waargenomen en namen in de loop van de tijd toe. Hier werden in de loop van de tijd significante toenames in Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia en Blautia bij APP/PS1-muizen waargenomen [21]. In Zhang et al. (2017) bleek dat Verrucomicrobia en Proteobacteria verhoogd waren bij APP/PS1-muizen van 8 tot 12- maanden oud (Tabel 2). Het aantal Ruminococcus en Butyricoccus was echter significant afgenomen bij 8-12- maanden oude APP/PS1-muizen vergeleken met wildtype muizen. Interessant is dat verschillende vetzuren met een korte keten (SCFA’s) in de ontlasting en hersenen van APP/PS1-muizen waren verlaagd in vergelijking met wildtype muizen [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) rapporteerden geslachtsspecifieke veranderingen bij APP/PS1-muizen vergeleken met wildtype muizen. Verrassend genoeg vertoonden mannelijke APP/PS1-muizen grotere veranderingen in hun GMB-profielen vergeleken met vrouwtjes [23]. Harach et al. (2017) rapporteerden significante toenames in Bacteroidetes en Tenericutes en een afname in Firmicutes, Verrucomicrobia en Proteobacteria na 8 maanden bij APPPS1-21 muizen vergeleken met wildtype muizen [14]. Over het geheel genomen geven deze onderzoeken aan dat er waarschijnlijk leeftijds- en geslachtsafhankelijke veranderingen zijn in de GMB-samenstelling en diversiteit tussen muismodellen van A-amyloïdose en hun wildtype tegenhangers. Hoewel dit interessant is, schuilt er een inherent voorbehoud bij het proberen het belang van specifieke bacteriesoorten en veranderingen in samenstelling vast te stellen, omdat de diermodellen en wildtype tegenhangers die in verschillende muizenfaciliteiten zijn gehuisvest, met verschillende diëten en met verschillende genetische achtergronden zullen worden gehuisvest. hebben zeer zeker verschillende GBM's in de respectievelijke muizenkolonies.

Afb. 1 (Zie legenda op vorige pagina.)

Tabel 1 Bacteriën veranderden bij menselijke AD-patiënten vergeleken met controles

Tabel 2 Bacteriën veranderden in AD-muismodellen vergeleken met controles

Amyloïdose

Naast een beoordeling van de GMB-samenstelling tussen AD-muismodellen en wildtype muizen, hebben verschillende onderzoeken de GMB in AD-muismodellen gewijzigd, voornamelijk door het gebruik van antibiotica (abx) of door het huisvesten van muizen in kiemvrije omgevingen waarin de muizen verstoken zijn van microben en ontwikkel dus geen GMB. In verschillende AD-muismodellen is aangetoond dat Abx de GMB-samenstelling verandert, waaronder de APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] en APPNL −G−F [27] modellen. Minter et al. (2016) [5] stelde muizen tussen P14-P21 bloot aan een hoge dosis breedspectrum abx-cocktail en observeerde een verandering in de GBM-samenstelling met een duidelijke toename van Akkermansia en Lachnospiracea op de leeftijd van 6 maanden vergeleken met met een voertuig behandelde muizen controles. Belangrijk is dat door Abx gemedieerde verandering in de GMB-samenstelling een abx-cocktail vereist, omdat individuele abx niet effectief zijn in het veranderen van de GMB-samenstelling of amyloïdose [24]. Bovendien passeert de abx die in de cocktail wordt gebruikt de bloed-hersenbarrière niet, wat aangeeft dat de effecten op A-amyloïdose worden gemedieerd door de GMB in plaats van door directe effecten in de hersenen [5–8, 12, 19, 24]. Bovendien hebben drie onderzoeken APPPS1-21 [13, 14] en 5XFAD-muizen [12] afgeleid in kiemvrije omgevingen, waar de muizen verstoken zijn van GMB, en deze vergeleken met conventioneel gefokte dieren die een intact GMB hebben. GMB-storingsstudies in AD-modellen hebben aangetoond dat manipulatie van de GMB met abx resulteert in een vermindering van A-depositie, ongeacht het model [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Deze vermindering van A-afzetting (en onoplosbare A-niveaus) is gevalideerd met behulp van kwantitatieve immunohistochemie, western blotting, enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) en Meso-schaalontdekkingstests (MSD). Belangrijk is dat deze vermindering van de afzetting van amyloïd geslachtsspecifiek is en alleen voorkomt bij mannen in de APPPS1- 21 en APP/PS1 muismodellen [7, 8]. Er zijn verschillende mogelijke redenen voor deze geslachtsspecifieke uitkomsten die verder onderzoek behoeven. Verschillen in GMB-hormooninteracties [28, 29] en verschillen in immuunrespons tussen geslachten [30] kunnen bijvoorbeeld verantwoordelijk zijn. Belangrijk is dat is gerapporteerd dat de toediening van fecale materietransplantaties (FMT) van niet-abx-behandelde amyloïdmodelmuizen in behandelde amyloïdmodelmuizen hun GMB- en A-pathologie herstelt, wat aantoont dat GMB-verstoringen inderdaad veranderingen in amyloïdose veroorzaken in tegenstelling tot niet-amyloïdose-muizen. specifieke abx-effecten op amyloïdose [7, 8]. De zes-gemedieerde reductie van amyloïde komt overeen met veranderingen die zijn waargenomen bij kiemvrije muizen [12-14]. Kiemvrije muizen hebben ook een sterke vermindering van amyloïde bèta-pathologie, maar verrassend genoeg is dit effect niet geslachtsspecifiek [12-14]. Het mechanisme waarmee abx-behandeling de A-pathologie bij mannen maar niet bij vrouwen vermindert, in tegenstelling tot een gelijke reductie van amyloïde bij GF-muizen, is niet bekend. Recent bewijs geeft echter aan dat het immuunsysteem en de microglia bij GF-muizen zich in een zeer onvolwassen staat bevinden en dat de verschillen in de biologie van microglia bij mannen en vrouwen die zijn grootgebracht onder SPF- versus GF-omstandigheden heel verschillend zouden zijn. In dit verband hebben Tion et al. (2018) [31] hebben gerapporteerd dat de microbiota prenatale en volwassen microglia op een geslachtsspecifieke manier beïnvloedt. Ter ondersteuning van deze bevindingen hebben Gunekaya et al. (2018) [32] rapporteerden dat er transcriptionele en translationele verschillen zijn in microglia in de hersenen van mannelijke en vrouwelijke dieren. Een belangrijk aspect van behandelde dieren versus GF-dieren is dat, in tegenstelling tot GF-dieren die GBM missen, abx niet noodzakelijkerwijs leidt tot GBM-uitputting, maar eerder tot een verandering in bacteriële samenstelling en diversiteit. Belangrijk is dat wanneer GF-muizen opnieuw worden gekoloniseerd met microbiota, de amyloïdepathologie wordt hersteld [13, 14]. Het mechanisme waarmee GMB amyloïdose beïnvloedt, lijkt onafhankelijk te zijn van veranderingen in de machines voor het verwerken van amyloïde bèta, aangezien er minimale veranderingen in de hersenen lijken te zijn in amyloïde precursoreiwit (APP) of bèta-secretase 1 (BACE1) tussen zes behandelde muizen of GF. muizen en conventioneel gekweekte, niet-behandelde muizen [5, 6, 14]. Met name Harach et al. (2017) rapporteerden dat de niveaus van A-afbrekende enzymen, zoals neprilysine en insuline-afbrekende enzymen, verhoogd zijn bij GF APPPS1-21 muizen vergeleken met conventioneel gehuisveste APPPS1-21 muizen [14], en daarom Het is aannemelijk dat de toename van A-afbrekende enzymen verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de door GF en abx gemedieerde vermindering van de amyloïdpathologie.

Chinese cistanchekruid- Voorkom producten tegen de ziekte van Alzheimer

Klik hier om de producten van Cistanche Verbeterd geheugen en preventie van de ziekte van Alzheimer te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Neuro-ontsteking

