De rol van darmmicrobiota en metabolieten bij het reguleren van de immuunrespons bij door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis

Abstract

Geneesmiddelgeïnduceerde enteritis is een ontstekingsziekte die de morfologie en functie van de darm verandert als gevolg van medicijnschade. Met de toename van het drugsmisbruik in de afgelopen jaren stijgt de incidentie van drugsgerelateerde enteritis dienovereenkomstig en wordt het een belangrijke ziekte die de gezondheid en levenskwaliteit van patiënten aantast. Daarom zijn het ophelderen van de pathogenese van door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis en het vinden van kosteneffectieve diagnostische en therapeutische hulpmiddelen huidige onderzoeksfocus geworden. De darmmicrobiota en metabolieten reguleren de immuunrespons en spelen een sleutelrol bij het handhaven van de homeostase in de darm. Uit talrijke onderzoeken is gebleken dat veel geneesmiddelen darmflorastoornissen kunnen veroorzaken, die nauw verband houden met de ontwikkeling van door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis. Daarom analyseert dit artikel de rol van darmmicrobiota en metabolieten bij het reguleren van de immuunrespons, en biedt het fundamentele onderzoeksrichtingen en klinische referentiestrategieën voor door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis, rekening houdend met de bestaande toepassingen en perspectieven.

Voordelen van cistanche tubulosa-versterk het immuunsysteem

Trefwoorden: door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis, darmmicrobiota, microbiota-metabolieten, aangeboren immuniteit, verworven immuniteit

Invoering

Door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis is een morfologische en functionele verandering van de darm na blootstelling aan een of andere farmacologische verbinding (Hamdeh et al. 2021b). Klinische manifestaties omvatten diarree, braken, constipatie, gewichtsverlies, slijmvliesbloeding of bloedarmoede, en in ernstige gevallen vernauwing. , perforatie, shock en zelfs de dood (Brechmann et al. 2019). In het verleden werd de dreiging van door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis voor de volksgezondheid vaak over het hoofd gezien, maar naarmate de incidentie toeneemt, krijgt deze geleidelijk wijdverspreide aandacht. Er is gerapporteerd dat de prevalentie van antibiotica-geassocieerde diarree 23% bedraagt ​​bij kinderen (Guo et al. 2019) en 25% bij volwassenen (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) stelden vast dat 33% van de ontvangers van een niertransplantaat door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis had, voornamelijk mycofenolaatmofetil (MMF) colitis. De incidentie van ruptuur van het slijmvlies van de dunne darm was maar liefst 51% bij degenen die langdurig niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) gebruikten (Hara et al. 2018). Gezien het steeds wijdverspreider gebruik van medicijnen is door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis een essentieel onderzoeksgebied geworden. Geconfronteerd met geneesmiddelgeassocieerde enterocolitis vormen de niet-specifieke klinische presentatie en de identificatie van het veroorzakende medicijn een uitdaging om te diagnosticeren. Ondanks het gemak van stopzettingstests kunnen artsen, als de symptomen aanhouden, proberen te experimenteren met impopulaire en dure hulpmiddelen, zoals ontstekingsmarkers en testen van de permeabiliteit (Grattagliano et al. 2018). Wat de therapie betreft, zijn er nadelen aan de bestaande corticosteroïden, biologische geneesmiddelen en chirurgische behandelingen (Chen et al. 2021). Diepgaand onderzoek naar de pathogene mechanismen van geneesmiddelgerelateerde enterocolitis zal helpen om economischer, veiliger en effectievere diagnostische en therapeutische strategieën te ontwikkelen, die de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang hebben geboekt. Studies hebben aangetoond dat de interactie tussen darmflora en medicijnen een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis. De darmmicrobiota handhaaft de darmhomeostase door dynamische interacties met het aangeboren en adaptieve immuunsysteem van de gastheer. Geneesmiddelen kunnen echter ontregeling van het immuunsysteem veroorzaken door de samenstelling en functie van de darmflora te veranderen, wat op zijn beurt darmontsteking en weefselschade veroorzaakt (Grattagliano et al. 2018, Maseda en Ricciotti 2020). Daarom beoogt dit artikel het mechanisme van de regulering van de darmmicrobiota van de intestinale immuunrespons bij door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis te bespreken en de daarmee samenhangende toepassing van onderzoeksvooruitgang om theoretische ondersteuning te bieden voor verder onderzoek.

Cistanche tubulosa-Behandel constipatie

De darmmicrobiota moduleert de darmimmuunrespons

De darmmicrobiota bestaat uit ~100 biljoen micro-organismen, waaronder bacteriën, virussen, schimmels en protozoa, die voornamelijk functioneren in het metabolisme van voedingsstoffen, de synthese van stoffen en biologische barrières (Di Tommaso et al. 2021) en in wederzijds voordelige symbiose leven met hun gastheren in immuun-, metabolische, endocriene en neurologische termen (Riccio en Rossano 2020). Het darmimmuunsysteem bestaat voornamelijk uit de darmflora, gespecialiseerde epitheelcellen, mesenteriale lymfeklieren, aangeboren en adaptieve immuuncellen en bijbehorende metabolieten (Vancamelbeke en Vermeire 2017).

Overvloedig onderzoeksbewijs suggereert dat de darmmicrobiota een cruciale rol speelt bij de regulatie van het darmimmuunsysteem (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Darmmicrobiota en metabolieten in aangeboren immuniteit

Vetzuren met een korte keten (SCFA's)

