De rol van ontsteking bij diabetische nierziekte

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung en Ju-Young Moon, et al

Diabetische nierziekte (DKD) is al meer dan 20 jaar de belangrijkste oorzaak van chronische nierziekte. Toch is de klinische benadering van deze aandoening in de afgelopen twee decennia niet veel verbeterd behalve de toediening van glucoseverlagende middelen, renine-angiotensine-aldosteronsysteemblokkers voor bloeddrukcontrole en lipidenverlagende middelen. Het aandeel diabetespatiënten dat DKD ontwikkelt en overgaat tot nierziekte in het eindstadium is nagenoeg gelijk gebleven. Deze onvervulde behoefte aan DKD-behandeling wordt veroorzaakt door de complexe pathofysiologie van diabetische nierziekte en de moeilijkheid om de behandeling van bank naar bed te vertalen, wat verder bijdraagt ​​aan het groeiende argument dat DKD geen homogene ziekte is. Om het volledige spectrum van DKD beter vast te leggen in ons ontwerp van behandelingsregimes, hebben we verbeterde diagnostische hulpmiddelen nodig die de subgroepen binnen de aandoening beter kunnen onderscheiden. DKD wordt bijvoorbeeld typisch in de brede categorie van niet-inflammatoire nierziekte geplaatst. Genoombrede transcriptoomanalyse-onderzoeken wijzen echter consequent op de activering van de ontstekingssignaleringsroute in DKD. Deze beoordeling zal menselijke gegevens gebruiken bij het bespreken van het potentieel voor het herdefiniëren van de rol van ontsteking bij DKD. We geven ook commentaar op het therapeutisch potentieel van gerichte anti-inflammatoire therapie voor diabetische nierziekte.

trefwoorden:Diabetische nefropathieën; Pathogenese; Ontsteking

drakenkruiden cistanchevoor Diabetische nefropathieën

INVOERING

Het aantal immuno-oncologische (IO) medicijnen in de ontwikkelingspijplijn in 2020 groeide tot 4.720, een stijging van 22 procent in vergelijking met 3.876 in 2019 en een stijging van 233 procent in vergelijking met 2017 [1]. Verrassend genoeg is het aantal ziektedoelen in de pijplijn ook gestegen van 265 in 2017 naar 504 in 2020. Deze kwantumsprong in IO-medicatie wordt aangedreven door vooruitgang in histologische analyse. In het afgelopen decennium zijn de onderzoekers in staat geweest om de benodigde hoeveelheid gegevens van tumorspecimens en normaal aangrenzend weefsel tijdens kankeroperaties veilig te stellen om nu op substantiële wijze door te gaan met multi-omics-analyse. De ziektespecifieke expressie van IO-targets, zelfs binnen hetzelfde kankertype, is nu zichtbaar geworden dankzij deze techniek, die op zijn beurt de weg kan effenen voor een echt gepersonaliseerde oncologische therapie.

Klinische bevindingen zoals de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en de urinaire albumine-excretie (VAE) kunnen worden gebruikt om diabetische nierziekte (DKD) te diagnosticeren bij diabetespatiënten zonder nierbiopsie [2-5]. Deze klinische indicatoren voor DKD zijn nuttig om de DKD te herkennen; het heeft echter beperkingen. Een nierbiopsie kan de diagnose verfijnen, maar de bestaande classificatie van diabetische nefropathie geeft alleen een schaal voor de ernst van orgaanschade van de nier [6], geen indicaties van de verschillende mechanismen die betrokken zijn bij de pathogenese van DKD. Dit is de reden dat ons begrip en de behandelingsopties voor DKD beperkt zijn en dat DKD de belangrijkste reden is voor nierfunctievervangende therapie [7-10].

De diverse pathofysiologische routes van DKD activeren een breed scala aan intracellulaire signalerings- en transcriptiefactoren zoals nucleaire factor kappa-B (NF-KB), Janus-kinase-signaaltransducers en transcriptieactivators (JAK/STAT) en mitogeen-geactiveerde kinase (MAPK). ). Welke en hoe deze pathofysiologische factoren de progressie van DKD betrekken, op welk punt in de volgorde van gebeurtenissen onduidelijk blijft. Hoewel DKD voortkomt uit metabole stoornissen, gaat een pathofysiologisch kenmerk van DKD bij diabetespatiënten gepaard met chronische en steriele ontsteking, zoals de waarneming van significante infiltratie van ontstekingscellen in nierbiopsieresultaten. Ontsteking blijft zichzelf presenteren als een belangrijke pathofysiologische factor die moet worden onderzocht op zijn potentieel als oorzakelijke factor, niet alleen als een onbeduidend bijproduct. In deze review zullen we de rol van ontsteking bij de initiatie en progressie van DKD bij menselijke DKD bespreken. We geven ook commentaar op de therapeutische mogelijkheden die gericht zijn opanti-opruiendtherapie in DKD.