Er is consequent waargenomen dat respectievelijk abx- of GF-gemedieerde GMB-uitputting of afwezigheid in amyloïdosemodellen resulteert in veranderingen in de microgliale ontstekingstoestand [5–7, 12–14, 24]. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat microglia op het moment van ruiming minder pro-inflammatoir en meer fagocytisch lijken te worden, zoals bepaald door RNAseq en microgliale morfologische analyse in de context van door abx gemedieerde samenstellingsveranderingen in de GMB [6, 7, 24]. Specifiek hebben APP/PS1-muizen behandeld met abx verminderde plaque-geassocieerde microglia en veranderde microgliale morfologie waarbij microglia een verhoogde proceslengte en -aantal hebben, consistent met een meer homeostatische toestand [6, 7, 24]. APPPS1-21 muizen die met antibiotica zijn behandeld, hebben een vergelijkbaar microgliaal fenotype als met abx behandelde APP/PS1-muizen, en bulk-RNAseq onthulde ook dat deze microglia een vermindering in microgliale celactivatie hebben door genontologie-analyse [7, 8]. Belangrijk is dat microgliale veranderingen worden hersteld wanneer met abx behandelde muizen FMT krijgen van niet-behandelde muizen [7, 8]. Alles bij elkaar suggereren deze resultaten dat microglia in de context van abx de schadelijke pro-inflammatoire functie kunnen verliezen, efficiënter kunnen worden bij fagocytose en deel kunnen uitmaken van het mechanisme waardoor abx leidt tot een vermindering van amyloïde. Een ander bewijsstuk dat deze hypothese ondersteunt, is dat wanneer koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R)-antagonisten worden gegeven aan met abx behandelde muizen om microglia uit te putten, er geen door abx gemedieerde vermindering van amyloïdepathologie optreedt [8]. Dit suggereert dat microglia belangrijk zijn voor de abx-gemedieerde vermindering van amyloïdepathologie. Microglia worden ook sterk beïnvloed bij kiemvrije AD-muizen vergeleken met AD-muizen die conventioneel gehuisvest zijn. Harach en collega's [14] toonden aan dat GF APPPS1-21 muizen de geïoniseerde calciumbindende adapter 1 (Iba1)+microglia in de hersenen hadden verminderd na 3,5 en 8 maanden vergeleken met conventioneel gehuisveste muizen [14]. Daarentegen observeerden Mezo en collega's [12] een toename van Iba1+microglia bij GF 5XFAD-muizen in de hippocampus op de leeftijd van 4 maanden, vergeleken met 4-maanden conventioneel gehuisveste muizen. Microgliale bulk-RNAseq onthulde een geactiveerde microgliale signatuur in GF 5XFAD-muizen, gekenmerkt door opregulatie van Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax en Clec7a en downregulatie van P2ry12. Ten slotte hadden GF 5XFAD-muizen een efficiëntere microgliale fagocytose van A vergeleken met conventioneel gekweekte muizen [12]. Colombo en collega's gebruikten GF APPPS1-21 muizen om aan te tonen dat van GMB afgeleide SCFA's de microgliale transcriptomische toestand controleren [13]. Terwijl GF APPPS1-21 een afname in SCFA's, plaque-geassocieerde microglia en A-plaques heeft, resulteerde toediening van SCFA's in GF APPPS1-21 muizen in een toename in plaque-geassocieerde microglia en A-plaques. Nanostring-transcriptieanalyse onthulde een geactiveerde microgliale toestand, gekenmerkt door verhoogde expressie van verschillende genen in de APOE-TREM2-route in met SCFA behandelde GF APPPS1-21 muizen. Deze resultaten suggereren dat uit de darmen afkomstige SCFA’s microgliale toestanden mediëren die A-plaques in de hersenen kunnen moduleren [13]. Hoewel kiemvrije muizen bruikbare modellen zijn voor het bestuderen van de bijdrage van GMB aan ziekten, hebben ze het voorbehoud dat ze verschillende ontwikkelingsdefecten bezitten die het fenotype van de ziekte kunnen beïnvloeden en mogelijk niet translationeel relevant zijn [33-35]. Perifere [36] en centrale immuunontwikkeling [34], neurotransmissie [37] en neurogenese [38] kunnen worden veranderd door GF-omstandigheden en kunnen onderzoeken met deze modellen verwarren. Het is nuttig om op GF gebaseerde GMB-manipulatie te combineren met andere, minder ernstige GMB-manipulaties om het belang van bevindingen voor een ziektemodel te valideren. Naast microglia zijn astrocyten de andere belangrijkste celtypen in de hersenen die betrokken zijn bij de aangeboren immuunrespons. Het effect van GMB-manipulatie op reactieve astrocytenmodulatie bij AD is niet uitgebreid onderzocht. Recent bewijs uit onze groep suggereert dat GMB-verstoringen via abx en kiemvrije omgeving in het APPPS1-21 muismodel van amyloïdose GFAP+reactieve astrocytose, astrocytencomplement C3-expressie, astrocytenrekrutering naar amyloïde plaques verminderen en de morfologie van astrocyten veranderen in mannelijke muizen. FMT van onbehandelde APPPS1-21 muizen naar met abx behandelde APPPS1- 21 muizen herstelt astrocytische veranderingen, wat suggereert dat de GMB inderdaad de GFAP+astrocytreactiviteit tegen amyloïde plaques reguleert [39]. In de context van Multiple Sclerose (MS) is aangetoond dat metabolieten afkomstig uit de darmen, zoals derivaten van tryptofaan (indool, indoxyl-3-sulfaat, indool-3-propionzuur, indool{{92 }}aldehyde) kan de reactiviteit van astrocyten rechtstreeks moduleren [40]. Rothhammer et al. (2016) toonden aan dat uit de darm afkomstige tryptofaanmetabolieten de arylkoolwaterstofreceptor (Ahr)-signalering kunnen verhogen, wat astrocytische ontstekingen kan onderdrukken in het EAE-model van MS [40]. Bovendien kunnen bij MS afkomstige metabolieten de genexpressie in andere CZS-cellen moduleren, zoals microglia [41] of meningeale natural killer (NK)-cellen [42], die op hun beurt de reactiviteit van astrocyten kunnen reguleren. Een ander onderzoek van Rothhammer et al. (2018) toonden aan dat uit de darm afkomstige tryptofaanmetabolieten via Ahr de TGFɑ- en VEGF-B-signalering in microglia kunnen moduleren. Deze signaalroutes controleren vervolgens de astrocytische ontstekingstoestand. Sanamarco et al. (2021) ontdekten dat de GMB de expressie van IFN- in NK-cellen reguleert. Van NK afgeleid IFN reguleert de inductie van LAMP1+ TRAIL+ astrocyten, die pro-inflammatoire T-celapoptose induceren. Bovendien kunnen SCFA's in vitro astrocytische genexpressie op een geslachtsafhankelijke manier moduleren [43]. Deze verzameling onderzoeken geeft aan dat de GMB het fenotype van astrocyten kan beïnvloeden.

Omdat astrocyten fagocytische cellen zijn, een immuunfunctie hebben en kunnen bijdragen aan neurodegeneratie [44], amyloïde [45-48] en tau-afzetting en -verspreiding [49, 50], is het waarschijnlijk dat GMB-gecontroleerde astrocyten belangrijk zijn bij de ziekte van Alzheimer. Daarom moet er meer werk worden gedaan om het belang van GMB-gemedieerde controle van astrocytose bij AD volledig te begrijpen en of de GMB-astrocyt-as therapeutisch kan worden gericht.

GMB en Bloed-hersenbarrière/Perifere immuniteit

De afbraak van de BBB bij neurodegeneratieve ziekten is waarschijnlijk belangrijk voor GMB en perifere betrokkenheid bij ziekteprogressie. Na afbraak van de BBB kunnen perifere immuuncellen, cytokines en metabolieten gemakkelijker de hersenen binnendringen en een effect hebben op de cellen in de hersenen en op de neuropathologische progressie [51]. Hoewel het verband tussen de GMB, de bloed-hersenbarrière en AD nog niet goed is vastgesteld, zijn er onderzoeken geweest die aantonen dat de GMB de permeabiliteit van de BBB kan reguleren via van GMB afkomstige metabolieten [52, 53]. Eén onderzoek toonde aan dat kiemvrije muizen een verhoogde BBB-permeabiliteit hebben vanwege de verminderde expressie van tight-junction-eiwitten tijdens het foetale leven, die aanhield tot in de volwassenheid. Herkolonisatie van kiemvrije muizen met conventionele muizenfora maakte deze effecten ongedaan. Bovendien waren SCFA's ook in staat de expressie van tight-junction-eiwitten te moduleren, wat suggereert dat GMB-veranderingen in de SCFA-productie het mechanisme zijn waardoor de BBB-permeabiliteit wordt gewijzigd [52]. Een andere studie toonde aan dat een andere van GMB afgeleide metaboliet, methylamine trimethylamine N-oxide (TMAO), de integriteit van de BBB kon verbeteren door de expressie van annexine A1, een tight-junction-eiwit, te veranderen. TMAO was ook in staat om LPS-gemedieerde geheugenstoornissen te beperken door microgliale en astrocyten-gemedieerde neuro-inflammatie te beperken [53]. Samen suggereren deze onderzoeken dat GMB, via metabolieten, de integriteit van de BBB kan beïnvloeden. De afbraak van de BBB is goed gedocumenteerd in AD, dus het is mogelijk dat GMB-dysbiose dit proces kan moduleren en kan leiden tot een ernstiger afbraak van de BBB. Er zijn echter aanvullende onderzoeken nodig om het verband tussen de GMB, BBB en AD beter te begrijpen.