SCFA's zijn de meest voorkomende afgeleide metabolieten in het darmlumen, die worden geproduceerd door anaërobe fermentatie van de darmmicrobiota, waaronder acetaat, propionaat, butyraat, enz. (Yoo et al. 2020). Bij aangeboren immuniteit remmen SCFA's de expressie van induceerbaar stikstofoxidesynthase (iNOS), tumornecrosefactor (TNF-) en interleukine-6 (IL-6) in macrofagen door G-eiwit-gekoppelde receptoren te activeren (GPCR's) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Aan de andere kant induceren SCFA's de afgifte van prostaglandine E2 en IL-10 uit monocyten en onderdrukken ze de expressie van chemotactisch eiwit-1 (MCP-1) van monocyten, wat samen de ontstekingsreactie tegengaat (Parada Venegas et al. 2019). Zhang et al. (2016) ontdekten dat butyraat de acetylering van IL-6 en TNF-promotor versterkte door het remmende effect op histondeacetylasen (HDAC's), waardoor de binding van RNA-polymerase II aan de promotor werd verminderd en de cytokinesynthese in mestcellen werd geremd. Op een GPR43-afhankelijke manier bevorderen SCFA's de expressie van geregenereerd eilandje-afgeleid eiwit III (RegIII) en -defensinen in darmepitheelcellen (IEC's) van muizen via het mechanistische doelwit van rapamycine (mTOR) en signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) signaalroutes, waardoor bacteriële invasie wordt beperkt en mucosale homeostase behouden blijft (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) hebben aangetoond dat butyraat STAT3 op een IL-10-receptorafhankelijke manier activeert, wat op zijn beurt de expressie van het tight-junction-eiwit claudin2 (CLDN2) downreguleert en de epitheliale permeabiliteit vermindert. Door het direct remmen van de prolylhydroxylase domPh.D. (Ph.D.), SCFA's bevorderen stabiele expressie van hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1 IEC IEC's, voor de regulatie van genen zoals CLDN1 en mucine 2 (MUC2) om de darmbarrièrefunctie te verbeteren ( Wang et al. 2021a) Bovendien reguleren SCFA's ook de transcriptie van mucinegenen in slijmbekercellen om de productie van de slijmlaag te bevorderen (Rooks en Garrett 2016).

cistanche-kruid-Behandel constipatie

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metabolieten van tryptofaan

Als essentieel aminozuur kan tryptofaan door de darmflora worden omgezet in metabolieten zoals tryptamine en indool, die op hun beurt deelnemen aan de regulatie van lichaamsfuncties (Gasaly et al. 2021). Door de arylkoolwaterstofreceptor (AhR) te activeren, verlagen tryptofaanmetabolieten niet alleen de mRNA-niveaus van TNF- en IL-8 in IEC's, en verhogen ze de overvloed aan tight-junction-eiwitten (Liang et al. 2018), maar stimuleren ze ook de uitscheiding van IL-22 door aangeboren lymfoïde cellen van groep 3 (ILC3s), die samen de darmhomeostase in stand houden (Shinde en McGaha 2018). Het onderzoek van Alexeev et al. (2018) hebben ook aangetoond dat indoolpropionzuur (IPA) ontstekingsremmende effecten uitoefent via darmepitheelIL-10L- 10-signalering op een AhR-afhankelijke manier. IPA bevordert ook de integriteit van de darmbarrière door de pregnane X-receptor (PXR) te activeren, de TNF-expressie van het darmepitheel te downreguleren en tight juncties te versterken (Venkatesh et al. 2014). Secundaire galzuren (SBA) Galzuren (BA) worden geproduceerd uit cholesterol in de lever en door de darmmicrobiota gemodificeerd om SBA te produceren, zoals deoxycholzuur (DCA) en lithocholzuur (LCA), die op hun beurt een sleutelrol spelen in fysiologische processen. regelgeving (Kiriyama en Nochi 2021). SBA bevordert de polarisatie van macrofagen van het M1- naar het M2-type door GPR131 te activeren en vermindert de expressie van pro-inflammatoire genen zoals gamma-interferon (IFN-) en IL-1 (Biagioli et al. 2017). Bovendien kan SBA de expressie van IL-6 in macrofagen verminderen op de farnesoïde X-receptor (FXR)-afhankelijke manier (Kiriyama en Nochi 2021). DCA en LCA behouden de integriteit van de epitheliale barrière door FXR te activeren om de expressie van antimicrobiële peptiden in IEC te verhogen (Ding et al. 2015) (Fig. 1).

Darmmicrobiota en metabolieten bij verworven immuniteit

SCFA's

Bij verworven immuniteit kan butyraat de expressie van forkhead box p3 (Foxp3) opreguleren en regulerende T-differentiatie (Tcellcells) bevorderen door de histon H3-acetylering in T-cellen te versterken (Sugihara en Kamada 2021). Door het remmende effect op HDAC's verhogen SCFA's de transformerende groeifactor 1 aanzienlijk. (TGF 1)-expressie in IEC's door specificiteitseiwit 1 (SP1)-transcriptiefactor op een GPR43--afhankelijke manier, waardoor de accumulatie en differentiatie van Treg-cellen in de darm wordt bevorderd (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA's induceerden ook de expressie van IL-10 en aldehyde dehydrogenase 1a1 (Aldh1a1) in darmmacrofagen en dendritische cellen (DC's) via GPR109a, waardoor de differentiatie van T-cellen in Treg-cellen werd bevorderd en de Ontwikkeling van Th17-cellen (Singh et al. 2014). Bovendien bevordert valeriaanzuur voor Th17-cellen niet alleen een verhoogde IL-10-secretie door de versterking van de glycolyse te mediëren, maar oefent het ook HDAC-remmende activiteit uit om IL te verminderen-17 een uitdrukking die helpt de darmhomeostase te behouden (Luu et al. 2019). Butyraat activeert STAT3- en mTOR-routes gemedieerd door PR43 en reguleert de expressie van B-lymfocyt-geïnduceerde rijpingseiwit 1 (Blimp-1) in Th1-cellen, wat op zijn beurt de IL-10-secretie bevordert en de ontstekingsdrift in Th1-cellen remt ( Zon et al. 2018). Kim et al. (2016) toonden aan dat SCFA's de acetylco-enzym A-niveaus en de mitochondriale massa in B-cellen aanzienlijk kunnen verhogen, vervolgens de palmitinezuursynthese kunnen bevorderen en het cellulaire metabolisme kunnen verhogen om B-celactivatie en antilichaamproductie te ondersteunen. Dit gebeurt deels via het mTOR-traject. SCFA's verhoogden ook de expressie van genen zoals Xbp1, Irf4 en Aicda om B-celdifferentiatie te bevorderen (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) hebben aangetoond dat de binding van acetaat aan GPR43 in DC's van cruciaal belang is voor het stimuleren van de productie van immunoglobuline A (IgA) in B-cellen. Luu et al. (2019) ontdekten dat valeraat niet alleen de apoptose van regulerende B (Breg)-cellen significant remde, maar ook de IL-10-secretie uit Breg-cellen induceerde om ontstekingsremmende effecten uit te oefenen, waarvan wordt aangenomen dat het mechanisme verband houdt met verbeterde glycolyse en activering van p38 mitogeen-geactiveerd proteïnekinase (p38 MAPK).

