De risicofactoren en implicaties die verband houden met niermineralisatie bij chronische nierziekte bij katten

ABSTRACT

1. Achtergrond

Nefrocalcinose is een pathologisch kenmerk van chronische nierziekte (CKD). De pathofysiologische implicaties voor katten met CKD zijn onontgonnen.

2. Doelstellingen

Identificeer risicofactoren voor nefrocalcinose en evalueer hun invloed op CKD-progressie en mortaliteit door alle oorzaken.

3. Dieren

Eenenvijftig euthyroïde katten die eigendom zijn van klanten met International Renal Interest Society (IRIS) stadia 2-3 azotemische CKD.

4. Methoden

Retrospectieve cohortstudie. Histopathologische niersecties werden beoordeeld op nefrocalcinose (von Kossa-kleuring). De ernst van nefrocalcinose werd bepaald door beeldanalyse (ImageJ). Ordinale logistische regressies werden uitgevoerd om risicofactoren voor nefrocalcinose te identificeren. De invloed van nefrocalcinose op CKD-progressie en mortaliteitsrisico werden beoordeeld met behulp van respectievelijk een lineair gemengd model en Cox-regressie. Katten werden gecategoriseerd op basis van hun door de eigenaar gerapporteerde tijdgemiddelde inname van fosfaatbeperkte voeding (PRD), waarbij PRD groter dan of gelijk aan 50 procent , 10-50 procent of geen van de voedselinname omvatte.

5. Resultaten

Nefrocalcinose werd beoordeeld als mild tot ernstig in 78,4 procent en afwezig tot minimaal in 21,6 procent van de gevallen. Hogere baseline plasma totale calciumconcentratie (tCa; odds ratio [OR]=3.07 per 1 mg/dL; P=.02) en het eten van een PRD (10 procent -50 procent: OF=8.35; P=.01; Groter dan of gelijk aan 50 procent: OF {{20 }}.47; P=.01) waren onafhankelijke risicofactoren voor nefrocalcinose. Katten met afwezige tot minimale nefrocalcinose hadden stijgend plasmacreatinine (0,250 ± 0,074 mg/dl/maand; P=.002), ureum (5,06 ± 1,82 mg/dl/maand; P=. 01), en fosfaat (0,233 ± 0,115 mg/dL/maand; P=0,05) concentraties gedurende 1 jaar, en hadden een kortere mediane overlevingstijd dan katten met milde tot ernstige nefrocalcinose.

6. Conclusie en klinisch belang

Hogere plasma-tCa bij CKD-diagnose en PRD-inname zijn onafhankelijk geassocieerd met nefrocalcinose. Nefrocalcinose wordt echter niet in verband gebracht met snelle CKD-progressie bij katten.

Klik hier om te weten wat de effecten zijn van Cistanche op de nieren

SLEUTELWOORDEN

verkalking, CKD-MBD, hypercalciëmie, nefrocalcinose.

INVOERING

Verstoringen in het mineraal- en botmetabolisme zijn aanwezig bij katten met chronische nierziekte (CKD), zelfs in de vroege stadia van de ziekte.1,2 De nieren spelen een fundamentele rol in de calcium- en fosfaathomeostase. Een geleidelijke afname van functionerende nefronen bij CKD resulteert in fosfaatretentie3, waarbij fosfaturische hormonen, fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) en vervolgens parathyroïdhormoon (PTH) worden gestimuleerd om de fysiologische plasmafosfaatconcentraties te handhaven.4-6 Maar niet alleen heeft deze adaptieve respons invloed op de regulering van het calciummetabolisme, maar ook op de botremodellering. Wanneer deze adaptieve respons er uiteindelijk niet in slaagt om te voorkomen dat de plasmafosfaatconcentratie toeneemt, bevordert dit ectopische verkalking. Deze adaptieve reacties worden gezamenlijk chronische nierziekte-minerale en botaandoening (CKD-MBD) genoemd.7

Nefrocalcinose wordt gekenmerkt door tubulo-interstitiële calciumfosfaat (CaP) of calciumoxalaat (CaOx) kristalafzetting,8 bij mensen bijna uitsluitend in het niermerg.9 Dit proces begint met de vorming van Randall-plaques in de nierpapillen, die fungeren als een dieptepunt voor progressieve verkalking. .9,10 Waarneming van dit fenomeen met lichtmicroscopie wordt microscopische nefrocalcinose genoemd (hierin nefrocalcinose genoemd).8,11 Spontane ectopische verkalking kan gedeeltelijk worden verklaard doordat calcium- en fosfaatzouten neerslaan uit een oververzadigde vloeistof wanneer het calciumfosfaatproduct (CaPP) overschrijdt het oplosbaarheidsproduct. Eerdere studies toonden aan dat verhoogde serumfosfaatconcentratie en CaPP positief gecorreleerd waren met niercalciumgehalte,12,13 en verhoogde serumcalciumconcentratie was een onafhankelijke risicofactor voor nefrocalcinose bij patiënten met CKD bij de mens.11 Nefrocalcinose komt veel voor bij mensen en katten met CKD.14, 15 Renale calciumafzetting werd histologisch gevonden bij meer dan of gelijk aan 50 procent van de katten met stadium 2 tot 4 van de International Renal Interest Society (IRIS), vergeleken met 21 procent bij niet-azotemische katten.15 In vivo bij ratten, niercalciumgehalte was negatief gecorreleerd met de creatinineklaring, wat wijst op een nadelige invloed op de nierfunctie.13,16

Katten met CKD lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van plasma totale hypercalciëmie, waarbij de prevalentie toeneemt met voortschrijdende azotemie.17 Bij CKD katten die een fosfaatbeperkt dieet (PRD) eten, worden stijgende plasmafosfaat- en totale calciumconcentraties (tCa) in verband gebracht met CKD-progressie. 18 Het moet echter nog worden vastgesteld of ontregeling van de calcium- en fosfaathomeostase een rol speelt bij de pathogenese van nefrocalcinose. Bovendien zijn de implicaties van nefrocalcinose geassocieerd met CKD bij katten niet onderzocht. Onze studiedoelstellingen waren om: (a) risicofactoren voor nefrocalcinose bij CKD-katten te onderzoeken en (b) associaties van nefrocalcinose met veranderingen in CKD-MBD-parameters, CKD-progressie en mortaliteit door alle oorzaken te beoordelen.