In termen van hoe GMB-verstoring het perifere immuunsysteem in AD-modellen verandert, zeggen Minter et al. rapporteerden verhoogde plasma-CCL11, IL1, IL2, IL3 en stamcelfactor (SCF) en verlaagde IL6 bij APP/PS1-muizen behandeld met zes vergeleken met controles [6]. Bovendien werd een toename van regulerende T-cellen (T-regs) in het bloed en de hersenen waargenomen bij zes behandelde muizen vergeleken met controles [6]. Er waren echter geen significante verschillen in CD4- of CD8-T-cellen [6]. Het is bekend dat T-regs ontstekingen verminderen [54], wat consistent zou zijn met de verminderde neuro-inflammatie die is waargenomen in AD-modellen in de context van abx- of GF-muizen [5–8, 12–14]. Een ander onderzoek toonde aan dat cytokineverschillen in het bloed van zes behandelde APPPS1-21-muizen geslachtsspecifiek zijn [7]. Met Abx behandelde mannelijke APPPS1-21 muizen hadden verhoogde plasma-ontstekingsremmende cytokines, zoals insuline-achtige groeifactorbindend eiwit 3, IL6 en IL10, en verminderde pro-inflammatoire cytokines, zoals eotaxin1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a en CCL5 vergeleken met controles. Deze perifere veranderingen waren uitsluitend bij mannelijke muizen in de hersenen gecorreleerd met verminderde A-plaque-afzetting en microgliale activatie [7]. Vrouwelijke met abx behandelde muizen hadden echter een toename van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL1, IL5, IL9 en IL17a. Bovendien werd in een ander onderzoek een afname van het aantal T1+cellen in de hersenen waargenomen na behandeling met abx bij 5XFAD-muizen. Dit ging ook gepaard met verminderde microgliale activatie. Bovendien verhoogde FMT van 5XFAD-muizen in WT-muizen met hippocampale A-injectie het aantal T1+-cellen in de hersenen, terwijl het aantal T2+-cellen afnam [55]. Een ander onderzoek observeerde een vermindering van IFN-, IL2, IL1 en IL5 in het bloed van GF APPPS1-21 muizen vergeleken met conventioneel gehuisveste muizen [14]. Andere onderzoekers toonden aan dat FMT een door abx gemedieerde reductie van de basale fibroblastgroeifactor (bFGF) en de granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) herstelde [8]. Over het geheel genomen suggereren deze onderzoeken dat er veranderingen in plasmacytokine en perifere immuuncellen optreden in een GMB-verstoorde toestand in amyloïdosemodellen. Er is echter variatie tussen onderzoeken waarin specifieke cytokinen zijn veranderd. Er zijn waarschijnlijk gevoeliger en onbevooroordeelde benaderingen nodig om de verschillen tussen onderzoeken op te lossen. Opgemerkt moet worden dat veel van de hierboven besproken cytokinestudies gebaseerd zijn op membraangebaseerde cytokine-arrays, die slechts semi-kwantitatief zijn [5-8], en dat toekomstige labelvrije proteomische/massaspectrometriebenaderingen van gefractioneerd plasma nodig zullen zijn om het volledige repertoire van oplosbare factoren beoordelen die door de GMB worden gemoduleerd.

Voordelen van cistanche tubulosa-Anti-Alzheimerziekte

Vaguszenuw-gemedieerde verbinding tussen darmen en hersenen

Terwijl secretieproducten, zoals uit de darm afkomstige metabolieten, de verbinding tussen de darmen en de hersenen kunnen bemiddelen, is er ook een directe verbinding via de nervus vagus [56]. De nervus vagus is de langste hersenzenuw in het lichaam en strekt zich uit van de dikke darm tot aan de hersenen. Het is van cruciaal belang bij onvrijwillige parasympathische controle van de spijsvertering, hartslag, ademhaling en andere vitale functies. De nervus vagus zorgt voor bidirectionele communicatie tussen de darmen en de hersenen en heeft 80% afferente en 20% efferente vezels. Van microbiota afkomstige moleculen kunnen dus de nervus vagus beïnvloeden en sommige van deze moleculen kunnen via de nervus vagus naar de hersenen reizen [56]. Verschillende taxonomische groepen bacteriën die APPNL−G−F kunnen synthetiseren kregen VSL#3, er waren geen veranderingen in A, gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP), Iba1, of de proliferatieve marker, Ki-67. Deze uitkomst zou kunnen zijn omdat 6 maanden te laat zou kunnen zijn om probiotische behandeling te starten in het APPNL−G−F model waarin de pathologie op die leeftijd al behoorlijk ernstig is [85, 86]. Abdelhamid et al. daarentegen. (2022) toonden aan dat 3-maanden oude APPNL−G−F muizen die vier maanden lang met Bifidobacterium breve waren behandeld, een verlaagd aantal A-, Iba1- en pro-inflammatoire cytokines hadden, evenals een verhoogd aantal ADAM10- en synaptische eiwitten [87]. De vroegere behandelingsleeftijd zou het verschil in resultaten kunnen verklaren vergeleken met Kaur et al. [85, 87]. Een eerder rapport van dezelfde groep toonde een vermindering van de immuunresponsen door bulk-RNAseq bij met Bifidobacterium breve behandelde muizen geïnjecteerd met A vergeleken met vehikelcontrole [88]. In een ander onderzoek, Asl et al. (2019) behandelden A-geïnjecteerde ratten met probiotica (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum en Bifdobacterium longum) of vehikel [89]. Deze onderzoekers meldden dat met probiotica behandelde ratten beter presteerden bij het testen van het Morris-waterdoolhof in vergelijking met met voertuig geïnjecteerde ratten. Bovendien hadden de met drager behandelde ratten LTP onderdrukt, wat werd hersteld met probiotica [89]. Een paar papieren van Bonfli et al. toonden de gunstige effecten aan van SLAB51-behandeling (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacilli brevis) op 8-weken oude 3xTg-muizen voor 4 maanden [90-92]. SLAB51-behandeling verbeterde de prestaties op de nieuwe objectherkenningstest, verminderde hersenschade, verminderde A-plaques, verhoogde SCFA's en verlaagde plasmacytokineniveaus [90]. Een ander onderzoek door dezelfde groep toonde aan dat SLAB51 mogelijk een beschermend effect heeft door het verhogen van Sirtuin-1, een eiwitdeacetylase, dat cellen kan beschermen tegen oxidatieve stress [91]. Probiotica kunnen ook effectief zijn in combinatie met andere effectieve behandelingen, zoals lichaamsbeweging. Abraham et al. (2019) toonden aan dat een probiotische formulering (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamine A, vitamine D, omega 3-vetzuren in levertraan en vitamine B1, B3, B6, B9, B12) in combinatie met lichaamsbeweging de A-waarde verlaagde en de cognitieve vaardigheden verhoogde. prestaties van APP/PS1-muizen in het Morris-waterdoolhof [93]. Cao et al. (2021) toonden aan dat 4-maanden oude APP/PS1-muizen die gedurende 45 dagen werden behandeld met Bifidobacterium lactic Probio-M8 minder A-plaques vertoonden, een verandering in hun GMB-samenstelling vertoonden en de cognitieve prestaties verbeterden in een Y-doolhoftest [94]. Naast probiotica is ook aangetoond dat prebiotica effectief zijn in amyloïde modellen van AD. Liu et al. (2021) behandelden 5XFAD-muizen gedurende 8 weken vanaf de geboorte met prebiotisch mannan-oligosacharide en ontdekten dat het cognitieve tekorten, A-plaques verminderde, oxidatieve stress en microgliale activering verminderde en de GMB veranderde. Ze ontdekten dat door GMB geïnduceerde veranderingen in de hersenen waarschijnlijk werden gemedieerd door SCFA's, aangezien suppletie met SCFA's dezelfde effecten produceerde [95]. Chen et al. (2020) behandelden 5XFAD-muizen met het prebioticum R13, een tropomyosinereceptorkinase B (TrkB)-agonist en ontdekten dat de verbinding de pro-inflammatoire C/EBPB/AEP-route in de darmen blokkeert en ook amyloïde-positieve signalen in de darmen vermindert. [19].

Fig. 2 Microbioomgerelateerde therapeutische strategieën voor AD. Voorlopig bewijs uit studies bij muizen en mensen suggereert dat probiotica/prebiotica, transplantatie van ontlasting van gezonde donoren naar AD-patiënten, microbioommodificerende medicijnen en directe targeting van door het darmmicrobioom gecontroleerde neuro-inflammatoire routes mogelijk ziektemodificerende therapeutische strategieën kunnen zijn en amyloïde kunnen verminderen. tau en neurodegeneratie