Metabolieten van tryptofaan

Cervantes-Barragan et al. (2017) ontdekten dat de symbiotische bacterie Lactobacillus tryptofaanmetabolieten gebruikt om AhR in CD4+ T-cellen te activeren, wat op zijn beurt de transcriptiefactor ThPOK downreguleert en CD4+CD8 + dubbelpositieve intra-epitheliale T induceert cellen om de darmhomeostase te behouden. Tryptofaanmetabolieten bevorderen ook de IL-22-transcriptie in T-cellen door de activering van AhR, waardoor de mucosale integriteit behouden blijft (Gasaly et al. 2021). Bovendien kan IPA type 1 regulerend T bevorderen (cel-celdifferentiatie, die op zijn beurt hoge niveaus van IL uitscheidt-10 (Aoki et al. 2018). Indool-3-melkzuur induceert ontstekingsremmende effecten door de polarisatie van pro-inflammatoire Th17-cellen op een AhR-activerende manier te remmen (Wilck et al. 2017). Net als binding aan AhR bevordert kynurenine T-celdifferentiatie naar CD25+FoxP3+ T-cellen (Mezrich et al. 2010). Bovendien kunnen tryptofaanmetabolieten B-celdifferentiatie op een GPR35--afhankelijke manier induceren, waardoor de secretie van antilichamen wordt bevorderd (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

SBA

Hang et al. (2019) en Paik et al. toonde aan dat 3- oxoLCA en isoLCA de differentiatie van pro-inflammatoire Th17-cellen remden door te binden aan de retinoïde-gerelateerde weesreceptor-t(ROR t), die op zijn beurt de productie van IL-17a vermindert, waardoor darmontsteking wordt verzwakt ( Paik et al. 2022). De binding van isoDCA aan FXR in DCs vermindert niet alleen de immuunstimulerende eigenschappen van DCs, maar verbetert ook de celcelproductie, waardoor de immuunrespons in evenwicht wordt gebracht (Campbell et al. 2020). De isoalloLCA verbetert ook de differentiatie van Treg-cellen door mitochondriale reactieve zuurstofsoorten te genereren (Hang et al. 2019). Door genetisch defecte muizen te bestuderen, hebben Song et al. (2020) ontdekten dat de SBA-vitamine D-receptoras van cruciaal belang is voor het reguleren van de homeostase van ROR + Tregs in de darm, maar niet geassocieerd is met de regulatie van Foxp3+ Tregs. Bovendien remt DCA de NF-KB-activering in DC's door GPR131, wat op zijn beurt de expressie van pro-inflammatoire genen remt, waaronder IL-1, IL-6 en TNF- (Hu et al. 2021).

Figuur 1. Darmmicrobiota en metabolieten in aangeboren immuniteit. Overspraak tussen de darmflora en het aangeboren immuunsysteem kan worden gemedieerd door metabolieten van de flora, maar ook door IEC's en immuuncellen. SCFA's kunnen aan GPCR's binden om de uitscheiding van ontstekingsremmende stoffen zoals defensinen en ontstekingsstoffen, waaronder TNF, door IEC's en immuuncellen te reguleren. Bovendien moduleren SCFA's IEC's via meerdere signaalroutes om de productie van slijmlagen te bevorderen. SBA reguleert de expressie van immuunstoffen, zoals antimicrobiële peptiden, door macrofagen en IEC's door binding aan GPR131 en FXR. Tryptofaanmetabolieten moduleren de uitscheiding van immuunstoffen zoals IL-22 door IEC's en ILC3's door binding aan PXR en AhR. IEC's: darmepitheelcellen; SCFA's: vetzuren met een korte keten; GPCR's: G-eiwit-gekoppelde receptoren; IL: Interleukine; TNF-: Tumornecrosefactor-; SBA: Secundaire galzuren; FXR: Farnesoid X-receptor; ILC3s: 3 aangeboren lymfoïde cellen; PXR: Pregnane X-receptor; AhR: Arylkoolwaterstofreceptor.

De componenten van de flora

Naast metabolieten zijn ook componenten van de flora zelf betrokken bij de regulatie van de darmimmuniteit. Bacteriële flagelline kan tolachtige receptor 5 (TLR5) activeren, wat leidt tot de differentiatie van B-lymfocyten om IgA te produceren om de activiteit van pathogenen te neutraliseren en infectie te voorkomen (Yoo et al. 2020). Lipopolysacharide (LPS) van Bacteroides vulgatus stimuleert de IL-10-secretie door macrofagen voor ontstekingsremmende activiteit (Di Lorenzo et al. 2020). Bovendien kan polysacharide A (PSA) van de Bacteroides fragilis differentiatie van menselijke T-cellen tot Tr1-cellen induceren, wat op zijn beurt de expressie van IL-10 bevordert om de darmhomeostase te behouden (Arnolds et al. 2022). Exopolysacharide (EPS) van Bacillus subtilis remt de activering van T-cellen uitgebreid en reguleert zo de door T-cellen gemedieerde ontstekingsreacties (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum celwandcomponent peptidoglycan (PGN) induceert TGF 1-expressie in DC's via de TLR2-gemedieerde ERK-route, waardoor de productie van Treg-cellen in de darm wordt bevorderd, en autocriene TGF-Smad3-signalering bevordert de TGF-expressie verder (Kashiwagi et al. 2015) (Afb. 2).

Figuur 2. Darmmicrobiota en metabolieten bij verworven immuniteit. Overspraak tussen de darmflora en het verworven immuunsysteem kan worden gemedieerd door de flora en zijn metabolieten, maar ook door immuuncellen. De componenten van de flora, zoals flagelline, kunnen immuuncellen reguleren en de uitscheiding van antilichamen, IL-10, enzovoort bevorderen, door binding aan TLR's. De metabolieten van de flora kunnen, net als SCFA's, binden aan GPCR's om verschillende signaalroutes te activeren die de uitscheiding van immuunsubstanties zoals IL-10 bevorderen en immuuncellen activeren. Tryptofaanmetabolieten reguleren immuuncellen zoals B-cellen en T-cellen door te binden aan GPR35 en AhR, waardoor de secretie van ontstekingsremmende mediatoren en antilichamen zoals IL-10 wordt bevorderd. SBA remt de secretie van ontstekingsmediatoren zoals IL-6 door te binden aan receptoren zoals FXR, waardoor de vorming van Treg-cellen wordt bevorderd en Th17-cellen worden onderdrukt. TLR: Tolachtige receptor; IL: Interleukine; SCFA's: vetzuren met een korte keten; GPCR's: G-eiwit-gekoppelde receptoren; SBA: Secundaire galzuren; FXR: Farnesoid X-receptor; AhR: Arylkoolwaterstofreceptor.