Cistanche tubulosa

METHODEN

1. Kofferselectie

Records van 2 in Londen gevestigde first opinion-praktijken tussen 1 januari 1992 en 31 december 2017 werden beoordeeld en azotemische CKD-katten die volledige autopsie-onderzoeken ondergingen, werden geïdentificeerd. Azotemische CKD-diagnose werd gedefinieerd als een plasmacreatinineconcentratie groter dan of gelijk aan 2 mg / dL met een soortelijk gewicht van de urine (USG)<1.035, or plasma creatinine concentration ≥2 mg/dL on 2 consecutive occasions 2-4 weeks apart without evidence of a pre-renal cause. All cats with a CKD diagnosis were offered a PRD. A variety of PRD was used throughout the study (Feline Low Protein Diet [wet]; Masterfoods, Bruck, Austria; Waltham Veterinary Diet, Feline Low Phosphorus Low Protein [dry and wet]; Effem, Minden, Germany [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]; Feline Veterinary Diet Renal [dry and wet], Royal Canin SAS, Aimargues, France [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]) with a phosphorus content of 0.7-1.1 g/Mcal and calcium-to phosphorus ratio (Ca:P) of 1.3-2.1. Cats not accepting a PRD continued on their maintenance diets.

Inclusion required a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) kidney block for histopathological evaluation. Cats were excluded if they had clinically suspected hyperthyroidism and their plasma total thyroxine (TT4) concentration was >40 nmol/L, werden ze medisch behandeld voor hyperthyreoïdie, hadden ze tekenen van een andere bijkomende ziekte of werden ze behandeld met corticosteroïden, furosemide of bisfosfonaten. Katten met IRIS CKD stadium 4 bij diagnose en katten zonder vervolgbezoek na CKD-diagnose werden ook uitgesloten. Katten die amlodipinebesylaat kregen voor systemische hypertensie werden opgenomen.

2. Klinisch-pathologische gegevens

Bloed-, urine- en necropsiemonsters werden verzameld met geïnformeerde toestemming van de eigenaar en goedkeuring door de Royal Veterinary College Ethics and Welfare Committee (URN20131258E). Bloedmonsters werden verzameld door halsaderpunctie in gehepariniseerde en ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) buizen en urine werd verkregen door cystocentese. Monsters werden bewaard bij 4 C gedurende<6 hours before centrifugation and separation. Heparinized plasma was analyzed biochemically at an external laboratory (IDEXX laboratories, Wetherby, UK). Inhouse urinalyses, including USG measurement by refractometry, dipstick chemical analysis, and microscopic urine sediment examination, were performed on the day of collection. Urinary tract infection was confirmed by bacterial culture (Royal Veterinary College Diagnostic Laboratory Services, Hatfield, UK).

Systolic blood pressure (SBP) measurements were made as previously described by Doppler.19 Indirect ophthalmoscopy was performed using a retinal camera (ClearView, Optibrand, Fort Collins, Colorado) in cats with an average SBP >160 mm Hg. Systemic hypertension was defined as an average SBP >160 mm Hg in conjunction with ocular pathology consistent with hypertensive damage, or SBP >170 mm Hg bij 2 opeenvolgende gelegenheden.

Clinical records were reviewed to extract the following: age, sex, breed, body weight, SBP, tCa, ionized calcium (iCa), plasma creatinine, urea, phosphate, potassium, sodium, chloride, total protein, albumin, and TT4 concentrations, plasma alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) activities, PCV, USG, and urine culture results. The proportion of PRD recorded as being fed at every visit (until death) from each cat with PRD prescribed after CKD diagnosis was reviewed from our clinical records. Owners were asked at each visit to estimate the proportion of PRD by volume of the total quantity of food fed. A time-averaged proportion of PRD fed by volume of the total ration was calculated from this estimate for each cat. Where the proportion fed was missing from the record at a particular visit, the proportion stated at the previous visit was imputed, except if it was the visit at which euthanasia was recommended and the cat had deteriorated clinically from the previous visit. Cats were categorized according to the time-averaged ingestion of PRD, where PRD comprised ≥50%, >10 procent ,<50%, or none of their food intake for their CKD duration.

Cistanche-supplement

3. Histopathologische gegevens

Necropsie-onderzoeken werden aangeboden aan alle klanten toen hun katten werden geëuthanaseerd en geïnformeerde toestemming werd verkregen van degenen die ermee instemden. Bij autopsie werd elke nier longitudinaal en transversaal ontleed en gefixeerd (10 procent neutraal gebufferde formaline). Met formaline gefixeerde nierweefsels (inclusief cortex en medulla) werden in paraffine ingebed voor toekomstige histopathologische evaluatie. Een sectie van 4-μm FFPE-weefsel werd gekleurd met von Kossa om hydroxyapatietafzettingen te identificeren.20 Gekleurde sagittale niersecties werden afgebeeld, blind voor casusgegevens, met behulp van een digitale microscoop (Leica DM4000, Wetzlar, Duitsland) voor microscopische beoordeling van nefrocalcinose (Figuur 1). ImageJ (versie 2.1.0, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland) werd gebruikt om nefrocalcinose te kwantificeren op basis van representatieve beelden die werden vastgelegd in het medullaire gebied. Nefrocalcinose werd beoordeeld volgens het gemiddelde aandeel positief gekleurd weefsel van 5 medullaire beelden vastgelegd met een vergroting van 10. Ze werden als volgt beoordeeld:<0.06% = grade 0, 0.06% to 1% = grade 1, and >1 procent=graad 2 (Figuur 1). Dit classificatiesysteem, vooraf bepaald vóór statistische analyses, leverde een objectieve kwantificering van de ernst van de nefrocalcinose op (0.06 procent en 1 procent komen overeen met respectievelijk 1 10 5 cm2 en 1,4 10 4 cm2). Een aangrenzende FFPE-sectie van elk geval werd gekleurd met Alizarin-rood (bij pH 4,2), waardoor CaP- en CaOx-kristaldifferentiatie mogelijk was.20

AFBEELDING 1 Nier, von Kossa-kleuring, x10 vergroting. Een voorbeeld van elke graad van nefrocalcinose (0-2) wordt als volgt weergegeven: (A) en (B) cat.nr. 7 met graad 0 nefrocalcinose (0.004 procent); (C) en (D) cat.nr. 34 met graad 1 nefrocalcinose (0,327 procent); (E) en (F) cat.nr. 39 met graad 2 nefrocalcinose (5,51 procent). Von Kossa-positieve kleuring wordt omlijnd met zwarte kleuren in de originele afbeeldingen (A, C en E), of helderrood na verwerking met ImageJ (B, D en F; 8-bitkleur; drempelwaarde {{16} }) voor de kwantificering van het proportionele gebied van nefrocalcinose in elk geval (n=51)