Naast onderzoeken bij AD-modelmuizen die probiotica testen, zijn er ook kleine onderzoeken geweest waarin probiotica bij menselijke AD-patiënten werden getest. Akbari et al. (2016) (N=60) voerden een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek uit waarin de resultaten werden vergeleken bij AD-patiënten die probiotische melk (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum en Lactobacillus fermentum) of controlemelk (200 ml/dag) kregen. ) gedurende 12 weken. Ze ontdekten dat met probiotica behandelde patiënten een significante verbetering hadden in hun Mini-Mental State Examination (MMSE) cognitiescore en een afname van plasma malondialdehyde, een marker van oxidatieve stress, en een afname van plasma C-reactief proteïne, een algemene marker van ontsteking [96]. Uit een ander onderzoek uit dezelfde groep (N=60) bij patiënten met ernstige AD bleek echter dat twaalf weken probiotische behandeling (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum en Bifdobacterium long) onvoldoende was. om de cognitieve score op de Test Your Memory-test te veranderen in vergelijking met de controlegroep. Bovendien veranderden de probiotica de niveaus van inflammatoire cytokines of markers van oxidatieve stress in plasma niet [97]. Deze verschillende resultaten kunnen te wijten zijn aan verschillende formules van de gebruikte probiotica of de ernst van AD bij de opgenomen patiënten. Dit geeft waarschijnlijk aan dat probiotica eerder in het ziekteverloop klinisch gunstiger kunnen zijn als de pathologie niet zo ernstig is. In lijn met deze speculatie hebben Xiao et al. (2020) (N=80) voerden een gerandomiseerde, dubbelblinde studie uit om te testen of probiotica klinisch gunstig zouden zijn bij MCI-patiënten. Deze onderzoekers rapporteerden dat 16 weken behandeling met Bifidobacterium breve A1 resulteerde in een verbetering in de Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) en de JMCIS-tests bij MCI-patiënten vergeleken met placebo [98]. Probiotica kunnen ook nuttig zijn in combinatie met andere behandelingen. Tamtaji et al. (2019) (N=79) toonden aan dat probiotica (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum en Bifidobacterium longum) in combinatie met seleniumsuppletie bij AD-patiënten resulteerden in synergetische verbeteringen in de MMSE-score, reducties in CRP, reducties in de totale antioxidantcapaciteit, lagere insulineniveaus, lagere LDL-niveaus en lagere serumtriglyceriden [99]. Een meta-analyse waarin de beschikbare gegevens werden getest over de vraag of probiotica therapeutisch gunstig zouden zijn voor AD, werd uitgevoerd door Den et al. (2020). Door middel van vijf onderzoeken met 297 patiënten ontdekten ze dat probiotica in het algemeen resulteerden in een verbetering van de cognitie, een vermindering van plasma-malondialdehyde en een vermindering van plasma-CRP-niveaus vergeleken met controles [100]. Over het geheel genomen suggereren deze resultaten dat probiotica mogelijk klinisch nuttig kunnen zijn voor AD. Er zijn echter grotere langetermijnonderzoeken nodig om hun nut voor AD te bevestigen, aangezien de hierboven beschreven onderzoeken van korte duur zijn met kleine steekproeven. Bovendien kan het testen van probiotica vóór het begin van klinische symptomen, met de komst van effectieve op bloed gebaseerde biomarkers voor AD [101], de meest effectieve strategie zijn om de ziekteprogressie te beïnvloeden. Hoewel geen van de besproken onderzoeken GMB-veranderingen bij patiënten na probiotische behandeling beoordeelt, suggereert de werkzaamheid van probiotische toediening bij het veranderen van de klinische progressie bovendien dat het veranderen van de GMB effectief kan zijn voor het modificeren van AD-gerelateerde neuropathologie en ziekteprogressie.

Transplantatie van ontlasting

Een andere therapeutische strategie waarbij manipulatie van de GMB betrokken is, is fecale materietransplantatie (FMT) (figuur 2). FMT wordt momenteel gebruikt voor recidieven van Clostridium diffile-infectie [102], maar zou potentieel therapeutisch kunnen zijn voor een verscheidenheid aan aandoeningen waarbij de GMB in verband is gebracht met pathologische progressie [103, 104]. In AD zijn onlangs een paar onderzoeken gepubliceerd die de effectiviteit van FMT bij het verminderen van pathologie in AD-muismodellen aantonen [105, 106]. Zon et al. (2019) toonden aan dat het toedienen van FMT van WT-muizen aan APP/PS1-muizen van 6-maanden gedurende 4 weken resulteerde in een vermindering van A , tau-hyperfosforylering, verhoogde niveaus van synaptische eiwitten en verlaagde cyclo-oxygenase-2 (cox -2) en CD11b+microglia [105]. Kim et al. (2019) bevestigden deze bevindingen in het ADLPAPT-muismodel voor AD door aan te tonen dat de behandeling van ADLPAPT-muizen vanaf de leeftijd van 2 maanden met WT FMT tot de leeftijd van 6 maanden resulteerde in een vermindering van A, tau-fosforylering, Iba1+microglia, GFAP+astrocyten, Ly6Chigh-monocyten en betere prestaties bij contextuele angstconditionering en Y-doolhof [106]. Dodiya et al. daarentegen. (2022) ontdekten dat FMT van WT-muizen in zes behandelde APPPS1-21-muizen vanaf de postnatale dag 25 tot een leeftijd van 9 weken resulteerde in een toename van amyloïde- en microgliale activering [8]. Hoewel dit blijkbaar in tegenspraak is met de onderzoeken van Kim et al. en Sun et al., de FMT-studies van Dodiya et al. werden uitgevoerd bij met abx behandelde dieren met een verstoorde GMB die reducties in A-amyloïdose en microgliale activering vertoonden en daarom herstelde de FMT deze parameters eenvoudigweg naar die waargenomen in APPPS1-21 muizen zonder enige GBM-verstoringen. Met dat in gedachten zijn er meer onderzoeken nodig over verschillende amyloïde- en tau-modellen en tijdstippen om te bepalen of FMT een haalbare therapeutische strategie voor AD zou kunnen zijn.

Andere soorten therapeutische modulatie waarbij de GMB betrokken is

Geneesmiddelen die de GMB kunnen modificeren, kunnen mogelijk nuttig zijn voor AD (Fig. 2). Natriumoligomanaat (GV-971), vervaardigd door GreenValley Pharmaceuticals, werd gerapporteerd door Wang et al. (2019) om AD-pathologie in het 5xFAD-muismodel te verminderen via een mechanisme waarbij GMB-modificatie betrokken is [55, 107]. De wetenschappers rapporteerden dat GV-971 GMB-dysbiose therapeutisch onderdrukt en perifere ontstekingen en daaropvolgende neuro-ontstekingen vermindert. Bovendien bereikte GV-971 in een 36-weekse, multicenter, gerandomiseerde klinische fase 3-studie in China (N=818) zijn primaire eindpunt [108]. Het onderzoek voldeed echter niet aan de secundaire eindpunten, maar de stof werd toch goedgekeurd door de Chinese FDA. Er zijn wereldwijde klinische onderzoeken gestart met locaties in Noord-Amerika en Europa, maar deze zijn momenteel opgeschort vanwege financiële problemen in verband met de COVID-19-pandemie. Verdere studies naar deze verbinding en andere GMB-modificerende geneesmiddelen zijn van groot belang om te bepalen of GMB-modificatie een nuttig therapeutisch mechanisme zou kunnen zijn om AD te targeten (Fig. 2).

Een opkomende klasse van therapieën met het potentieel om zich op de GMB te richten zijn gemanipuleerde probiotica [109-111]. Gemanipuleerde probiotica manipuleren bacteriesoorten genetisch om nuttige metabolieten/verbindingen te produceren als reactie op een bepaalde stimulus [109-111] en zijn tot nu toe getest in modellen van gastro-intestinale ziekten, zoals inflammatoire darmziekten [112] en Clostridium-verontreinigende infectie [113]. . Bovendien zijn bacteriën ontwikkeld om antikankertherapieën vrij te geven [114-116]. Deze klasse van therapieën zou waarschijnlijk ook gunstig zijn bij hersenziekten waarbij de GMB betrokken is, zoals AD, PD en MS.

Cistanche-ervaring - Verbeter het geheugen

Een andere belangrijke therapeutische strategie die GMB-gerelateerd is, is het benutten van bulk- en eencellige RNAseq om hersenbrede en celtype-specifieke routes te identificeren die worden gereguleerd door de GMB en zich op die routes/celtypen te richten (Fig. 2). Dit zou een effectievere methode kunnen zijn om GMB-manipulatie als therapeutische strategie te sturen, aangezien er aanzienlijke verschillen bestaan ​​in de manier waarop bepaalde GMB-manipulaties individuen beïnvloeden. De routes die door de GMB worden gereguleerd, kunnen echter alomtegenwoordiger zijn. Sanmarco et al. (2021) hebben onlangs een GMB-gereguleerd ontstekingsremmend TRAIL+/LAMP1+astrocytsubtype geïdentificeerd [42]. De inductie van dit astrocytensubtype zou therapeutisch kunnen zijn voor verschillende neurologische ziekten. Soortgelijke therapeutische strategieën zouden kunnen worden toegepast op GMB-gereguleerde microgliale, neuronale en oligodendrocytsubtypen/substraten. Bovendien zou manipulatie van GMB-gereguleerde perifere inflammatoire subtypes/substraten ook nuttig kunnen zijn. Dit type strategie zou kunnen worden uitgevoerd door gebruik te maken van adeno-geassocieerde vectorvirustherapie [117] met een celtype-specifieke promoter of door gebruik te maken van ligand-geconjugeerde antisense-oligonucleotiden [118]. Belangrijk is dat er voor de implementatie van deze strategie waarschijnlijk betere middelen voor celtype-specifieke therapeutische modulatie nodig zijn. Bovendien kan modulatie van routes geïdentificeerd in bulk-RNAseq ook therapeutisch belangrijk zijn. Chen et al. (2020) identificeerden dat de C/EBP/AEP-ontstekingsroute in de hersenen wordt gereguleerd door de GMB en de amyloïdepathologie kan beïnvloeden [19]. Het richten op deze route kan mogelijk gunstig zijn voor AD.