Door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis

De pathofysiologie van door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis is tamelijk complex en multifactorieel, bijvoorbeeld directe cytotoxiciteit, veranderingen in de prostaglandinesynthese en intestinale immuunactivatie (Hamdeh et al. 2021a). Nu duidelijk is geworden dat de stabiliteit van de darmflora essentieel is voor het in stand houden van de immuunhomeostase in de darmen, heeft de inductie van darmflorastoornissen door medicijnen bijzondere belangstelling gekregen. Darmmicrobiota-aandoeningen zijn veranderingen in de samenstelling en functie van de darmmicrobiota die schadelijke effecten hebben op de gezondheid van de gastheer door veranderingen in de kwaliteit en kwantiteit van de darmmicrobiota zelf, de metabolische activiteit ervan en de lokale verspreiding (Yoo et al. 2020). zoals een verhoogde gevoeligheid van de gastheer voor verschillende immuun-, ontstekings- en allergische ziekten van de darmen en distale organen (Wang et al. 2019b). Dit wordt gekenmerkt door de proliferatie van pathogene bacteriën, het verlies van symbionten en het verlies aan diversiteit (Levy et al. 2017). Verstoringen van de darmmicrobiota en de daaruit voortvloeiende ontregeling van de darmimmuniteit zouden een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis. Vervolgens zullen de pathogene mechanismen waardoor de veel voorkomende veroorzakers van door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis verstoring van de darmmicrobiota veroorzaken, wat leidt tot ontregeling van het darmimmuunsysteem en daaruit voortvloeiende schade aan de darmen, afzonderlijk worden besproken.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Antibiotica

Als een van de meest voorkomende veroorzakers van door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis zijn de opregulatie van antibioticaresistentiegenen en de opkomst van resistente bacteriestammen veroorzaakt door antibiotica een groot probleem voor de volksgezondheid voor onderzoekers (Grattagliano et al. 2018). Met name de horizontale overdracht van resistentiegenen komt vaker voor bij de behandeling van breedspectrumantibiotica, waardoor medicijnresistente pathogene bacteriën met een hoge dichtheid vatbaarder worden om in de darmen te koloniseren en te groeien (Andremont et al. 2021), waardoor ontregeling van het immuunsysteem wordt veroorzaakt en de ziekte wordt bevorderd. darmontsteking. Als een van de meest voorkomende resistente pathogenen bij met antibiotica geassocieerde enteritis (Frieri et al. 2017) kan Clostridium difficile toxines zoals TcdA en TcdB produceren, tight juncties verstoren en apoptose in IEC's induceren, en de afgifte van ontstekingsmediatoren zoals TNF bevorderen. - , IL-1 , IL-6 en IL-8 van macrofagen en monocyten, en induceren infiltratie van neutrofielen (Chandrasekaran en Lacy 2017, Yoo et al. 2020), leidend tot de ontwikkeling van complicaties zoals diarree, pseudomembraneuze colitis, giftig megacolon en zelfs de dood (Srisajjakul et al. 2022).

Naast al het bovenstaande kunnen antibiotica ontstekingsschade aan de darm veroorzaken door verlies van de normale floradiversiteit en dysbiose te veroorzaken. Kim et al. (2021) toonden aan dat vancomycine de relatieve overvloed aan Bacteroidetes en Firmicutes verminderde, en de relatieve overvloed aan Proteobacteria en Fusobacteria verhoogde. Dit zal leiden tot een vermindering van SCFA's, met name propionaat, wat op zijn beurt het remmende effect op HDAC's vermindert, de IL-17-secretie door δ T-cellen bevordert en het ontstekingsproces stimuleert (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) ontdekten dat ampicilline het niveau van IL-22-secretie in ILC's van muizen vermindert door de microbiota te verstoren, en vervolgens de RegIII-expressie en verminderde darmbarrièrefunctie vermindert. Een ander onderzoek evalueerde de darmmicrobiota van volwassenen met een amoxicilline-clavulaanzuur-interventie van 1- weken en vond een significante toename in de overvloed aan Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), wat verhoogde niveaus van LPS en butyraat bevorderde, waardoor verhoogde IL-6 en IL-1 secretie en IEC-schade (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), leidend tot diarree-achtige ontlastingsgebeurtenissen (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) toonden aan dat in vitro co-kweek van menselijke darmlamina propria mononucleaire cellen en iNKT-celklonen van patiënten met inflammatoire darmziekten met met vancomycine voorbehandeld steriel fecaal water (FW) een Th1/Th17-scheeftrekking in CD aan het licht bracht.4 + T-celpopulaties; aan de andere kant veroorzaakte metronidazol de polarisatie van iNKT-cellen in de richting van de productie van IL10. Ze concludeerden uiteindelijk dat diverse antibioticabehandelingen het vermogen van de darmmicrobiota om darmontstekingen onder controle te houden kunnen beïnvloeden door de structuur van de microbiële gemeenschap en de metabolieten van de microbiota te veranderen. Metronidazol veroorzaakt een vermindering van Bacteroidetes en verlaagt de acetaat- en butyraatniveaus, wat op zijn beurt leidt tot verminderde expressie van Muc2, intestinale klaverfactor 3 (TFF3) en resistine-achtig molecuul (Relm) in slijmbekercellen, waardoor de binnenste slijmlaag dunner wordt. en het verstoren van de darmbarrièrefunctie (Wlodarska et al. 2011). Streptomycine kan de ontstekingsspanning van het slijmvlies verhogen (Litvak et al. 2018) door de overvloed aan Firmicutes te verminderen en de productie van fermentatieproducten te verminderen om peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor- (PPAR-) signalering te remmen (Byndloss et al. 2017), epitheliale hypoxie te verstoren en Treg te verminderen cellen nummers. Bovendien bevordert een verhoogde epitheliale oxygenatie de uitscheiding van immuunmoleculen zoals reactieve zuurstofsoorten of nitraten, die oxidatieve stress uitoefenen op de flora en zelfs door specifieke pathogenen worden gebruikt om te koloniseren (Reese et al. 2018) en de ontwikkeling van door geneesmiddelen geïnduceerde ziekten te verergeren. enteritis.