DE ROL VAN ONTSTEKING IN DE PATHOFYSIOLOGIE VAN DKD

De pathogenese van DKD is complex en er zijn meerdere routes die meerdere jaren duren voordat de klinische diagnose van DKD wordt gesteld. De pro-inflammatoire en pro-fibrotische processen tijdens de ontwikkeling en progressie van DKD zijn het gevolg van metabole veranderingen, hyperfiltratie, reactieve oxidatieve stress (ROS), immuun- en ontstekingsactivering en daaropvolgende fibrose [11-15]. DKD wordt gewoonlijk geclassificeerd als een niet-inflammatoire glomerulaire ziekte; genoombrede transcriptoomanalyse-onderzoeken wijzen echter consequent op de sterke aanwezigheid van inflammatoire signaalroutes [16]. Dit bewijs wordt ondersteund door recente single-nucleus RNA-sequencingresultaten met nierbiopsiespecimens van type 2 diabetes (T2D) patiënten. Diabetische nieren hadden een geschatte 7- tot 8--voudige toename van leukocyten in vergelijking met controles, en in totaal bestonden 347 immuuncellen uit 49 procent T-cellen, 21 procent B-cellen, 23 procent monocyten en 7 procent plasma cellen. De expressie van TNFRSF21 was opgereguleerd in de infiltrerende diabetische CD14 plus monocyten subset, interleukine 1 receptor type 1 (IL1R1) was verhoogd in CD16 plus monocyten, en antigeenpresenterende cellen en interleukine 18 receptor 1 (IL18R1) was verhoogd in CD4 plus en CD8 plus T-cellen [17]. Natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT2) en incretinetherapieën, waaronder glucagon-achtige peptide 1-receptor (GLP-1R)-agonisten en dipeptidylpeptidase 4-remmers (DPP4), werken ook niet alleen door het verlagen van de glucosespiegel, maar ook door door het blokkeren van het mechanisme van nierbeschadiging gerelateerd aan aangeboren activering van immuuncellen en ontstekingsreactie [18-21]. Om de rol van ontsteking in de pathofysiologie van DKD beter te begrijpen, benaderen we immuunactivatie bij DKD-patiënten, inclusief aangeboren en adaptieve immuunresponsen. We bespreken ook de ontstekingsreactie bij DKD uit studies bij mensen (Fig. 1).

Figuur 1. Activering van ontsteking bij diabetische nierziekte. Activering van ontsteking bij diabetische nierziekte. Verschillende ontstekingsfactoren zoals patroonherkenningsreceptor (PRR), ontstekingscytokinen, chemokinen, aangeboren immuuncellen, complementroutes en adaptieve immuuncellen zijn gekoppeld aan het activeren van de immuun- en ontstekingsreacties bij diabetische nierziekte. ATP, adenosinetrifosfaat; AGE, eindproduct van geavanceerde glycatie; CSF-1, koloniestimulerende factor-1; TLR, Toll-like receptor; NLRP, nucleotide-bindende oligomerisatie domein-, leucine-rijke repeat-, en pyrine domein-bevattend; IL, interleukine; TNF-, tumornecrosefactor; IFN-, interferon-; TGF-, transformerende groeifactor-; EC, endotheelcel; TEC, tubulaire epitheelcel; CCL, CC-motief chemokine ligand; CX3CL1, CX3-C-motief chemokine 1; eGFR, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid.