Mogelijke banden tussen de GMB en AD die verder onderzoek behoeven

De poging om de rol van GMB bij AD te begrijpen is relatief nieuw: de eerste studies bij mensen die suggereren dat de GMB veranderd is bij AD-patiënten in vergelijking met gezonde controles, en muisstudies die suggereren dat GMB-manipulaties de AD-pathologie veranderen, gepubliceerd in 2016 en 2017. Als zodanig zijn er verschillende potentiële mediatoren van de relatie tussen GMB en AD-pathologie die nog niet zijn onderzocht. In deze sectie beschrijven we de mogelijke verbanden die kunnen bestaan ​​tussen GMB en voeding, slaap en lichaamsbeweging, en de ontwikkeling en progressie van AD.

Eetpatroon

Het verband tussen voeding en AD is goed ingeburgerd. Epidemiologisch bewijs geeft aan dat vetrijke diëten en obesitas geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het ontwikkelen van AD en dementie [119-123]. Bovendien is de incidentie van AD hoger in landen die doorgaans vetrijke diëten consumeren, in tegenstelling tot diëten met laag vetgehalte. Verschillende muisstudies hebben aangetoond dat AD-modelmuizen die vetrijke diëten consumeren de neuropathologie hebben versneld. Verhoogde A-plaques in de hersenen na consumptie van een vetrijk dieet zijn waargenomen in de APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] en APPNL−F [128] modellen van amyloïdose. Bovendien hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat een vetrijk dieet kan resulteren in een toename van neuro-inflammatie [124, 125, 127, 128] en verminderde prestaties bij AD-gerelateerde gedragstesten [125, 127-132]. Er zijn echter ook enkele onderzoeken geweest die geen effect hebben waargenomen van een vetrijk dieet op AD-gerelateerde neuropathologie [129, 132, 133]. Verschillen in uitkomsten in muismodellen kunnen te wijten zijn aan verschillen in model, geslacht en behandeling. Gegevens bij mensen wijzen er echter in het algemeen op dat vetrijke diëten en obesitas risicofactoren zijn voor AD. Omgekeerd zijn er aanwijzingen dat het mediterrane dieet, dat gevuld is met plantaardig voedsel en gezonde vetten, bescherming zou kunnen bieden tegen AD [134-140]. Ballarini et al. (2021) hebben onlangs waargenomen dat een hogere naleving van het mediterrane dieet leidde tot een groter volume grijze stof, een beter geheugen, een lagere A2 en een lager gefosforyleerd tau [141]. Bovendien is aangetoond dat het ketogene dieet, dat een hoge vet- en lage koolhydraatconsumptie met zich meebrengt, mogelijk ook voordelen heeft bij AD [142-145]. Studies in muismodellen van AD hebben aangetoond dat het ketogene dieet het geheugen kan verbeteren, amyloïde plaques kan verminderen en neurodegeneratie en neuro-inflammatie kan verminderen [146-148]. Bovendien is aangetoond dat het ketogene dieet de GMB-samenstelling en de neurovasculaire functie verandert, wat gunstig zou kunnen zijn voor AD [149]. Interessant is dat Nagpal et al. (2019) ontdekten dat een aangepast mediterraan ketogeen dieet de GMB- en SCFA-productie in menselijk MCI zou kunnen veranderen, wat correleerde met amyloïde gemeten in hersenvocht (CSF) [150]. Over het geheel genomen lijkt het bewijs duidelijk dat voeding het risico en de progressie van AD kan beïnvloeden.

Dieet is een van de belangrijkste factoren die de GMB-samenstelling beïnvloeden. Mediterrane, ketogene, veganistische en glutenvrije diëten veranderen bijvoorbeeld de GMB-samenstelling bij mensen [151-157]. Bovendien speelt de GMB een grote rol bij de ontwikkeling en progressie van obesitas en metabool syndroom [158, 159]. De GMB-samenstelling is veranderd bij zwaarlijvige personen en bij muizen [160, 161]. Bovendien hebben GF-muizen minder lichaamsvet dan conventioneel gefokte muizen, ook al hebben ze een veel hogere energie-inname nodig om hetzelfde gewicht te behouden als conventioneel gefokte dieren [162]. Bovendien werden GF-muizen die een vetrijk en koolhydraatrijk dieet consumeerden minder zwaar dan conventioneel gefokte muizen [163]. Een ander onderzoek toonde aan dat kolonisatie van GF-muizen met blindedarminhoud van magere of zwaarlijvige donoren ertoe leidde dat de zwaarlijvige ontvangende muizen een veel groter percentage lichaamsvet hadden vergeleken met muizen die gekoloniseerd waren met blindedarminhoud van magere donoren [164]. Alles bij elkaar geven deze onderzoeken aan dat de GMB sterk betrokken is bij de ontwikkeling en progressie van obesitas en energiehomeostase. De GMB kan perifere ontstekingen reguleren, wat de ontwikkeling en progressie van obesitas moduleert [165-168].

Er is overtuigend bewijs voor het verband tussen voeding, GMB en AD [169, 170]. De verbanden tussen voeding en AD, voeding en GMB, en GMB en AD zijn onderzocht. Er is echter een gebrek aan gepubliceerde experimenten waarin alle drie de factoren samen worden bestudeerd. Nagpal et al. (2019) voerden een onderzoek uit onder 17 patiënten (11 met MCI, 6 cognitief normaal) waarbij de patiënten gedurende 6 weken een aangepast mediterraan-ketogeen dieet volgden, gevolgd door 6 weken een dieet aanbevolen door de American Heart Association. GMB, plasma-SCFA's en plasma-AD-markers werden vóór en na de diëten gemeten. Uit deze onderzoeken bleek dat elk dieet de GMB- en SCFA-productie op verschillende manieren beïnvloedde en dat sommige van deze veranderingen correleerden met CSF A -42 [150]. Toekomstige longitudinale onderzoeken moeten worden uitgevoerd om te bepalen of dieetinterventies AD-fenotypen via de GMB kunnen wijzigen. Bovendien zijn er meer experimenten met diermodellen nodig om te bepalen of GMB-veranderingen nodig zijn voor dieetinterventies om AD-fenotypes te wijzigen. Er bestaat een waarschijnlijk verband tussen deze componenten doordat het dieet de GMB modificeert, die perifere en neuro-inflammatie reguleert, wat op zijn beurt de progressie van AD-pathologie kan beïnvloeden.

Slaap

Slaapstoornissen en dysfunctie van het circadiane ritme zijn sterk betrokken bij AD [171]. AD-patiënten hebben vaak een verstoorde slaap-waakcyclus en zijn 's nachts vaak steeds wakker en overdag slaperig [172]. Ze brengen ook minder tijd door in langzame golven [173, 174] en snelle oogbewegingsslaap (REM) [175, 176], die beide cruciaal zijn voor geheugenconsolidatie en cognitie [177, 178]. Bovendien kunnen slechte slaap en slaapfragmentatie AD en daaropvolgende dementie voorspellen [179-181]. Bovendien hebben cognitief normale volwassenen die zelf slaapproblemen melden een grotere kans op amyloïdepathologie in hun hersenen op PET-scans [182]. Er is aangetoond dat A-niveaus worden gereguleerd door de slaap-waakcyclus. Wanneer interstitiële hersenvloeistof (ISF) bij muizen wordt bemonsterd met behulp van microdialyse, worden de niveaus van A verhoogd wanneer muizen wakker zijn en afnemen wanneer de muizen slapen [183]. Deze bevinding werd ook bevestigd bij menselijke AD-patiënten [184]. Deze dagelijkse oscillaties in A-niveaus in ISF in de hersenen verdwijnen en de slaap-waakcyclus wordt verstoord na A-plaquevorming in het APP / PS1-muismodel van amyloïdose. Verbetering van de pathologie van A-plaque met A-immunotherapie herstelde echter een normale slaap-waakcyclus en dagelijkse oscillaties in A-niveaus bij de muizen [185]. Deze studie impliceert rechtstreeks A-plaque-pathologie in de slaap-waakcyclus en dagelijkse A-oscillaties. Er wordt ook gedacht dat de dagelijkse A-oscillaties het gevolg zijn van verschillen in neuronale activiteit tussen slaap en waakzaamheid. Tijdens de slaap wordt de neuronale activiteit verminderd en tijdens het wakker zijn neemt deze toe. Een lagere neuronale activiteit tijdens de slaap leidt waarschijnlijk tot minder A-productie [186-188]. Slaapgebrek verergert de AD-pathologie [183, 189, 190], wat een duidelijk verband legt tussen slechte slaapkwaliteit en de progressie van AD. Bovendien is dysfunctie van het circadiane ritme betrokken bij AD [191]. Muismodellen van AD laten circadiane dysfunctie in de loop van de tijd zien [191]. Trana et al. (2011) ontdekten dat circadiane dysfunctie de toekomstige ontwikkeling van AD zou kunnen voorspellen [192]. Bovendien zijn polymorfismen met één nucleotide in het Clock-gen geassocieerd met AD [193-195].