NSAID's

Als een van de meest gebruikte geneesmiddelen in de klinische praktijk kunnen NSAID’s een reeks gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken, waaronder bloedingen, ulceratie en perforatie (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). De afgelopen jaren hebben talloze onderzoeken aangetoond dat de darmflora een belangrijke rol speelt in het proces (Maseda en Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) toonden aan dat diclofenac ontstekingen verergert door de binding van PGN en lipoteichoïnezuur aan TLR-2 te bevorderen door grampositieve bacteriën te moduleren, die MyD88-afhankelijke NF-KB-signalering activeren en TNF- en IL{{ vrijgeven 9}}. Bovendien vermindert diclofenac Lactobacillus aanzienlijk en vermindert het de expressie van occludine, waardoor het beschermende effect van de darmbarrière wordt aangetast (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indomethacine veroorzaakt door geneesmiddelen geïnduceerde enterocolitis door de overgroei van gramnegatieve bacteriën te induceren, waardoor LPS-binding aan TLR4 wordt bevorderd om nod-like receptor Protein 3 (NLRP3) te activeren, wat leidt tot de afgifte van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF- en IL.{{19} }, en het induceren van infiltratie van neutrofielen (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) ontdekten dat indomethacine een toename van Bacteroides, Akkermansia en Parasutterella kan veroorzaken, en een afname van Turicibacter en Porphyromonadaceae, waardoor de kolonisatieresistentie tegen pathogene bacteriën zoals C. difficile wordt verzwakt, waardoor de onbalans in de darmhomeostase wordt verergerd. Door de afname van Clostridiales te induceren, kan indomethacine een verminderde secretie van boterzuur, fecaal mucine en IgA-niveaus veroorzaken, die op hun beurt de darmbarrièrefunctie aantasten (Kawashima et al. 2020). Deze SCFA's zoals azijnzuur en boterzuur werden waarschijnlijk geproduceerd volgens de procedure van Clostridiales, omdat goede bacteriën in de darm spijsverteringsresistente sacchariden afbreken. Bovendien kan indomethacine overmatige proliferatie van enterokokken veroorzaken, die glucuronidase (GUS) uitscheiden en zo het proces van hepatisch gemodificeerde indomethacinemetabolieten bevorderen, waardoor de blootstelling aan geneesmiddelen in het darmslijmvlies toeneemt en ontstekingsschade wordt verergerd (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

MMF

Als immunosuppressivum wordt MMF veel gebruikt bij beenmerg- en orgaantransplantaties, en bij diverse auto-immuunziekten (Farooqi et al. 2020). Gegevens suggereren dat patiënten die MMF gebruiken constipatie (38%), diarree (45%) en colitis (9%) kunnen vertonen (Farooqi et al. 2020). Hoewel de onderliggende mechanismen niet zijn opgehelderd, hebben onderzoeken aangetoond dat de enterotoxiciteit van MMF vereist dat de darmmicrobiota deze initieert en in stand houdt (Flanigan et al. 2018). MMF veroorzaakt een afname van de overvloed aan Bacteroidetes en Firmicutes (Jardou et al. 2021), wat op zijn beurt de productie van SCFA's vermindert, het remmende effect op HDAC's vermindert en de expressie van IL-6 en IL{{8 verhoogt. }} in lokale macrofagen en DC's bevordert het ontstekingsprocessen en weefselschade, wat complicaties veroorzaakt zoals gewichtsverlies, diarree en colitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Bovendien kan MMF betrokken zijn bij genverrijking voor LPS-biosynthese (Flanigan et al. 2018). Verhoogde LPS-niveaus in de darmen activeren niet alleen TLR4 om de activering van de NF-KB-signaalroute te verbeteren en de secretie van TNF- en IL te bevorderen-1 (O'Mahony et al. 2022), maar verstoren ook tight kruispunten of verhogen de permeabiliteit van het darmepitheel , waardoor de mucosale barrièrefunctie wordt aangetast (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) ontdekten dat MMF selectief de verrijking van bacteriën die het GUS-gen tot expressie brengen in de darm van muizen bevorderde (Zhang et al. 2021). GUS regenereert daarentegen mycofenolzuur (MPA) door de MMF-metaboliet mycofenolzuurglucuronide (MPAG) te splitsen, waardoor de halfwaardetijd van MPA wordt verlengd en de blootstelling aan MPA in de darm wordt verhoogd (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). MPA kan de absorptie van darmvocht remmen, de replicatie van epitheelcellen onderbreken, en kan zelfs de algehele darmbarrièrefunctie aantasten door de functie van de tight-junction te verstoren en massale celapoptose te induceren, waardoor darmontsteking wordt veroorzaakt (Bentata 2020).

Protonpompremmer (PPI)

De veiligheid van PPI's, die vaak worden toegepast voor de behandeling van maagzuurgerelateerde aandoeningen, is onlangs in twijfel getrokken. Ondanks dat ze worden gebruikt om de gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt door NSAID’s te verlichten, is gebleken dat PPI’s de door NSAID’s geïnduceerde darmschade verergeren (Grattagliano et al. 2018). Er wordt verondersteld dat dit verband houdt met een afname van de productie van indoolmetabolieten als gevolg van de verminderde overvloed aan Lactobacillus johnsonii veroorzaakt door PPI, waardoor de secretie van IL-22 en antimicrobiële peptiden wordt verminderd (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Bovendien blijkt uit een onderzoek van Yuji et al. heeft vastgesteld dat chronisch gebruik van PPI’s bacteriële overgroei in de dunne darm (SIBO) kan bevorderen (Naito et al. 2018). Het remmende effect van PPI's op de maagzuursecretie leidt tot verlies van de maagzuurbarrière, waardoor overgroei van onder meer Streptococcus, Escherichia coli en Klebsiella mogelijk wordt. Dit bevordert op zijn beurt verhoogde niveaus van bacteriële componenten en metabolieten zoals PGN, flagelline en ammoniak (Bruno et al. 2019). PGN gebruikt nucleotide-bindend oligomerisatiedomein (NOD) om de NF-KB-, MAPK- en caspase-1-routes te activeren en de expressie van IL-1, TNF-, IL-6, IL te verhogen -12p40 en IL-8, en bevorderen de immuunrekrutering van cellen zoals DC's, neutrofielen en monocyten, en sturen het ontstekingsproces aan (Potrykus et al. 2021). Verhoogde flagelline overactiveert TLR5 en induceert de expressie van pro-inflammatoire mediatoren zoals MCP-1 en granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), die op zijn beurt ontstekingsschade veroorzaken (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). De bovenstaande effecten samen leiden tot de ontwikkeling van symptomen zoals gewichtsverlies, diarree en malabsorptie (Rizzatti et al. 2017).