4. Microcomputertomografie (micro-CT) voor macroscopische nefrocalcinose

De FFPE-nierblokkades werden gescand op macroscopische nefrocalcinose met behulp van een microcomputertomografie (CT)-scanner (Skyscan 1172, Bruker, Kontich, België) met een kleine (40) camera zonder filter. Afbeeldingen werden verkregen met behulp van de volgende scanparameters: isotrope voxelgrootte 5 μm per pixel, bronspanning 50 kV, bronstroom 200 μA, belichtingstijd 670 ms en beeldrotatiescan 180 met een rotatiestap van 0,4. Projectiebeelden werden gereconstrueerd tot tomogrammen met behulp van NRecon 1.7.5.9 (Bruker, Kontich, België) en verplaatst met behulp van Dataviewer 1.5.6.6 (Bruker, Kontich, België). Tomogrammen werden geanalyseerd met Bruker-analysesoftware CT-Analyzer (CTAn) 1.20.3 (Bruker, Kontich, België) en volume-gerenderde 3-dimensionale (3D) visualisaties werden gemaakt met CTVox 3.3 (Bruker Kontich, België). In het kort, voor elk blok werd het weefselvolume berekend door de diepte te vermenigvuldigen met het gemiddelde gebied van 5 tomogrammen die op gelijke afstanden door het monster waren verdeeld; nefrocalcinosis-volume werd berekend met behulp van de 3D-analysetool in CTAn. De volume-tot-nierweefselverhouding van nefrocalcinose (VN: KT) werd berekend met behulp van de formule:

5. Statistische analyse

Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van R-software (versie 4.1.1 GUI 1.77 High Sierra build, R Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk). Type I foutenpercentage was vastgesteld op 0,05. Continue variabelen werden beoordeeld op normaliteit door visuele inspectie van histogrammen en met behulp van de Shapiro-Wilk-test. Levene's test werd gebruikt om te testen of de groepen gelijke varianties hadden. De meeste gegevens waren niet normaal verdeeld en daarom worden numerieke gegevens gepresenteerd als mediaan (25e, 75e percentiel) voor consistentie. Categorische gegevens worden gepresenteerd als percentages.

5.1 Risicofactoren voor nefrocalcinose

Basislijnvariabelen werden tussen groepen vergeleken door 1-manieranalyse van variantie (ANOVA) gevolgd door de posthoc-test van Tukey of de posthoc-test van Kruskal-Wallis en Dunn voor continue variabelen met respectievelijk normale of scheve verdelingen. Proporties van categorische uitkomsten werden vergeleken met behulp van Fisher's exact test.

Baseline microscopische nefrocalcinose risicofactoren werden beoordeeld met behulp van ordinale logistische regressie. Leeftijd, lichaamsgewicht, tCa, creatinine, ureum, fosfaat, kalium, natrium, chloride, totaal eiwit, albumine, ALT, ALP, PCV, USG en CKD overlevingstijd werden ingevoerd als continue variabelen, terwijl geslacht en proportie ingenomen PRD ( "Geen PRD eten" versus "Eten 10 procent -50 procent PRD" versus "Eten groter dan of gelijk aan 50 procent PRD") werden ingevoerd als categorische variabelen voor univariabele analyses. Variabelen geassocieerd met nefrocalcinose bij P < .10, en met gegevens beschikbaar voor ten minste de helft van de katten (n > 25), werden ingevoerd in een multivariabel model. Handmatige achterwaartse eliminatie werd toegepast om het uiteindelijke model met P < .05 te verkrijgen. De ordinale versie van de Hosmer-Lemeshow-test werd gebruikt om de geschiktheid van het uiteindelijke model te evalueren, en de aanwezigheid van co-lineariteit tussen de significante onafhankelijke risicofactoren (P < 0,05) werd beoordeeld aan de hand van de variantie-inflatiefactor. Restanten voor uitschieters en invloedrijke waarnemingen werden gecontroleerd door middel van Quantile-Quantile plot visuele inspectie. Een lineair verband tussen de continue voorspeller en de logit werd beoordeeld door de variabelen in gelijke intervallen van "laag", "gemiddeld" en "hoog" in de logistische regressieanalyse te categoriseren en de stijgende of dalende trend van de coëfficiënt te evalueren. Resultaten worden gerapporteerd als odds ratio (OR; 95 procent betrouwbaarheidsinterval [CI]).

5.2 Veranderingen in CKD-MBD-parameters in de loop van de tijd over nefrocalcinose

Lineaire modellen met gemengde effecten werden gebruikt om veranderingen in continue klinisch-pathologische variabelen in de loop van de tijd te beoordelen. Longitudinale gegevens van alle beschikbare bezoeken gedurende de eerste 365 dagen na de diagnose van CKD werden opgenomen voor het volgende: lichaamsgewicht, tCa, creatinine, ureum, fosfaat, kalium, natrium, chloride, totaal eiwit, albumine, ALT, ALP en PCV. Groep ("graad 0" versus "graad 1" versus "graad 2"), tijd (in maanden [30,4 dagen]) en de interactie tussen groep en tijd werden behandeld als vaste effecten. Het casusnummer van elke kat en de tijd genest binnen individuele katten werden opgenomen als 2 niet-gecorreleerde willekeurige effecten. Residuen werden verondersteld onafhankelijk te zijn in het model en de normaliteit werd gecontroleerd. Er is geen poging gedaan om ontbrekende gegevens toe te rekenen. Resultaten worden gerapporteerd als coëfficiënt ( ) ± SE.

5.3 Associatie van nefrocalcinose en andere factoren met overleving

De datum van azotemische CKD-diagnose werd gedefinieerd als een basislijn, terwijl de dood door alle oorzaken de gebeurtenis van belang was. Overlevingstijden werden weergegeven met een Kaplan-Meier-curve en werden vergeleken tussen groepen die de log-rank-test gebruikten en Kruskal-Wallis met Dunn's posthoc-tests omdat alle katten het eindpunt van de studie bereikten. Baseline-variabelen geassocieerd met overleving werden onderzocht met behulp van Cox proportionele gevarenanalyse. Martingale-residuen werden gebruikt om de aanname van lineariteit van de continue variabelen in het Cox-model te beoordelen. Residuen voor uitschieters en invloedrijke waarnemingen werden gecontroleerd door middel van Quantile-Quantile plot visuele inspectie. Continue variabelen werden omgezet in categorische variabelen op basis van tertielen (leeftijd, natrium) als niet werd voldaan aan de aanname van proportionele risico's, zoals geëvalueerd door Kaplan-Meier-curve-inspectie, en beoordeling van de onafhankelijkheid tussen elke variabele en tijd. Variabelen geassocieerd met overleving met P < .10 in univariabele analyses werden ingevoerd in een multivariabel Cox-model. Het uiteindelijke Cox-regressiemodel werd afgeleid door handmatige achterwaartse eliminatie met P < .05. Resultaten worden gerapporteerd als hazard ratio (HR; 95 procent BI).