Patroonherkenningsreceptoren

Tolachtige receptoren

Membraan Toll-like receptors (TLR's) en cytoplasmic Nod-like receptors (NLR's) zijn de twee belangrijkste sensoren van immuuncellen die een cruciale rol spelen bij het initiëren van de aangeboren immuunrespons door het detecteren van pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) en schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's). TLR's worden tot expressie gebracht in verschillende immuuncellen zoals macrofagen, dendritische cellen, T-cellen, B-cellen en natuurlijke killercellen. TLR's worden ook tot expressie gebracht op niet-immuuncellen, waaronder tubulaire epitheelcellen van de nier, endotheelcellen, podocyten en mesangiale cellen [22]. TLR1, 2, 4, 5 en 6 bevinden zich op het celoppervlak en detecteren PAMP's en DAMP's zoals bacterieel lipopolysacharide, lipopeptiden, flagelline, bacterieel DNA, dubbelstrengs RNA en groepbox 1-eiwitten met hoge mobiliteit [23]. Eenmaal geactiveerd, signaleren TLR's via MyD88 / interleukine (IL) -receptor-geassocieerde kinasen 1 en 4, waardoor MAPK-, NF-KB- en interferon-regulerende factoren worden geactiveerd. Bij DKD-patiënten is gemeld dat TLR2 en TLR4 bijdragen aan inflammatoire pathogenese. Systemische monocyten hebben hogere expressieniveaus van TLR2 en TLR4 bij type 1 diabetes (T1D) en T2D-patiënten, en deze TLR-expressies zijn positief gecorreleerd met hemoglobine A1C en insulineresistentieniveaus [24-26]. Niertubulaire TLR4 wordt tot overexpressie gebracht en is geassocieerd met interstitiële macrofaag-infiltratie bij T2D-patiënten [27]. Deze tubulaire TLR4-expressie is negatief gecorreleerd met de nierfunctie. Glomerulaire TLR4 is verhoogd bij T2D-patiënten met VAE of openlijke DKD en heeft een prognostische waarde bij de progressie van chronische nierziekte (CKD) [28].

wat is een cistanche?

Knikachtige receptoren

NLR's komen tot expressie in het cytoplasma en detecteren intracellulaire PAMP's en DAMP's. NLR's, waaronder nucleotide-bindende oligomerisatiedomein-, leucinerijke herhalings- en pyrinedomeinbevattende 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 en NLRC4 (C voor CARD, caspase-activering en rekruteringsdomein), oligomeriseren om te vormen inflammasoomcomplexen met een adapter-eiwit ASC (apoptose-geassocieerd speck-achtig eiwit dat een caspase-activerend rekruteringsdomein bevat) en een effector-eiwit, pro-caspase 1. Deze initiëren inflammatoire cascades die leiden tot activering van caspase 1 en secretie van IL{{ 17}} en IL-18 [29]. NLRP3 is het best bestudeerde voorbeeld van NLR's bij diabetes en DKD. Hyperglykemie en de gerelateerde metabole herschikking ervan zouden kunnen werken als DAMP's die worden gedetecteerd door NLRP3 [30,31]. NLRP3 wordt geactiveerd door verschillende liganden, waaronder vetzuren, urinezuur, uromoduline, extracellulair adenosinetrifosfaat, hyperglycemie, serumamyloïde A en mitochondriale reactieve zuurstofsoorten [32-35]. Renale mononucleaire cellen (MNC's), zoals macrofagen en dendritische cellen, bevatten alle delen van het NLRP3-inflammasoom en kunnen rijpe pro-inflammatoire cytokinen afscheiden; daarom ondergaan nier-MNC's caspase-1-afhankelijke pyroptose [36,37]. Naast MNC's bevatten niet-immuuncellen in de nier, waaronder tubulaire epitheelcellen, podocyten, glomerulaire endotheelcellen en mesangiale cellen een aanzienlijke hoeveelheid NLRP3 [30,38-40]. Een mooie studie die de rol van NLRP3 evalueerde in niet-hematopoëtische cellen die chimere beenmergtransplantatie ondergaan, onthulde dat NLRP3 belangrijk is bij het verergeren van diabetische nefropathie [38]. De transcripten van NLRP3-inflammasoomcomponenten en pro-inflammatoire cytokines namen toe in systemische monocyten van patiënten met T2D, en deze transcriptniveaus worden verzwakt door behandeling met metformine [41,42]. In de menselijke diabetische nier was het glomerulaire mRNA voor NLRP3, caspase-1, IL-1 en IL-18 verhoogd [43]. Podocyten en endotheelcellen werden geïdentificeerd als de primaire bron van IL-1 bij glomerulosclerose bij humaan DKD. Interessant is dat remming van IL-1 door anakinra, een IL-1-receptorantagonist, om jichtaanvallen te voorkomen, het serumcreatinine verbeterde bij een klein aantal ingeschreven diabetespatiënten met matige tot ernstige CKD [44].