Uit het onderzoek bleek ook dat patiënten die langdurig PPI-gebruik gebruikten een verhoogd risico liepen op infectie met pathogene bacteriën zoals C. difficile en diarree-E. coli (Bruno et al. 2019), waarbij de darmmicrobiota een belangrijke rol speelt (Imhann et al. 2016). Er wordt verondersteld dat dit verband houdt met een afname van SCFA's en een toename van LPS veroorzaakt door de expansie van Proteobacteriën geïnduceerd door PPI, wat op zijn beurt de uitscheiding van cytokines zoals TNF- en IL-1 veroorzaakt, wat leidt tot de vorming en het in stand houden van een ontstekingsomgeving (Rizzatti et al. 2017). Bovendien verstoort de proliferatie van Aerotolerante anaërobe epitheliale hypoxie en interfereert met HIF-signalering in combinatie met TNF- en IL-1, wat leidt tot verminderde slijmproductie en barrièredisfunctie, en het verstoren van de darmhomeostase (Yoon en Yoon 2018, Malkov et al. . 2021). Bovendien blijkt uit een onderzoek van Wauters et al. (2021) vonden een verband tussen de toename van Streptococcus veroorzaakt door langdurige PPI-behandeling en de infiltratie van eosinofielen in de twaalfvingerige darm, wat verder dyspepsie en andere bijwerkingen veroorzaakte.

Andere medicijnen

Naast de hierboven genoemde medicijnen kunnen er nog veel meer medicijnen zijn die door medicijnen veroorzaakte enteritis kunnen veroorzaken. Cyclofosfamide kan veranderingen in de darmmicrobiota moduleren, waardoor de niveaus van SCFA's aanzienlijk worden verlaagd, de massale productie van reactieve zuurstofsoorten door epitheelcellen wordt bevorderd (Yang et al. 2016) en de mRNA-niveaus van CLDN1 en zonula occludens worden verlaagd-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), die de darmbarrièrefunctie kunnen aantasten. Door irinotecan geïnduceerde darmmicrobiota-aandoeningen veroorzaakten een verminderde productie van BA's en SCFA's (Yue et al. 2021), wat de CLDN1-expressie verminderde (Wang et al. 2019c), en de proliferatie en differentiatie van darmstamcellen remde (Lee et al. 2018), en zorgde ervoor dat de H2S-productie de epitheliale barrière aantastte (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) hebben aangetoond dat 5-fluorouracil darmslijmvliesontsteking veroorzaakt door de expansie en kolonisatie van Enterobacteriaceae te bevorderen, waardoor de LPS-niveaus stijgen om TLR4 te activeren, de TNF-mRNA-expressie opwaarts te reguleren en de rekrutering van leukocyten te induceren (Zhao et al. 2022). Bovendien kunnen Enterobacteriaceae de circulerende basale corticosteronspiegels moduleren om de reactie van de gastheer op ontstekingsstimuli te verergeren (Menezes-Garcia et al. 2020). Veranderingen in de regulering van de immuunrespons in de darmmicrobiota, veroorzaakt door veelgebruikte medicijnen, worden als volgt samengevat (Tabel 1).

Modulatie van de darmmicrobiota op de darmimmuniteit toegepast op door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis

De rol van de darmmicrobiota en darmimmuniteit bij de ontwikkeling van door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis staat buiten kijf en levert nieuwe ideeën op voor diagnostische hulpmiddelen en therapeutische benaderingen van door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis, die nog steeds tekortschieten.

Diagnostisch potentieel

Als opkomende biomarker bevatten bacteriële extracellulaire blaasjes (BEV’s) pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen, zoals PGN en LPS (Stott et al. 2021), die betrokken kunnen zijn bij de ontwikkeling van meerdere ziekten door de immuunsignalering van de gastheer te beïnvloeden (Yang et al. 2022). Op basis van metagenomische en metabolomische analyses hebben onderzoekers ontdekt dat de status van de darmmicrobiota en het niveau van gerelateerde metabolietensecretie kunnen worden beoordeeld door BEV, en dus indirect de immuunfunctie van het organisme kunnen evalueren (Kim et al. 2020). Uit een onderzoek van Tulkens et al. (2020) ontdekten dat de plasma-BEV-dichtheid hoger was bij patiënten met enteritis vergeleken met gezonde proefpersonen, wat een sterkere LPS-activiteit weerspiegelt, en werd geassocieerd met een verhoogde expressie van pro-inflammatoire mediatoren zoals IL-6, IL-8 en MCP-1. BEV heeft dus het potentieel als diagnostisch en beoordelingsinstrument voor door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis.

Therapeutische benaderingen

Microbiota-transplantatie kan worden gebruikt om de samenstelling en functie van kolonies te optimaliseren door de darmmicrobiota van gezonde donoren over te dragen, de homeostase van de darmmicrobiota van de patiënt te herstellen en daardoor de ontregeling van het immuunsysteem te verlichten en de symptomen te verbeteren (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . Fecale microbiota-transplantatie (FMT) kan de opregulatie van IL-1- en TNF-expressie, geïnduceerd door TLR's/MyD88/NF-KB-signaalroute van 5-fluorouracil en oxaliplatine, verlichten en symptomen zoals diarree verlichten (Chang et al. 2020). FMT kan ook de integriteit van de epitheliale barrière vergroten door het niveau van SCFA’s te herstellen en de expressie van tight kruispunten te bevorderen (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) toonden aan dat transplantatie van microbiota in de dunne darm een ​​significante toename van Lactobacillus spp veroorzaakte. vergeleken met onbehandelde muizen, wat leidde tot een afname van IFN-, TNF- en IL-1, en een significante toename van IL-4. Daarom wordt verwacht dat microbiotatransplantatie een van de veilige opties zal zijn voor een effectieve genezing van door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis, in afwachting van verder betrouwbaar bewijsmateriaal. Probiotica zijn levende micro-organismen die gunstige effecten op de gastheer uitoefenen door de darmflora te moduleren en darmmicrobiota-aandoeningen te verlichten (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) toonden aan dat Lactobacillus casei variëteit rhamnosus niet alleen darmmicrobiota-aandoeningen omkeerde, maar ook de NF-KB-activiteit remde, waardoor de door geneesmiddelen geïnduceerde opregulatie van TNF- en IL werd afgezwakt-6. Lactobacillus casei en Lactobacillus paracasei remmen de overmatige productie van reactieve zuurstofsoorten en pro-inflammatoire cytokines door macrofagen, waardoor de antimicrobiële activiteit in de darm toeneemt en de darmepitheelbarrière wordt versterkt (Monteros et al. 2021). De combinatie van Bifidobacterium longum en lactoferrine remde darmontstekingen door de TLRs/NF-KB-route te moduleren (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Samenvattend zullen probiotica ook een hotspot zijn bij de behandeling van door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis.