Er zijn verschillende bewijzen die suggereren dat GMB de slaapkwaliteit kan beïnvloeden en dat de slaapkwaliteit de GMB-samenstelling kan beïnvloeden. Door antibiotica gemedieerde verstoring van de GMB kan resulteren in gefragmenteerde NREM-slaap [196]. Aan de andere kant kan slaapverstoring leiden tot veranderingen in de GMB-samenstelling. Voigt et al. (2016) ontdekten dat gemuteerde Clock-muizen die de slaap hebben verstoord, een significant veranderde GMB-samenstelling en een lagere taxonomische diversiteit hadden vergeleken met controles [197]. Dit effect werd verergerd door alcoholgebruik, wat erop wijst dat slechte slaap in combinatie met andere factoren de GMB zelfs nog meer kan veranderen in vergelijking met slechte slaap alleen. Dit zou kunnen wijzen op een two-hit-hypothese waarbij slechte slaap een groot effect kan hebben op de GMB en deze vatbaar kan maken voor verschillende pathologische aandoeningen. Poroyko et al. (2016) observeerden een verandering in de GMB-samenstelling nadat slaapfragmentatie was geïnduceerd bij wildtype muizen. Als gevolg hiervan hadden deze muizen vetweefselontsteking en een verminderde insulinegevoeligheid. Bovendien veroorzaakte de kolonisatie van slaapgefragmenteerde muizen in kiemvrije dieren dezelfde fenotypes, wat impliceert dat de GMB deze effecten bemiddelde [198]. Op dezelfde manier resulteerde chronisch slaapgebrek bij ratten van 7-een dag oud, in veranderingen in de GMB-samenstelling [199]. Het mechanisme waardoor GMB de slaap kan beïnvloeden, zou via microbiële metabolieten kunnen verlopen. Er is aangetoond dat toediening van butyraat de NREM-slaap bij ratten en muizen bevordert [200]. Bovendien werd een hoger percentage propionaat in verhouding tot de totale SCFA-samenstelling geassocieerd met een langere ononderbroken slaap van het menselijke kind [201]. Slaap kan ook ontstekingen beïnvloeden. Over het algemeen verhoogt slaapverlies de ontstekingsreacties. Het verband tussen slaap en ontsteking kan worden gemedieerd door de GMB [202]. Naast het verband tussen verstoorde fysiologische slaap en GMB-veranderingen, worden pathologische slaapomstandigheden ook geassocieerd met GMB-veranderingen. Intermitterende hypoxie geassocieerd met obstructieve slaapapneu (OSA) wordt geassocieerd met GMB-samenstelling en diversiteitsveranderingen [203, 204]. Bovendien hebben OSA-patiënten een veranderde GMB-samenstelling vergeleken met HC's [205]. Op dezelfde manier hebben slapeloosheids- en narcoleptische patiënten beide een veranderde GMB-samenstelling vergeleken met HC's [206, 207]. FMT van gezonde donoren verbeterde de slaap bij patiënten met het prikkelbaredarmsyndroom [208]. Ten slotte verbeteren verschillende probiotische/prebiotische formuleringen de slaap [209-213], wat impliceert dat het vergroten van nuttige bacteriën in de GMB de slaapresultaten kan beïnvloeden.

Het bewijs suggereert dat er waarschijnlijk een verband bestaat tussen GMB, slaap en AD [214]. Hoewel de verbanden tussen GMB en slaap en slaap en AD zijn onderzocht, is het verband tussen GMB, slaap en AD samen niet uitgebreid onderzocht. Deze relatie is waarschijnlijk complex en bidirectioneel. Een verstoorde slaap kan leiden tot darmdysbiose, wat de AD-pathologie kan moduleren. Het is ook mogelijk dat darmdysbiose kan leiden tot slaapverstoringen, wat vervolgens de AD-pathologie kan moduleren. Er is waarschijnlijk sprake van een synergetisch effect van deze twee scenario’s, dat bijdraagt ​​aan de pathogenese van AD. Het is absoluut noodzakelijk dat dit verband wordt bestudeerd om de mechanismen van AD-progressie beter te begrijpen en om de slaap-GMB-verbinding voor AD therapeutisch te kunnen targeten.

Oefening

Studies bij mensen hebben aangetoond dat lichaamsbeweging beschermend is tegen door leeftijd veroorzaakte cognitieve achteruitgang en het risico op AD-gerelateerde dementie [215-219]. Dit effect wordt waarschijnlijk gemedieerd door verbeterde hippocampale neurogenese bij volwassenen, van de hersenen afkomstige neurotrofe factorsignalering en synaptische functie, evenals verminderde neuro-inflammatie [220-222]. Het is aannemelijk dat de GMB de gunstige effecten van lichaamsbeweging op de cognitie kan bemiddelen. Lichaamsbeweging wijzigt de samenstelling en diversiteit van de GMB bij mensen en muizen [223-226]. Masumoto et al. (2008) [223] was de eerste die rapporteerde dat vijf weken training bij muizen resulteerde in veranderingen in de GMB-samenstelling en een toename van het cecale butyraat, wat sindsdien door andere groepen is herhaald. Allen et al. (2017) [226] bevestigden deze bevinding bij mensen in een longitudinaal onderzoek, waarbij sedentaire magere en zwaarlijvige vrouwelijke proefpersonen driemaal per week deelnamen aan 6 weken lang onder toezicht staande aërobe training op basis van uithoudingsvermogen en vervolgens gedurende 6 weken terugkeerden naar hun sedentaire levensstijl. . Allen et al. (2017) [226] toonden aan dat door inspanning geïnduceerde verschuivingen in de GMB-samenstelling, en deze veranderingen afhankelijk waren van de obesitasstatus. Lichaamsbeweging verhoogde de fecale SCFA-concentraties bij magere maar niet zwaarlijvige deelnemers. Deze effecten waren omgekeerd na zes weken stopzetten van de training, wat erop wijst dat het volhouden van de training noodzakelijk is voor door inspanning geïnduceerde GMB-veranderingen op de lange termijn. Omdat lichaamsbeweging beschermend is bij AD en lichaamsbeweging de GMB-samenstelling verandert, is het mogelijk dat het beschermende effect van lichaamsbeweging op de progressie van AD wordt gemedieerd door de GMB. Bovendien kan de GMB neurogenese en neuro-inflammatie reguleren, wat belangrijke mechanismen zijn van door inspanning geïnduceerde voordelen voor de cognitie [35, 227]. Om het verband tussen inspanning, GMB en AD op te helderen, zullen toekomstige studies moeten plaatsvinden waarin AD-modelmuizen met GMB-verstoringen oefentraining krijgen en AD-gerelateerde pathofysiologie wordt beoordeeld in vergelijking met uitgeoefende AD-muizen zonder GMB-verstoringen. Als blijkt dat GMB een belangrijke bemiddelaar is van door inspanning geïnduceerde voordelen voor AD, kunnen therapeutische strategieën die een door inspanning geïnduceerde GMB-toestand recapituleren nuttig zijn voor AD.

Cistanche-supplement bij mij in de buurt - Geheugen verbeteren

Conclusie

De GMB is een hoofdregulator van ontstekingen in het lichaam en is daarom erg belangrijk voor de ontwikkeling en progressie van ziekten waarbij perifere en centrale ontstekingen betrokken zijn [228]. Het begrijpen van de mechanismen waarmee GMB de AD-progressie kan beïnvloeden, kan een belangrijk therapeutisch doelwit aan het licht brengen dat verschillende pathogene mechanismen zou kunnen controleren. Sinds initiële onderzoeken het diepgaande effect van GMB-verandering op AD-gerelateerde pathologie hebben onthuld [5, 6, 14] en dat AD-patiënten een significant veranderde GMB-samenstelling hebben vergeleken met gezonde controles [10, 11], is er een explosie van belangstelling geweest voor dit deelgebied van AD. Gebaseerd op onderzoeken tot nu toe hebben we nu een redelijke hypothese dat de GMB perifere ontstekingen en centrale ontstekingen reguleert, waarschijnlijk via microbiële metabolieten (Fig. 1), die een effect hebben op AD-pathologie in de hersenen (Fig. 1). Toediening van abx [5–8, 24] of kiemvrije omstandigheden [12–14] in muismodellen van amyloïdose resulteert in verminderde amyloïdose en microgliale activering. Abx verhoogt ook de hoeveelheid ontstekingsremmende regulerende T-cellen in het bloed en de hersenen [6]. Perifere immuunveranderingen beïnvloeden waarschijnlijk de centrale immuunresponsen in microglia en andere hersencellen, die amyloïdose en neurodegeneratie kunnen beïnvloeden (Fig. 1). Bovendien kunnen SCFA’s geproduceerd door de bacteriën in GMB amyloïdose moduleren [13]. Hoewel de bijdrage van verschillende onderzoeken aanleiding heeft gegeven tot een algemene hypothese over hoe de GMB AD-gerelateerde pathologie zou kunnen moduleren, zijn er weinig specifieke targetbare routes geïdentificeerd. De opkomst van genomische technologieën en bio-informatica-instrumenten zullen waarschijnlijk helpen bij het vinden van hersenbrede en celtype-specifieke routes die worden beïnvloed door de GMB en leiden tot de modulatie van AD-pathologie. Bovendien zijn betere modellen van voor de mens relevante GMB-manipulatie nodig om beter te begrijpen hoe muismodelexperimenten zich verhouden tot ziekten bij de mens. Het verzamelen van ontlasting van AD/MCI-patiënten en gezonde controles zou uiterst waardevol zijn voor muismodellering. Kolonisatie van kiemvrije muizen met fecale microbiomen van AD/MCI-patiënten zou onderzoekers kunnen helpen menselijke GMB-veranderingen in AD beter te modelleren. Bovendien zou extra informatie, zoals hersenscan/bloedgebaseerde biomarkergegevens in combinatie hiermee, ook GMB/AD-studies ten goede komen. Wij raden aan dat bij alle klinische onderzoeken naar AD fecale monsters van proefdeelnemers worden verzameld en opgeslagen voor gebruik in GMB-onderzoeken. Bovendien zal het van belang zijn om te begrijpen hoe modificatoren van de GMB, zoals voeding, geografie, seks, veroudering, lichaamsbeweging en slaap, pogingen kunnen belemmeren om de GMB therapeutisch te targeten. Een belangrijke vraag die moet worden beantwoord voor de vertaling is of op GMB gebaseerde therapieën voor AD kunnen worden gegeneraliseerd of dat ze moeten worden gepersonaliseerd voor de patiënt. Om deze vraag adequaat te kunnen beantwoorden, moeten er langetermijnonderzoeken naar preventie en behandeling bij mensen plaatsvinden, waarbij gebruik wordt gemaakt van op GMB gebaseerde therapeutische benaderingen. Samenvattend: hoewel onderzoek dat het verband tussen GMB en AD opheldert in korte tijd veel vooruitgang heeft geboekt, zal het gebruik van nieuwe hulpmiddelen en benaderingen het onderzoek versnellen om dit verband uiteindelijk volledig te begrijpen en er therapeutisch op te richten.