5.4 von Kossa met Alizarin rode kleuring correlatie en macroscopische nefrocalcinose

Voor elk geval werden proportionele nefrocalcinosegebieden in het niermerg berekend bij een vergroting van X 2,5, zoals afzonderlijk gekleurd door von Kossa en Alizarin rood. De relatie tussen deze 2 kleuringstechnieken voor microscopische nefrocalcinose werd geëvalueerd met behulp van Spearman's correlatie. In een subset van 49 gevallen werd macroscopische nefrocalcinose beoordeeld met behulp van micro-CT. De correlatie van Spearman werd gebruikt om de relatie tussen proportioneel nefrocalcinosevolume (micro-CT) en proportioneel nefrocalcinosegebied (von Kossa, overzicht X 0.14- X 0.36 vergroting) te evalueren.

Cistanche-extract

DISCUSSIE

Onze resultaten gaven aan dat hogere baseline plasma-tCa-concentratie en PRD-inname onafhankelijk waren van risicofactoren voor nefrocalcinose. Katten met graad 0 nefrocalcinose werden in verband gebracht met toenemende plasmacreatinine-, ureum- en fosfaatconcentraties gedurende de eerste 365 dagen na de diagnose van azotemische CKD. Dit cohort katten had ook significant kortere overlevingstijden vergeleken met die met meer ernstige nefrocalcinose (graad 1 en 2). Er werd een significant onafhankelijk positief verband waargenomen tussen fosfaatbeperking via de voeding en overleving.

Niermineralisatie is een gecompliceerd en veelzijdig proces en de pathogenese ervan in samenhang met CKD blijft onduidelijk. Er zijn echter steeds meer aanwijzingen dat verstoringen van het mineraalmetabolisme, met name calcium en fosfaat, waarschijnlijk bijdragen aan nefrocalcinose.11,12 In onze studie was een hogere plasma-tCa bij CKD-diagnose, zelfs met tCa binnen het referentie-interval, een onafhankelijk risico op nefrocalcinose. factor; slechts 1 (2 procent) kat had totale hypercalciëmie bij baseline. Deze bevinding suggereert dat milde verstoringen in de calciumhomeostase de niermineralisatie bij CKD-katten kunnen bevorderen. In overeenstemming met onze bevindingen toonde een CKD-studie bij mensen aan dat serum-tCa-concentratie een onafhankelijke risicofactor voor nefrocalcinose was.11 Bovendien werd een verband gevonden tussen totale hypercalciëmie en nefrocalcinose bij menselijke patiënten na niertransplantatie21 en patiënten met macroscopische nefrocalcinose door CT-beeldvorming. hadden hogere tCa- en iCa-concentraties dan die zonder.22 Een histopathologisch onderzoek bij mensen vond echter geen verband tussen de serum-tCa-concentratie en het niercalciumgehalte en de afzetting van calcium in de niertubuli.12 De discrepanties in calciumbetrokkenheid bij nefrocalcinose tussen onderzoeken zijn toe te schrijven aan het onderzoek populatieheterogeniteit, steekproefomvang en detectiemethoden voor nierverkalking.

Inslikken van een PRD werd in ons onderzoek geïdentificeerd als een onafhankelijke risicofactor voor nefrocalcinose bij CKD-katten. Fosfaatbeperking via de voeding heeft een significante invloed op de regulatie van mineralen en hormonen bij CKD-MBD, waaronder afnames van FGF23 en PTH.23,24 Een recente studie toonde aan dat bepaalde CKD-katten een stijgende trend in tCa- en iCa-concentraties ontwikkelden, samen met een hogere urinaire calciumuitscheiding, na een PRD-initiatie.18 Een lager fosfaatgehalte in de voeding en een hogere Ca:P-ratio in de voeding, in vergelijking met in de handel verkrijgbare voedingsmiddelen geformuleerd voor gezonde volwassen katten,25 zouden mogelijk de calciumabsorptie in de darm kunnen verbeteren en de calciumconcentratie in het plasma kunnen verhogen.26 Bij menselijke patiënten is hypercalciurie een veel voorkomende risicofactor voor nefrocalcinose.27 Daarom wordt verondersteld dat nefrocalcinose kan worden veroorzaakt door de toename van de plasma-tCa-concentratie en verhoogde calciumuitscheiding via de urine na de overgang naar een PRD bij CKD-katten. Direct bewijs dat deze hypothese ondersteunt, kon echter niet worden verkregen in onze studie en er zijn prospectieve studies nodig om urine-elektrolyten te meten.

Onze resultaten toonden aan dat nefrocalcinose niet positief geassocieerd is met CKD-progressie en mortaliteit door alle oorzaken. Deze bevinding is intrigerend omdat het enigszins in tegenspraak is met een eerdere studie bij mensen die een nadelige rol van nefrocalcinose op de nierfunctie suggereerde door een positieve correlatie te identificeren tussen het niercalciumgehalte en de serumcreatinineconcentratie.12 Nefrocalcinose geïdentificeerd door beeldvorming (CT, echografie of radiografie) is ook in verband gebracht met een verhoogd risico op nierziekte in het eindstadium bij menselijke patiënten.28 Een studie bij CKD-katten toonde een associatie van niermineralisatie met ernstigere interstitiële ontsteking en fibrose, wat suggereert dat het een rol speelt bij het versnellen van CKD-progressie.15 Recentelijk is echter cohortstudies met menselijke patiënten met nier-CT-beeldvorming vonden een gebrek aan verband tussen nierfunctie en nierverkalking.22,29 Deze observatie komt overeen met onze resultaten en ondersteunt onze hypothese dat nefrocalcinose tot op zekere hoogte mogelijk geen direct schadelijk effect heeft. op de nierfunctie en dragen bij aan de progressie van CKD. Desalniettemin zijn toekomstige prospectieve studies nodig om de implicaties van nefrocalcinose voor CKD-verslechtering bij katten beter te begrijpen.