Naarmate het onderzoek vorderde, ontdekten onderzoekers dat kruidenextracten ook een rol zouden kunnen spelen bij door geneesmiddelen veroorzaakte enteritis door de darmflora te moduleren. Qu et al. (2021) ontdekten dat gefermenteerde ginseng de expressieniveaus van TLR4 en NF-KB verlaagde door de overvloed aan darmflora te herstellen om de symptomen van colitis te verlichten bij ratten met antibiotica-geassocieerde diarree. Schisandra chinensis-polysachariden induceren een toename van Blautia en Lachnospiraceae, en een afname van Erysipelatoclostridium en Ruminococcus, waardoor de secretie van SCFA's wordt bevorderd, die op hun beurt de door de NF-KB-route gemedieerde secretie van IL-8 en TNF- remden, en de symptomen van door antibiotica geïnduceerde enteritis (Qi et al. 2019). Totale flavonoïden van Glycyrrhiza uralensis verlichtten het door irinotecan geïnduceerde gewichtsverlies en de verkorting van de dikke darm door de darmflora te moduleren en de expressieniveaus van TNF-, IL-1 en IL-6 te verlagen (Yue et al. 2021) . Daarom wordt verwacht dat de toepassing van kruidengeneeskunde de toekomstige richting zal zijn van de behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde enterocolitis. Hoewel er veel ruimte is besteed aan de beschrijving van de inductie van darmontsteking door medicijnen, valt niet te ontkennen dat sommige medicijnen onderdeel kunnen zijn van de behandelstrategie. Onderzoekers hebben ontdekt dat stachyose de proliferatie van Lactobacillus en Akkermansia bevordert, wat op zijn beurt de afname van IL-6, IL-10, IL-17a en TNF- veroorzaakt, waardoor de darmontsteking verbetert ( Hij et al. 2020b). De binding van vitamine D aan vitamine D-receptoren in het colon verhoogt de overvloed aan nuttige bacteriën en remt de door bacteriën gestimuleerde NF-KB-activiteit, waardoor darmontstekingen worden verminderd (Battistini et al. 2020).

Dieet kan ook de darmflora onder controle houden om darmontstekingen te reguleren. Het mediterrane dieet reguleert de productie van metabolieten zoals SCFA's en SBA door de overvloed aan Faecalibacterium prausnitzii en Eubacterium te vergroten, en bevordert vervolgens de toename van de ontstekingsremmende factor IL-10 en het niveau van pro-inflammatoire factoren zoals C-reactief eiwit, IL-2 en IL-17 nemen af ​​(Ghosh et al. 2020). Concluderend: onderzoekers hebben verdere verkenning en generalisatie nodig om nieuwe strategieën voor klinische toepassing te kunnen bieden (Tabel 2).

Tabel 1. Verstoringen van de darmmicrobiota en overeenkomstige veranderingen in de immuunrespons veroorzaakt door veelgebruikte medicijnen.

Tabel 1. Vervolg

Tabel 2. Therapeutische benaderingen voor door geneesmiddelen geïnduceerde enteritis door het moduleren van de immuunrespons door het reguleren van de darmmicrobiota

Conclusies en perspectieven

Geneesmiddelen dragen bij aan de ontwikkeling van enteritis door verstoringen in de darmmicrobiota en metabolieten te veroorzaken, waardoor de uitscheiding van pro-inflammatoire mediatoren, infiltratie van ontstekingscellen en schade aan de darmbarrière wordt veroorzaakt. Onderzoek blijft ons begrip van de ziekte verbeteren en levert nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën op. Desalniettemin blijven er nog steeds veel zeer relevante, maar onopgeloste vragen bestaan: veel mechanismen moeten nog worden opgehelderd in het proces van immuunontregeling veroorzaakt door door geneesmiddelen geïnduceerde stoornissen in de darmflora en metabolieten. Gezien de verschillen in het immuunsysteem zal de ontwikkeling van gehumaniseerde modellen ter vervanging van diermodellen met beperkt fundamenteel onderzoek bijdragen aan de vooruitgang op dit gebied (Yoo et al. 2020). Gepersonaliseerde, op specificiteit gebaseerde biomarkers van de darmflora kunnen helpen individuen te identificeren die risico lopen en zo het klinische drugsgebruik te begeleiden. Het type en de dosis medicijnen kunnen bijvoorbeeld worden bepaald op basis van de tolerantie van de patiënt voor blootstelling aan geneesmiddelen, in plaats van op basis van een algemene naleving van klinische richtlijnen en gemiddelde waarden voor de hele bevolking. Bovendien kan de beoordeling van de gevoeligheid voor probiotica ook helpen om geïndividualiseerde behandelingsregimes aan te passen en de effectiviteit van de implantatie te verbeteren. Concluderend is onderzoek naar de darmmicrobiota en metabolieten in de darmimmuniteit veelbelovend bij medicijngeïnduceerde enteritis. De bestaande onderzoeken voldoen echter nog steeds niet aan de klinische behoeften en verder onderzoek is nog steeds nodig.