Referenties

1. Lange JM, Holtzman DM. De ziekte van Alzheimer: een update over pathobiologie en behandelingsstrategieën. Cel. 2019;179(2):312–39.

2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. Commensale microbiota en myeline-autoantigeen werken samen om auto-immuundemyelinisatie te veroorzaken. Natuur. 2011;479(7374):538–41.

3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Darmmicrobiota reguleert motorische tekorten en neuro-inflammatie in een model van de ziekte van Parkinson. Cel. 2016;167(6):1469-80.e12.

4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, et al. Relaties tussen darmmicrobiota, vetzuren met een korte keten, ontstekingen en de darmbarrière bij de ziekte van Parkinson. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.

5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Door antibiotica geïnduceerde verstoringen in de microbiële diversiteit in de darmen beïnvloeden neuro-ontsteking en amyloïdose in een muizenmodel van de ziekte van Alzheimer. Sci Rep. 2016;6:30028.

6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, et al. Door antibiotica geïnduceerde verstoringen in de microbiële diversiteit tijdens de postnatale ontwikkeling veranderen de amyloïdepathologie in een verouderd APP(SWE)/PS1(ΔE9) muizenmodel van de ziekte van Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):10411.

7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Geslachtsspecifieke effecten van microbioomverstoringen op cerebrale A-amyloïdose en microglia-fenotypes. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.

8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ, et al. Door darmmicrobiota aangedreven hersenen Voor amyloïdose bij muizen zijn microglia nodig. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.

9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Microbiota bij neuro-inflammatie en synaptische disfunctie: een focus op de ziekte van Alzheimer. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.

10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, et al. Associatie van hersenamyloïdose met pro-inflammatoire darmbacteriële taxa en perifere ontstekingsmarkers bij ouderen met cognitieve beperkingen. Neurobiol veroudering. 2017; 49: 60–8.

11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, et al. Veranderingen in het darmmicrobioom bij de ziekte van Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):13537.

12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. Verschillende effecten van constitutieve en geïnduceerde modulatie van de microbiota op microglia in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.

13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, et al. Van de microbiota afkomstige vetzuren met een korte keten moduleren microglia en bevorderen de afzetting van A-plaque. eLife. 2021;10:e59826:e59826.

14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, et al. Vermindering van Abeta-amyloïdepathologie bij APPPS1-transgene muizen in afwezigheid van darmmicrobiota. Sci Rep. 2017;7:41802.

15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. De darmmicrobiota is veranderd bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2018;63(4):1337–46.

16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Veranderde microbiomen onderscheiden de ziekte van Alzheimer van amnestische milde cognitieve stoornissen en gezondheid in een Chinees cohort. Hersengedrag Immun. 2019;80:633–43.

17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. De consistentie van de ontlasting wordt sterk geassocieerd met de rijkdom en samenstelling van de darmmicrobiota, enterotypes en bacteriële groeisnelheden. Darm. 2016;65(1):57–62.

18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, et al. Veranderde samenstelling van het darmmicrobioom en tryptische activiteit van het 5xFAD Alzheimer-muismodel. J Alzheimer Dis. 2017;56(2):775–88.

19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Darmdysbiose draagt ​​bij aan amyloïde pathologie, geassocieerd met C / EBP / AEP-signaleringsactivatie in het muismodel van de ziekte van Alzheimer. Wetenschappelijk Adv. 2020;6(31):eaba0466.

20. Shen L, Liu L, Ji HF. Histologische en gedragsmatige manifestaties van de ziekte van Alzheimer bij transgene muizen correleren met specifieke darmmicrobioomtoestanden. J Alzheimer Dis. 2017; 56: 385–90.

21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L, et al. Veranderingen in het darmmicrobioom gaan vooraf aan cerebrale amyloïdose en microgliale pathologie in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.

22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, et al. Veranderde darmmicrobiota in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2017;60:1241–57.

23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Veranderingen in de darmmicrobiota en cognitieve stoornissen zijn seksueel gedissocieerd in een transgeen muizenmodel van de ziekte van Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2021;82(s1): S195-s214.

24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. Synergetische uitputting van darmmicrobiële consortia, maar niet van individuele antibiotica, vermindert amyloïdose bij APPPS1-21 transgene muizen met de ziekte van Alzheimer. Sci Rep. 2020;10(1):8183.

25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Impact van darmmicrobioom-manipulatie bij 5xFAD-muizen op de ziekte van Alzheimer-achtige pathologie. Micro-organismen. 2021;9(4):815.

26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Impact van de leeftijd van donoren van cecale materiaaloverdracht op de pathologie van de ziekte van Alzheimer bij 5xFAD-muizen. Micro-organismen. 2021;9(12):2548.

27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Geslachtsafhankelijke effecten van manipulatie van het darmmicrobioom in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. Cellen. 2021;10(9):2370.

28. Zon LJ, Li JN, Nie YZ. Darmhormonen in de overspraak tussen microbiota en darmen. Chin Med J (Engels). 2020;133(7):826–33.

29. Hij S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. Het darmmicrobioom en geslachtshormoongerelateerde ziekten. Voorste microbiol. 2021;12: 711137.

30. Klein SL, Flanagan KL. Geslachtsverschillen in immuunreacties. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.

31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Het microbioom beïnvloedt prenatale en volwassen microglia op een geslachtsspecifieke manier. Cel. 2018;172(3):500-16.e16.

32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Transcriptionele en translationele verschillen van microglia van mannelijke en vrouwelijke hersenen. Celvertegenwoordiger 2018;24(10):2773-83.e6.

33. Ronde JL, Mazmanian SK. De darmmicrobiota vormt de darmimmuunreacties tijdens gezondheid en ziekte. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.

34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Microbioom-microglia-verbindingen via de darm-hersenas. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.

35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Gastheermicrobiota controleert voortdurend de rijping en functie van microglia in het centrale zenuwstelsel. Nat Neuroci. 2015;18(7):965–77.

36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Hoe kolonisatie door microbiota in het vroege leven het immuunsysteem vormt. Wetenschap (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.

37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Opgroeien in een bubbel: kiemvrije dieren gebruiken om de invloed van de darmmicrobiota op hersenen en gedrag te beoordelen. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.

38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. De invloed van de darmmicrobiota op neurogenese: bewijs en hoop. Cellen. 2022;11(3):382.

39. 147e jaarlijkse bijeenkomst van de Amerikaanse Neurologische Vereniging. Annalen van de neurologie. 2022;92(S29):S1–S243.

40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. Type I interferonen en microbiële metabolieten van tryptofaan moduleren de activiteit van astrocyten en ontstekingen van het centrale zenuwstelsel via de arylkoolwaterstofreceptor. Nat Med. 2016;22(6):586–97.

41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Microgliale controle van astrocyten als reactie op microbiële metabolieten. Natuur. 2018;557(7707):724–8.

42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Door de darm goedgekeurde IFN(+) NK-cellen drijven LAMP1(+)TRAIL(+) ontstekingsremmende astrocyten aan. Natuur. 2021;590(7846):473–9.

43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, et al. Microbieel afgeleide vetzuren met een korte keten beïnvloeden de genexpressie van astrocyten op een geslachtsspecifieke manier. Hersengedrag Immuungezondheid. 2021;16:100318.

44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Neurotoxische reactieve astrocyten worden geïnduceerd door geactiveerde microglia. Natuur. 2017;541(7638):481–7.

45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Regulatie van de productie van bèta-amyloïde in neuronen door van astrocyten afkomstig cholesterol. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).

46. ​​Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Modulatie van astrocytenreactiviteit verbetert functionele tekorten in muismodellen van de ziekte van Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.

47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Selectieve reductie van astrocyten apoE3 en apoE4 vermindert sterk A-accumulatie en plaque-gerelateerde pathologie in een muismodel van amyloïdose. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.

48. Frost GR, Li YM. De rol van astrocyten bij de productie van amyloïden en de ziekte van Alzheimer. Open Biol. 2017;7(12):170228.