Hoewel de inname van PRD een onafhankelijke risicofactor voor nefrocalcinose was, toonde onze overlevingsanalyse aan dat fosfaatbeperking via de voeding (bij inname van meer dan of gelijk aan 50 procent PRD) geassocieerd was met langere MST en de overlevingskans met wel 3- verhoogde. vouw voor CKD-katten in vergelijking met katten die hun onderhoudsdieet consumeerden (Tabel 4 en Figuur 4). Deze bevindingen ondersteunen eerdere onderzoeken die een overlevingsvoordeel vonden als gevolg van fosfaatbeperking in het dieet bij CKD-katten.30-32 Bovendien toonden de resultaten van onze subanalyse (tabellen S2 en S3) aan dat CKD-katten die onderhoudsdieet bleven krijgen, grotere stijgingen van plasmacreatinine-, ureum- en fosfaatconcentraties en een afname van PCV en lichaamsgewicht gedurende het eerste jaar na de diagnose van CKD, wat het huidige bewijs over de heilzame effecten van fosfaatbeperking via de voeding voor het verlichten van ziekteprogressie verder versterkt.23,24,32, 33 Hyperfosfatemie gaat gepaard met een afname van de nierfunctie34 en het is aangetoond dat fosfaatbinders beschermen tegen de progressie van CKD.35,36

Plasmafosfaatconcentratie en PCV waren onafhankelijke voorspellers van sterfte door alle oorzaken. Hyperfosfatemie en bloedarmoede worden in verband gebracht met een meer progressieve CKD en een slechtere prognose bij katten en mensen.37-42 Fosfaatretentie treedt op wanneer de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) afneemt, maar in de vroege stadia van CKD worden de plasmafosfaatconcentraties gewoonlijk binnen fysiologische limieten als gevolg van adaptieve hormonale regulatiemechanismen, waaronder verhoogde FGF23- en PTH-productie en verminderde calcitriolproductie.6,43 Daarom zou een hogere plasmafosfaatconcentratie bij CKD-diagnose kunnen wijzen op een ernstiger gestoorde fosfaathomeostase en geassocieerd met een hoger risico op overlijden . In overeenstemming met onze resultaten vond een eerdere studie dat een hogere serumfosfaatconcentratie onafhankelijk geassocieerd was met overleving bij 773 CKD-katten.42 De pathogenese van anemie bij CKD is multifactorieel, maar verminderde erytropoëtineproductie is een belangrijke bijdragende factor.42,44 Ter ondersteuning van onze bevindingen vonden andere studies ook een verband tussen lagere PCV en verhoogde mortaliteit bij CKD-katten,38,39,45 maar niet allemaal.42 Interessant is dat noch plasmacreatinineconcentratie, noch IRIS-stadiëring een voorspeller van overlijden was in de huidige studie, wat inconsistent is met eerdere studies.38,39,42,45,46 De plasmacreatinineconcentratie weerspiegelt de GFR en is een surrogaatbiomarker die gewoonlijk wordt gebruikt om de nierfunctie te beoordelen.47 De discrepantie kan worden verklaard door de uitsluiting van IRIS stadium 4 CKD-katten in onze studie, en de relatief kleine steekproefomvang, met slechts 17 IRIS stadium 3 CKD-katten. Bovendien kreeg 29 procent (n=15) van de katten met azotemische CKD in ons onderzoek geen dieetbehandeling voor CKD, wat de uitkomst mogelijk heeft beïnvloed en een nauwkeurige beoordeling van de voorspellende waarde van de plasmacreatinineconcentratie onmogelijk heeft gemaakt, en mogelijk andere variabelen op het moment van CKD-diagnose op overleving in onze studie.

Detectie van calciumafzetting werd uitgevoerd met zowel de von Kossa-methode met behulp van zilvernitraat als Alizarin-rode kleuring. Het principe van de von Kossa-methode is gebaseerd op de binding van zilverionen met anionen, zoals fosfaat, oxalaat en carbonaat, uit verkalkte weefsels en de reductie van zilverzouten, wat leidt tot de waarneming van zwarte metallische zilverkleuring.20,48,49 Alizarineroodkleuring is een andere techniek die wordt gebruikt voor het aantonen van calciumkristallen.50 Het bindt zich direct aan calciumionen en kan worden gebruikt om CaOx van CaP te onderscheiden, omdat CaOx alleen kan worden gekleurd met Alizarinerood bij een pH van 7 maar niet bij pH 4,2. met de laatste gebruikt in onze studie.51,52 We hebben een sterke correlatie waargenomen tussen deze 2 nefrocalcinose-kleuringsmethoden, wat suggereert dat de minerale afzettingen voornamelijk uit CaP bestonden. Deze waarneming is interessant omdat de meeste urolieten van de bovenste urinewegen bij katten CaOx bevatten.53 Het kan zijn dat neerslag van CaP een voorwaarde is voor nefrocalcinose, nefrolithiase of beide bij katten, een proces dat lijkt op de vorming van Randall's plaques bij mensen. 8 Micro-CT-scanning werd uitgevoerd op de FFPE-niermonsters om te bepalen of een enkel met von Kossa gekleurd objectglaasje representatief was voor nefrocalcinose. We vonden een matige correlatie tussen micro- en macroscopische nefrocalcinose, wat de technieken en kwantitatieve methoden die worden gebruikt voor het classificeren van de ernst van nefrocalcinose in ons onderzoek verder ondersteunt, maar suggereert, zoals te verwachten is, dat een enkele nierweefselsectie een geschatte schatting geeft van de ernst van macroscopische nefrocalcinose beoordeeld door 3D-beeldvorming.