Aangeboren immuuncellen

In het kort, macrofagen en dendritische cellen infiltreren de diabetische nier, en het aantal macrofagen en dendritische cellen correleerde met histologische schade en klinische metingen zoals afname van de VAE en nierfunctie [45,46]. Bij de beoordeling van dit proces worden we geconfronteerd met kritische vragen. Ten eerste, hoe worden deze aangeboren immuuncellen geactiveerd door metabole verandering en glomerulaire hyperfiltratie onder diabetische omstandigheden? De ontstekingsreactie kan worden geïnduceerd door meerdere afwijkende metabole producten bij diabetes, waaronder door hyperglykemie geïnduceerde celdood, mitochondriale ROS, hyperurikemie en lipidemetabolieten die dienen als DAMP's die door TLR's en NLR's worden gedetecteerd om aangeboren immuuncellen te activeren [47,48]. Ontregelde stofwisselingsproducten kunnen direct immuuncellen opwekken en verschillende niet-immuuncellen in de nier beïnvloeden om chemokinen en cytokinen uit te scheiden of indirect immuuncellen te rekruteren. De tweede vraag betreft de bron van uitgebreide aangeboren immuuncellen in de diabetische nier. De proliferatie en instandhouding van MNC's vereisen koloniestimulerende factor -1 (CSF-1), die uitsluitend werkt via de c-FMS-receptor. De serumspiegel van macrofaag CSF is verhoogd bij hemodialysepatiënten [49], en CSF-1 wordt uitgescheiden door proximale tubulaire epitheelcellen in het CKD-model, inclusief DKD [50-52]. Gezien deze bevindingen draagt ​​verhoogde systemische en renale CSF-1 bij diabetes bij aan de proliferatie en activering van renale MNC's. Het sturen van circulerende macrofagen naar de nieren is ook een probleem bij DKD. Van de reactie op verhoogde expressie van adhesiemoleculen zoals intercellulair adhesiemolecuul 1 (ICAM-1) en monocyt chemoattractant eiwit 1 (MCP-1)/CC-motief chemokine ligand 2 (CCL2) is gemeld dat het de immuuncel bevordert. infiltratie in de diabetische nier [53-55]. De laatste overweging is de diversiteit van aangeboren immuuncellen en de moeilijkheid om de status van immuuncellen te bepalen. De populatie van nier-MNC's is niet eenvoudig verdeeld in macrofagen en dendritische cellen, aangezien klassieke, specifieke oppervlaktemarkers zoals CD11b, F4/80 en CD68 voor macrofagen of CD11c, myosine zware keten II en CD80/86 voor dendritische cellen worden mede tot expressie gebracht op renale MNC's. Dit suggereert problemen bij het differentiëren van de functie tussen macrofagen en dendritische cellen. Dit komt omdat de in vivo omgeving wordt gereguleerd door complexe en plastische chemokinen, cytokinen en intercellulaire overspraak. Subidentificatie en functionele karakterisering van humane renale MNC's worden beperkt door een gebrek aan informatie over specifieke receptoren voor de onderscheidende subset. Dit vormt een obstakel voor het ontwikkelen van het behandeldoel voor nier- en systemische MNC's bij DKD [56].

luteoline

Inflammatoire cytokines

Ontstekingscytokinen zijn polypeptidemoleculen die door immuuncellen, endotheelcellen, epitheelcellen en fibroblasten op autocriene, paracriene en juxtacrine manieren worden geproduceerd. IL-1, IL-18, IL-6, tumornecrosefactor (TNF) en IL-17 zijn belangrijke pro-inflammatoire cytokines die zijn onderzocht bij de ontwikkeling en progressie van DKD [57,58]. De steriele ontstekingsreactie is afhankelijk van IL-1-signalering via de IL-1-receptor. IL-1 en IL-18 versterken de immuunrespons door op te treden als co-stimulerende moleculen voor T-cellen en B-cellen. Urine- en plasma-IL-1-spiegels bij T2D-patiënten zijn geassocieerd met markers voor podocyt- en proximale tubulaire epitheelcelbeschadiging [59]. IL-18 is een lid van de IL-1-superfamilie en stimuleert de afgifte van interferon (IFN-) en moduleert aangeboren en adaptieve immuuncellen. Zowel serum- als urinespiegels van IL-18 waren significant verhoogd bij type 2 DKD-patiënten [60,61]. Renale tubulaire IL-18-expressie was verhoogd bij type 2 DKD-patiënten, en deze overexpressie werd geïnduceerd door transformerende groeifactor- -gemedieerde MAPK-pathway-activering [62]. Serum IL-18-spiegels bij Japanse diabetespatiënten met normoalbuminurie vertoonden een voorspellende rol bij het ontwikkelen van albuminurie en snel verlies van eGFR [63].