49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, et al. Selectieve verwijdering van astrocytisch APOE4 beschermt sterk tegen tau-gemedieerde neurodegeneratie en vermindert synaptische fagocytose door microglia. Neuron. 2021;109(10):1657-74.e7.

50. Leyns CEG, Holtzman DM. Gliale bijdragen aan neurodegeneratie bij tauopathieën. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.

51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Afbraak van de bloed-hersenbarrière bij de ziekte van Alzheimer en andere neurodegeneratieve aandoeningen. Nat Rev. Neurol. 2018;14(3):133–50.

52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. De darmmicrobiota beïnvloedt de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière bij muizen. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.

53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Regulatie van de integriteit van de bloed-hersenbarrière door microbioom-geassocieerde methylaminen en cognitie door trimethylamine N-oxide. Microbioom. 2021;9(1):235.

54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Hoe regulerende T-cellen werken. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.

55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. Natriumoligomannaat remodelleert op therapeutische wijze de darmmicrobiota en onderdrukt bacteriële aminozuurvormige neuro-inflammatie in de darm om de progressie van de ziekte van Alzheimer te remmen. Celres. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. De nervus vagus op het grensvlak van de microbiota-darm-hersenas. Front Neurosci. 2018;12:49.

57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Inname van de Lactobacillus-stam reguleert emotioneel gedrag en centrale GABA-receptorexpressie bij een muis via de nervus vagus. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.

58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. Het anxiolytische effect van Bifidobacterium longum NCC3001 omvat vagale routes voor communicatie tussen darmen en hersenen. Neurogastro-enterol Motil. 2011;23(12):1132–9.

59. Näslund E, Hellström PM. Eetlustsignalering: van darmpeptiden en enterische zenuwen naar de hersenen. Physiol-gedrag. 2007;92(1–2):256–62.

60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal afferente reacties op vetzuren met verschillende ketenlengtes bij de rat. Am J Physiol Gastro-intest Lever Physiol. 2001;281(4):G907–15.

61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. Elektrische stimulatie van de nervus vagus verminderde neuro-ontsteking bij muizen veroorzaakt door lipopolysacharide. J Infamm (Londen). 2016;13:33.

62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Microglia-modulatie door externe nervus vagusstimulatie in een muizenmodel van de ziekte van Alzheimer. J Neurochem. 2017.

63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. De nicotine-acetylcholinereceptor alfa7-subeenheid is een essentiële regulator van ontstekingen. Natuur. 2003;421(6921):384–8.

64. Bisschop GM, Robinson SR. De amyloïdehypothese: slapende dogma’s laten liegen? Neurobiol veroudering. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, bisschop GM. Abeta als biofocculant: implicaties voor de amyloïdehypothese van de ziekte van Alzheimer. Neurobiol veroudering. 2002;23(6):1051–72.

66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. De effecten van leeftijd, apolipoproteïne E-fenotype en geslacht op de concentratie van amyloïde- (A) 40, A 42, apolipoproteïne E en transthyretine in het menselijk hersenweefsel vloeistof. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.

67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Amyloïde eiwit in plasma van patiënten met de sporadische ziekte van Alzheimer. J Neurol Wetenschap. 1996;141(1):65–8.

68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Neuropathologische veranderingen bij Alzheimer bij oudere cognitief normale proefpersonen. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.

69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 bevordert Ca2+-gemedieerde APP-fosforylering en A-accumulatie in corticale neuronen van ratten. Neurobiol veroudering. 2011;32(12):2323. e13-26.

70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex-virus type I induceert de accumulatie van intracellulair amyloïde in autofagische compartimenten en de remming van de niet-amyloïdogene route in menselijke neuroblastoomcellen. Neurobiol veroudering. 2012;33(2):430.e19-33.

71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Herpes simplex-virus type 2-infectie induceert AD-achtige neurodegeneratiemarkers in menselijke neuroblastoomcellen. Neurobiol veroudering. 2015;36(10):2737–47.

72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Detectie van amyloïde bèta-aggregaten in de hersenen van BALB/c-muizen na Chlamydia pneumoniae-infectie. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.

73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. Bèta-amyloïdeafzetting en veranderingen in het type Alzheimer veroorzaakt door Borrelia-spirocheten. Neurobiol veroudering. 2006;27(2):228–36.

74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Parodontitis veroorzaakt door bacteriële infectie verergert de kenmerken van de ziekte van Alzheimer bij transgene muizen. NPJ Veroudering Mech Dis. 2017;3:15.

75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. DNA van het herpes simplex-virus type 1 bevindt zich in amyloïde plaques van de ziekte van Alzheimer. J Pathol. 2009;217(1):131–8.

76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Waarom deelt het A-peptide van de ziekte van Alzheimer structurele gelijkenis met antimicrobiële peptiden? Gemeenschappelijke Biol. 2020;3(1):135.

77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, et al. Amyloïdepeptide beschermt tegen microbiële infectie in muis- en wormmodellen van de ziekte van Alzheimer. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.

78. Link-cd. Bestaat er een hersenmicrobioom? Neurosci-inzichten. 2021;16:26331055211018708.

79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, et al. Microbiële populaties in de hersenen bij HIV/AIDS: -proteobacteriën overheersen onafhankelijk van de immuunstatus van de gastheer. PLoS EEN. 2013;8(1): e54673.

80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Infectie van schimmels en bacteriën in hersenweefsel van ouderen en patiënten met de ziekte van Alzheimer. Frontveroudering Neurosci. 2018;10:159.

81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Gram-negatieve bacteriële moleculen geassocieerd met pathologie van de ziekte van Alzheimer. Neurologie. 2016;87(22):2324–32.

82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis in de hersenen van de ziekte van Alzheimer: bewijs voor het veroorzaken van ziekten en behandeling met remmers van kleine moleculen. Wetenschappelijk Adv. 2019;5(1):eaau3333.

83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotica en prebiotica bij darmgezondheid en -ziekte: van biologie tot de kliniek. Nat Rev Gastro-enterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.

84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotica voor de ziekte van Alzheimer: een systematische review. Voedingsstoffen. 2021;14(1):20.

85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Effecten van probiotische suppletie op vetzuren met een korte keten in het AppNL-GF-muismodel voor de ziekte van Alzheimer. J Alzheimer Dis. 2020;76(3):1083–102.

86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, et al. Enkele app-knock-in-muismodellen van de ziekte van Alzheimer. Nat Neuroci. 2014;17(5):661–3.

87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Het probiotische Bifidobacterium breve voorkomt geheugenstoornissen door de vermindering van zowel de amyloïdeproductie als de microglia-activering bij APP-knock-in-muizen. J Alzheimer Dis. 2022;85(4):1555–71.

88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Therapeutisch potentieel van Bifidobacterium breve-stammen A1 voor het voorkomen van cognitieve stoornissen bij de ziekte van Alzheimer. Sci Rep. 2017;7(1):13510.

89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Probiotische behandeling verbetert de verminderde ruimtelijke cognitieve prestaties en herstelt synaptische plasticiteit in een diermodel van de ziekte van Alzheimer. Gedrag Hersenonderzoek. 2019;376: 112183.

90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Microbiota-modulatie gaat de progressie van de ziekte van Alzheimer tegen en beïnvloedt de neuronale proteolyse en de plasmaspiegels van darmhormonen. Sci Rep. 2017;7(1):2426.

91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, et al. SLAB51 probiotische formulering activeert de SIRT1-route en bevordert antioxiderende en neuroprotectieve effecten in een AD-muismodel. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.

92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Drievoudig transgeen model van de ziekte van Alzheimer met plaques en knopen: intracellulaire Abeta en synaptische disfunctie. Neuron. 2003;39(3):409–21.

93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. Oefening en probiotica verzwakken de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer bij transgene muizen: rol van het microbioom. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.

94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 reguleert de darmmicrobiota om de ziekte van Alzheimer te verlichten in het APP / PS1-muismodel. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.

95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. Mannan-oligosacharide verzwakt cognitieve en gedragsstoornissen in het 5xFAD-muismodel voor de ziekte van Alzheimer door de darmmicrobiota-hersenas te reguleren. Hersengedrag Immun. 2021; 95: 330–43.

96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, et al. Effect van probiotische suppletie op de cognitieve functie en metabolische status bij de ziekte van Alzheimer: een gerandomiseerde, dubbelblinde en gecontroleerde studie. Frontveroudering Neurosci. 2016;8:256.

97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. Draagt ​​de ernst van de ziekte van Alzheimer bij aan het reactievermogen ervan op veranderende darmmicrobiota? een dubbelblinde klinische proef. Voorste neurol. 2018;9:662.

98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Probiotisch bifidobacterium breve bij het verbeteren van de cognitieve functies van oudere volwassenen met vermoedelijke milde cognitieve stoornissen: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. J Alzheimer Dis. 2020;77(1):139–47.

99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Co-suppletie met probiotica en selenium, en de effecten op de klinische, metabolische en genetische status bij de ziekte van Alzheimer: een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.

100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Werkzaamheid van probiotica op cognitie en biomarkers van ontstekingen en oxidatieve stress bij volwassenen met de ziekte van Alzheimer of milde cognitieve stoornissen - een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Veroudering (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.