Cistanche-capsules

Onze retrospectieve studie had enkele beperkingen. Nefrocalcinose werd geïdentificeerd uit niermonsters die bij autopsie waren verzameld en het is niet bekend op welk moment nierverkalking zich bij deze katten ontwikkelde. Nefrocalcinose kan zich hebben ontwikkeld vóór de diagnose van CKD. Alleen katten met een autopsie-onderzoek werden in de studie opgenomen. Daarom kan er selectiebias zijn opgetreden, hoewel autopsie-onderzoeken aan alle klanten werden aangeboden toen hun katten in onze klinieken werden geëuthanaseerd. Voor de overgang naar een PRD werd een grote verscheidenheid aan onderhoudsvoeders gevoerd. Hoewel de exacte mineraalconcentraties in deze diëten een uitdaging waren om te bepalen, is gemeld dat de mediane waarden van fosforgehalte en Ca:P respectievelijk 3 g/Mcal en 1,3 zijn onder 82 commercieel verkrijgbare kattenvoedingen.25 Daarom is het logisch om aan te nemen dat de katten die een PRD accepteerden na de diagnose van CKD, een lagere fosfaatinname via de voeding en een hogere Ca:P via de voeding kregen dan de katten die onderhoudsdieet bleven krijgen. Omdat de toewijzing van de PRD-groep niet gerandomiseerd was (alle katten kregen om ethische redenen een PRD aangeboden als onderdeel van hun managementstrategie voor CKD in onze studie), kan selectiebias zijn geïntroduceerd, hoewel er geen verschillen in klinisch-pathologische variabelen werden geïdentificeerd tussen 3 groepen bij aanvang. Daarom moeten PRD-effecten op CKD-progressie en mortaliteit met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat de onbekende reden waarom de katten de PRD niet aten, verband kan houden met hun slechtere overleving. Bovendien werd gedurende de onderzoeksperiode een verscheidenheid aan PRD's aangeboden, met verschillen in fosforgehalte en Ca:P, en hieruit kan niet worden afgeleid dat de resultaten van ons onderzoek kunnen worden gegeneraliseerd naar alle commercieel verkrijgbare PRD, omdat hoewel de algemene eigenschappen van klinische renale diëten zijn vergelijkbaar, er zijn variaties in de formulering van het dieet. Er is een prospectief longitudinaal onderzoek nodig om het causale effect van fosfaatbeperking via de voeding op nefrocalcinose verder te onderzoeken. Intrigerend genoeg kon de mate van macroscopische verkalking worden geëvalueerd met behulp van micro-CT-scanning in onze studie. Het volume van FFPE-nierweefsel kan echter zijn overschat vanwege interferentie van de paraffinewas. Hoewel metingen van meerdere weefseloppervlakken met regelmatige diepte-intervallen werden verkregen om de best mogelijke schatting van het weefselvolume te verkrijgen, zou de VN:KT-verhouding mogelijk zijn onderschat. Deze mogelijkheid wordt echter geacht een relatief kleine invloed te hebben op de gerapporteerde correlatie tussen micro- en macroscopische nefrocalcinose. Ten slotte is nefrocalcinose in verband gebracht met hyperparathyreoïdie bij menselijke patiënten.29 Dit verband is hoogstwaarschijnlijk toe te schrijven aan de verhoogde plasma- en urineconcentraties van calcium, uitscheiding van fosfaat in de urine en renale reabsorptie van calcium gestimuleerd door PTH, leidend tot nierverkalking.54, Er is ook gesuggereerd dat fibroblastgroeifactor-23 betrokken is bij nefrocalcinose.56 Helaas waren er in ons onderzoek geen gegevens beschikbaar over FGF23, PTH en urinaire elektrolyten; vandaar dat hun betrokkenheid bij nefrocalcinose niet kon worden onderzocht. Deze beperking verbiedt verdere evaluatie van de mogelijke bijdrage van hypercalciurie of hyperfosfaturie aan nefrocalcinose. De calciumstatus bij de katten in ons onderzoek werd beoordeeld door tCa omdat de biologisch actieve iCa-meting bij de meeste katten niet beschikbaar was. Aanvullende studies, waaronder plasma FGF23-, PTH-, iCa- en urinaire calcium- en fosfaatmetingen, zijn gerechtvaardigd om te karakteriseren of deze factoren een belangrijkere rol spelen bij nefrocalcinose.

Gezamenlijk hebben we aangetoond dat hogere plasma-tCa-concentraties bij CKD-diagnose en fosfaatbeperking via de voeding onafhankelijke risicofactoren zijn voor nefrocalcinose, hoewel de causaliteit niet kan worden vastgesteld. Extraossale calcificatie is een veelzijdig en complex proces dat actief wordt gereguleerd door verschillende inductoren en remmers.57,58 De rol van endogene calcificatieremmers, zoals magnesium, fetuin-A en pyrofosfaat, op nefrocalcinose moet nog worden onderzocht bij CKD-katten. Bovendien leek nefrocalcinose bij katten in ons onderzoek niet geassocieerd te zijn met de snelheid van ziekteprogressie en het risico op sterfte door alle oorzaken. Desalniettemin kan inname van meer dan of gelijk aan 50 procent PRD het risico op sterfte door alle oorzaken verminderen en de overleving van CKD-katten verlengen. Deze tegenstrijdige waarnemingen vereisen nader onderzoek. Bij katten is CKD een heterogeen syndroom met zeer variabele progressiesnelheden die hoogstwaarschijnlijk door meerdere factoren worden veroorzaakt. Onze resultaten impliceren stoornissen in de fosfaathomeostase die bijdragen aan de snelle progressie van CKD, hoewel nefrocalcinose niet duidelijk was bij deze katten. Toekomstige prospectieve studies die de ontwikkeling en progressie van nefrocalcinose bij katten met azotemische CKD beoordelen, zijn gerechtvaardigd en kunnen leiden tot een nieuw raamwerk voor diagnostische en therapeutische benaderingen bij de behandeling van CKD-MBD bij katten.

REFERENTIES

1. Finch NC, Geddes RF, Syme HM, Elliott J. Fibroblastgroeifactor 23 (FGF-23)-concentraties bij katten met vroege niet-azotemische chronische nierziekte (CKD) en bij gezonde geriatrische katten. J Dierenarts Intern Med. 2013;27:227-233.

2. Geddes RF, Finch NC, Elliott J, Syme HM. Fibroblastgroeifactor 23 bij chronische nierziekte bij katten. J Dierenarts Intern Med. 2013;27(2): 234-241.

3. Locatelli F, Cannata-Andía J, Drüek T, et al. Beheer van stoornissen van het calcium- en fosfaatmetabolisme bij chronische nierinsufficiëntie, met de nadruk op de beheersing van hyperfosfatemie. Nephrol-kiezertransplantatie. 2002;17(5):723-731.

4. Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren Ö, et al. De circulerende concentratie van FGF-23 neemt toe naarmate de nierfunctie afneemt bij patiënten met chronische nierziekte, maar verandert niet als reactie op variatie in fosfaatinname bij gezonde vrijwilligers. Nier Int. 2003;64(6):2272-2279.