Referenties

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. TLR-7-activering verbetert de IL-22-gemedieerde kolonisatieresistentie tegen vancomycine-resistente enterokokken. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Van de microbiota afkomstige indoolmetabolieten bevorderen de darmhomeostase bij mensen en muizen door de regulatie van interleukine-10-receptoren. Ben J Pathol 2018; 188: 1183–1194.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Spaar en herstel de darmmicrobiota van door antibiotica geïnduceerde dysbiose: state-of-the-art. Drugsontdekking vandaag 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indol-3-pyrodruivenzuur, een arylkoolwaterstofreceptoractivator, onderdrukt experimentele colitis bij muizen. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Verstoring van genen die coderen voor vermeende zwitterionische kapselpolysachariden van diverse darmbacteroides vermindert de inductie van ontstekingsremmende factoren bij de gastheer. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. E-publicatie voorafgaand aan druk. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Het darmmicrobioom bij solide orgaantransplantatie. Pediatrische transplantatie 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. Vitamine D moduleert de darmmicrobiota bij inflammatoire darmziekten. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycofenolaat: de nieuwste moderne en krachtige immunosuppressiva bij niertransplantatie bij volwassenen: wat moeten we erover weten? Kunstorgels 2020; 44: 561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. De galzuurreceptor GPBAR1 reguleert het M1/M2-fenotype van darmmacrofagen en activering van GPBAR1 redt muizen van colitis bij muizen. J Immunol 2017; 199: 718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Triggers van histologisch vermoedelijke door geneesmiddelen veroorzaakte colitis. Wereld J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Protonpompremmers en dysbiose: huidige kennis en aspecten die moeten worden opgehelderd. Wereld J Gas Gastro-enterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Microbiota-geactiveerde PPAR-gamma-signalering remt de expansie van dysbiotische Enterobacteriaceae. Wetenschap 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Het bacteriële metabolisme van galzuren bevordert de vorming van perifere regulerende T-cellen. Natuur 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Lactobacillus reuteri induceert intra-epitheliale CD4(+)CD8alphaalpha(+) T-cellen in de darm. Wetenschap 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. De rol van toxines bij Clostridium difficile-infectie. FEMS Microbiol Rev. 2017; 41: 723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Fecale microbiota-transplantatie voorkomt darmbeschadiging, opregulatie van tolachtige receptoren en door 5- door fluorouracil/oxaliplatine geïnduceerde toxiciteit bij colorectale kanker. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Het probioticum Lactobacillus casei variëteit rhamnosus verzwakt preventief door 5-door fluorouracil/oxaliplatine geïnduceerd darmletsel in een syngeen colorectaalkankermodel. Voorzijde Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Berberine verbetert door niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen veroorzaakt darmletsel door het herstel van het enterische zenuwstelsel. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eosinofiele gastritis/gastro-enteritis. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Werkzaamheid van complementaire geneeskunde voor door niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen veroorzaakte verwondingen in de dunne darm: een narratief overzicht. Geneeskunde (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Pathofysiologie van NSAID-geassocieerde darmlaesies bij de rat: luminale bacteriën en slijmvliesontsteking als doelwit voor preventie. Voorzijde Pharmacol 2018;9:1340.

Di Lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Koppeling van de LPS-structuur van Bacteroides vulgatus aan zijn immuunmodulerende effecten op menselijke cellulaire modellen.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Darmbarrière bij de menselijke gezondheid en ziekte. Int J Environ Onderzoek Volksgezondheid 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Galzuur-nucleaire receptor FXR en ziekten van het spijsverteringsstelsel. Acta Pharm Sin B 2015; 5: 135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Van de darmmicrobiota afkomstige vetzuren met een korte keten reguleren de productie van IL-17 door gamma-delta-T-cellen in de darmen van muizen en mensen. Celvertegenwoordiger 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mycofenolaat-geïnduceerde colitis: een casusrapport met een gericht overzicht van de literatuur. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. Voor de gastro-intestinale toxiciteit van het immunosuppressivum mycofenolaatmofetil is een intacte microbiota vereist. J Hart-longtransplantatie 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Rol van proteïnase-geactiveerde receptoren 1 en 2 in niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelenenteropathie. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Beschermende effecten van de combinatie bifidobacterium longum plus lactoferrine tegen NSAID-geïnduceerde enteropathie. Voeding 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibioticaresistentie. J Infecteer de volksgezondheid 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Impact van bacteriële metabolieten op de darmbarrièrefunctie en gastheerimmuniteit: een focus op bacterieel metabolisme en de relevantie ervan voor darmontsteking. Voorkant Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Butyraatproducerende bacteriën die in vitro werden aangevuld met de microbiota van patiënten met de ziekte van Crohn, verhoogden de butyraatproductie en verbeterden de integriteit van de darmepitheelbarrière. Wetenschappelijk verslag 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Mediterrane dieetinterventie verandert het darmmicrobioom bij ouderen, vermindert de kwetsbaarheid en verbetert de gezondheidsstatus: de NU-AGE 1-jaarlijkse voedingsinterventie in vijf Europese landen. Darm 2020;69: 1218–1228.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Door geneesmiddelen geïnduceerde enterocolitis: preventie en beheer in de eerstelijnszorg. J Dig Dis 2018; 19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotica voor de preventie van antibiotica-geassocieerde diarree bij kinderen. Cochrane Database Systeem Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Bacterieel flagelline krachtig immunomodulerend middel. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Door geneesmiddelen geïnduceerde colitis. Clin Gastro-enterol Hepatol 2021a; 19: 1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Overzichtsartikel: door medicijnen geïnduceerd letsel aan de dunne darm. Voeding Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Galzuurmetabolieten controleren de differentiatie van TH17- en Treg-cellen. Natuur 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Dubbele bloedplaatjesaggregatieremmers hebben geen invloed op de incidentie van door lage doses aspirine geïnduceerd slijmvliesletsel in de dunne darm bij patiënten na percutane coronaire interventie voor coronaire stenose: een multicenter cross-sectioneel onderzoek. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

Hij J, Zhang P, Shen L, et al. Vetzuren met een korte keten en hun associatie met signaalroutes bij ontstekingen, glucose en lipidenmetabolisme. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

Hij L, Zhang F, Jian Z et al. Stachyose moduleert de darmmicrobiota en verlicht door dextraansulfaat-natrium geïnduceerde acute colitis bij muizen. Saudi J Gastro-enterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Afterani Y et al. Mechanismen van NLRP3-ontstekingsactivatie en de rol ervan in NSAID-geïnduceerde enteropathie. Mucosaal immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. De bijdrage van darmbacteriële metabolieten aan de menselijke immuunsignaleringsroute van niet-overdraagbare ziekten. Darmmicroben 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. Door darmmicrobiota gemedieerde secundaire galzuren reguleren dendritische cellen om auto-immuun uveïtis te verzwakken via TGR5-signalering. Celvertegenwoordiger 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Protonpompremmers beïnvloeden het darmmicrobioom. Darm 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Verandering van het darmmicrobioom bij door mycofenolaat geïnduceerde enteropathie: impact op het profiel van vetzuren met korte keten in een muismodel. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.