5. Bergwitz C, Jüppner H. Regulering van fosfaathomeostase door PTH, vitamine D en FGF23. Annu Rev Med. 2010;61(1):91-104.

6. Geddes RF, Finch NC, Syme HM, Elliott J. De rol van fosfor in de pathofysiologie van chronische nierziekte. J Vet Emerg Crit Care. 2013;23(2):122-133.

7. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et al. Definitie, evaluatie en classificatie van renale osteodystrofie: een standpuntverklaring van nierziekte: verbetering van globale resultaten (KDIGO). Nier Int. 2006; 69(11):1945-1953.

8. Priante G, Ceol M, Terrin L, et al. De pathofysiologie van nefrocalcinose begrijpen. In: Lange L, uitg. Updates en vorderingen in nefrolithiasis - Pathofysiologie, genetica en behandelingsmodaliteiten. Londen, VK: IntechOpen; 2017:3-52. https://www.intechopen.com/ books/updates-and-advances-in-nephrolithiasis-pathophysiology genetics-and-treatment-modalities/understanding-the pathophysiology-of-nephrocalcinosis

9. Sayer JA, Carr G, Simmons NL. Nefrocalcinose: moleculaire inzichten in calciumprecipitatie in de nier. Clin Sc. 2004;106(6): 549-561.

10. Moe OW. Nierstenen: pathofysiologie en medische behandeling. Lancet. 2006;367(9507):333-344.

11. Evenepoel P, Daenen K, Bammens B, et al. Microscopische nefrocalcinose bij patiënten met chronische nierziekte. Nephrol-kiezertransplantatie. 2015;30(5):843-848.

12. Gimenez LF, Solez K, Walker WG. Relatie tussen niercalciumgehalte en nierfunctiestoornis in 246 humane nierbiopten. Nier Int. 1987;31(1):93-99.

13. Nagano N, Miyata S, Obana S, et al. Sevelamer-hydrochloride, een fosfaatbinder, beschermt tegen verslechtering van de nierfunctie bij ratten met progressieve chronische nierinsufficiëntie. Nephrol-kiezertransplantatie. 2003;18(10):2014-2023.

14. Kuzela DC, Huffer WE, Conger JD, et al. Verkalking van zacht weefsel bij chronische dialysepatiënten. Ben J Pathol. 1977;86(2):403-424.

15. Chakrabarti S, Syme HM, Brown CA, Elliott J. Histomorfometrie van chronische nierziekte bij katten en correlatie met markers van nierdisfunctie. Dierenarts Pathol. 2013;50(1):147-155.

16. Jara A, Chacon C, Ibaceta M, et al. Effect van ammoniumchloride en fosfor in de voeding bij de azotemische rat. Deel II - nierhypertrofie en calciumafzetting. Nephrol-kiezertransplantatie. 2004;19(8):1993-1998.

17. van den Broek DHN, Chang YM, Elliott J, Jepson RE. Chronische nierziekte bij katten en het risico op totale hypercalciëmie. J Dierenarts Intern Med. 2017;31(2):465-475.

18. Tang PK, Geddes RF, Chang YM, Jepson RE, Bijsmans E, Elliott J. Risicofactoren geassocieerd met verstoringen van de calciumhomeostase na het starten van een fosfaatbeperkt dieet bij katten met chronische nierziekte. J Dierenarts Intern Med. 2021;35:321-332.

19. Syme HM, Barber PJ, Markwell PJ, Elliott J. Prevalentie van systolische hypertensie bij katten met chronisch nierfalen bij de eerste evaluatie. J Am Vet Med Assoc. 2002;220(12):1799-1804.

20. Kiernan JA. Methoden voor anorganische ionen. In: Kiernan JA, uitg. Histologische en histochemische methoden: theorie en praktijk. 4e druk. Bloxham, Oxfordshire: Scion Publishing Ltd; 2007:337-353.

21. Evenepoel P, Lerut E, Naesens M, et al. Lokalisatie, etiologie en impact van calciumfosfaatafzettingen in niertransplantaten. Ben J Transplant. 2009;9(11):2470-2478.

22. Ejlsmark-Svensson H, Bislev LS, Rolighed L, Sikjaer T, Rejnmark L. Voorspellers van nierfunctie en calcificaties bij primaire hyperparathyreoïdie: een geneste case-control studie. J Clin Endocrinol Metabol. 2018;103(9):3574-3583.

23. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. Het effect van het voeren van een nierdieet op plasma fibroblastgroeifactor 23-concentraties bij katten met stabiele azotemische chronische nierziekte. J Dierenarts Intern Med. 2013;27(6):1354-1361.

24. Barber PJ, Rawlings JM, Markwell PJ, et al. Effect van fosfaatbeperking in de voeding op renale secundaire hyperparathyreoïdie bij de kat. J. Kleine dierenpraktijk. 1999;40(2):62-70.

25. Summers SC, Stockman J, Larsen JA, Zhang L, Rodriguez AS. Evaluatie van het fosfor-, calcium- en magnesiumgehalte in in de handel verkrijgbare voedingsmiddelen die zijn samengesteld voor gezonde katten. J Dierenarts Intern Med. 2020;34(1):266-273.

26. Masuyama R, Nakaya Y, Katsumata S, et al. De calcium- en fosforverhouding in de voeding reguleert de botmineralisatie en -turnover bij vitamine D-receptor-knockout-muizen door de opname van calcium en fosfor in de darm te beïnvloeden. J Bone Miner Res. 2003;18(7):1217-1226.

27. Rönnefarth G, Misselwitz J. Nefrocalcinose bij kinderen: een retrospectief onderzoek. Pediatr Nephrol. 2000;14:1016-1021.

28. Tang X, Bergstralh EJ, Mehta RA, Vrtiska TJ, Milliner DS, Lieske JC. Nefrocalcinose is een risicofactor voor nierfalen bij primaire hyperoxalurie. Nier Int. 2015;87(3):623-631.

29. Starup-Linde J, Waldhauer E, Rolighed L, Mosekilde L, Vestergaard P. Nierstenen en calcificaties bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie: associaties met biochemische variabelen. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):1093-1100.

30. Elliott J, Rawlings JM, Markwell PJ, Barber PJ. Overleving van katten met natuurlijk voorkomend chronisch nierfalen: effect van dieetmanagement. J Kleine dierenpraktijk. 2000;41:235-242.

31. Plantinga EA, Everts H, Kastelein AMC, Beynen AC. Een retrospectief onderzoek naar de overleving van katten met verworven chronische nierinsufficiëntie bood verschillende commerciële diëten aan. Veteraan Rec. 2005;157(7):185-187.

32. Ross SJ, Osborne CA, Kirk CA, Lowry SR, Koehler LA, Polzin DJ. Klinische evaluatie van dieetaanpassingen voor de behandeling van spontane chronische nierziekte bij katten. J Am Vet Med Assoc. 2006;229(6):949-957.

33. Lou LM, Caverni A, Gimeno JA, et al. De voedingsinterventie was gericht op de fosfaatinname bij hemodialysepatiënten met hyperfosfatemie. Clin Nephrol. 2012;77(6):476-483.

34. Voormolen N, Noordzij M, Grootendorst DC, et al. Een hoog plasmafosfaatgehalte is een risicofactor voor achteruitgang van de nierfunctie en mortaliteit bij predialysepatiënten. Nephrol-kiezertransplantatie. 2007;22(10):2909-2916.

35. Nemoto Y, Kumagai T, Ishizawa K, et al. Fosfaatbinding door sucroferri-oxyhydroxide verbetert nierbeschadiging in het restniermodel. Sci Rep. 2019;9(1):1-11.

36. Wang Q, Ishizawa K, Li J, et al. Urinefosfaathoudend nanodeeltje draagt ​​bij aan ontsteking en nierbeschadiging in een zoutgevoelig hypertensierattenmodel. Communautaire Biol. 2020;3(1):1-12.

37. Chakrabarti C, Syme HM, Elliott J. Klinisch-pathologische variabelen die de progressie van azotemie voorspellen bij katten met chronische nierziekte. J Dierenarts Intern Med. 2012;26(2):275-281.

38. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. Verband tussen concentratie van plasmafibroblastgroeifactor-23 en overlevingstijd bij katten met chronische nierziekte. J Dierenarts Intern Med. 2015;29(6):1494-1501.

39. Kuwahara Y, Ohba Y, Kitoh K, Kuwahara N, Kitagawa H. Associatie van laboratoriumgegevens en overlijden binnen een maand bij katten met chronisch nierfalen. J Kleine dierenpraktijk. 2006;47(8):446-450.

40. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serumfosfaatspiegels en sterfterisico bij mensen met chronische nierziekte. J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):520-528.

41. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Longitudinale follow-up en resultaten bij een populatie met chronische nierziekte in een grote beheerde zorgorganisatie. Arch Intern Med. 2004;164:659-663.

42. Boyd LM, Langston C, Thompson K, Zivin K, Imanishi M. Survival I-katten met van nature voorkomende chronische nierziekte (2000-2002). J Dierenarts Intern Med. 2008;22:1111-1117.

43. Slatopolsky E. De rol van calcium-, fosfor- en vitamine D-metabolisme bij de ontwikkeling van secundaire hyperparathyreoïdie. Nephrol-kiezertransplantatie. 1998;13(suppl. 3):3-8.

44. Chalhoub S, Langston CE, Eatroff A. Bloedarmoede van nierziekte. Wat het is, wat te doen en wat er nieuw is. J Feline Med Surg. 2011;13(9):629-640.

45. Koning J, Tasker S, Gunn-Moore D, et al. Prognostische factoren bij katten met chronische nierziekte. J Dierenarts Intern Med. 2007;21:906-916.

46. ​​Syme HM, Markwell PJ, Pfeiffer D, Elliott J. Overleving van katten met natuurlijk voorkomend chronisch nierfalen is gerelateerd aan de ernst van proteïnurie. J Dierenarts Intern Med. 2006;20:528-535.

47. Finch N. Meting van de glomerulaire filtratiesnelheid bij katten: methoden en voordelen ten opzichte van routinematige markers van de nierfunctie. J Feline Med Surg. 2014;16(9):736-748.

48. McGee-Russell SM. Histochemische methoden voor calcium. J Histochem Cytochem. 1958;6(1):22-42.

49. Bonewald LF, Harris SE, Rosser J, et al. Von Kossa-kleuring alleen is niet voldoende om te bevestigen dat mineralisatie in vitro botvorming vertegenwoordigt. Kalkweefsel Int. 2003;72(5):537-547.

50. Puchtler H, Meloan SN, Terry MS. Over de geschiedenis en het mechanisme van alizarine en alizarine rode S-kleuringen voor calcium. J Histochem Cytochem. 1969;17:110-124.

51. Proia AD, Brinn NT. Identificatie van calciumoxalaatkristallen met behulp van alizarine-rode S-kleuring. Arch Pathol Lab Med. 1985;109(2):186-189.

52. Lewin-Smith MR, Kalasinsky VF, Mullick FG. Histochemische identificatie van microkristallijne cellulose, calciumoxalaat en talk in weefselcoupes. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(8):963.

53. Kyles AE, Hardie EM, Houten BG, et al. Klinische, klinisch-pathologische, radiografische en echografische afwijkingen bij katten met ureterstenen: 163 gevallen (1984-2002). JAMA. 2005;226(6):932-936.

54. Lila AR, Sarathi V, Jagtap V, Bandgar T, Menon PS, Shah NS. Renale manifestaties van primaire hyperparathyreoïdie. Ind J Endocrinol Metabol. 2012;16(2):258-262.

55. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Nefrolithiasis en niercalcificaties bij primaire hyperparathyreoïdie. J Clin Endocrinol Metabol. 2011;96(8):2377-2385.

56. Takasugi S, Shioyama M, Kitade M, Nagata M, Yamaji T. Betrokkenheid van oestrogeen bij door fosfor geïnduceerde nefrocalcinose door fibroblastgroeifactor 23. Sci Rep. 2020;10(1):1-11.

57. Shanahan C, Crouthamel M, Kapustin A, et al. Arteriële verkalking bij chronische nierziekte: sleutelrollen voor calcium en fosfaat. Circ Res. 2011;109(6):697-711.

58. Babler A, Schmitz C, Büscher A, et al. Microvasculopathie en verkalking van zacht weefsel onder licentie gereguleerd door fetuin-a, pyrofosfaat en magnesium. PLoS EEN. 2020;15(2):e0228938.

Pak-Kan Tang1|Rosanne E. Jepson2|Yu-Mei Chang3|Rebecca F.Geddes2|Mark Hopkinson1|Jonathan Elliott1

1 Department of Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, University of London, Londen, Verenigd Koninkrijk

2 Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary College, University of London, Londen, Verenigd Koninkrijk

3 Research Support Office, Royal Veterinary College, University of London, Londen, Verenigd Koninkrijk