IL-6 werkt als een co-stimulerend molecuul en acute fase reactant bij het targeten van T-cellen en B-cellen voor activering. De serumspiegel van IL-6 is verhoogd bij patiënten met DKD [64,65] en correleert met de breedte van het glomerulaire basaalmembraan bij diabetische glomerulopathie [66]. In een cohort van patiënten met T2D correleerden circulerende IL-6-spiegels met atherosclerotische veranderingen, en urine-IL-6 was geassocieerd met progressie van DKD [67]. Urine-inflammatoire cytokines, vooral IL-6 en IL-10, kunnen helpen bij het identificeren van DKD bij T2D-patiënten, zelfs bij afwezigheid van VAE [68]. IL-6-mRNA wordt tot expressie gebracht op glomerulaire cellen en interstitiële cellen bij type 2 DKD-patiënten, en de expressie ervan kan in verband worden gebracht met mesangiale proliferatie en betrokkenheid bij nierbeschadiging [69].

TNF- heeft meerdere pro-inflammatoire acties bij DKD, waaronder inductie en differentiatie van ontstekingscellen, cytotoxiciteit voor niercellen, activering van apoptose, veranderde glomerulaire hemodynamiek, verhoogde vasculaire endotheliale permeabiliteit en verhoogde oxidatieve stress. TNF- activeert biologische signalering via TNFR1 en TNFR2. Bij patiënten met DKD benadrukten de DNA-methyleringskaarten van het hele genoom voor menselijke nieren gecoördineerde veranderingen in immuunsignalering door methylatie en genexpressie, waaronder die van TNF-, en veranderingen in TNF-methylering die gecorreleerd zijn met achteruitgang van de nierfunctie [70]. Bij patiënten met DKD zijn de serum- en urineconcentraties van TNF significant verhoogd en hangen ze nauw samen met de VAE [71,72]. Glomerulaire TNF-expressie, maar noch tumornecrosefactorreceptor 1 (TNFR1) noch TNFR2-expressie, was omgekeerd gecorreleerd met eGFR bij DKD-patiënten die deelnamen aan de NEPTUNE-studie [73]. Intrigerend genoeg correleerden serum-TNF-niveaus niet met glomerulaire TNF-expressie, wat duidt op intrarenale TNF-productie. In een cohort van normale en micro-albuminurie T1D-patiënten (de 2e Joslin Kidney Study), waren serumoplosbaar TNFR1 en TNFR2 sterk geassocieerd met verlaagde eGFR, onafhankelijk van de VAE [74]. Cohorten van incident type 2 DKD (ACCORD) en progressieve type 2 DKD (VA-Nephron-D) onthulden associaties van verdubbeling in TNFR1 en TNFR2 met nierbeschadigingsmolecuul -1 (KIM-1) niveaus; het risico op nadelige renale uitkomsten was significant voor beide cohorten [75].

IL-17 is het belangrijkste cytokine dat wordt geproduceerd door CD4 plus IL-17 plus-cellen, bekend als T-helper 17-cellen en bindt aan de IL-17-receptor. IL-17 speelt een cruciale rol bij het opruimen van bacteriële en schimmelinfecties. Ontregeld IL-17 bij auto-immuunziekten activeert verschillende signaalcascades die leiden tot de inductie van IL-6, TNF-, CCL2 en CCL5. Deze cytokinen en chemokinen werken als chemoattractanten en rekruteren immuuncellen, zoals monocyten en neutrofielen, naar de plaats van ontsteking. De rol van IL-17 is goed bestudeerd in de ontwikkeling van T1D. Patiënten met T1D presenteren zich met verhoogde plasmaspiegels van IL-17 verhoogde circulerende IL-17-producerende T-cellen en eilandantigeen-specifieke Th17-cellen [76]. Plasma-IL-17-spiegels namen af ​​met progressie van normale glucosetolerantie naar T2D met DKD [77]. CD4 plus IL-17 plus T-cellen werden echter gevonden in de nieren van T2D-patiënten, en het aantal CD4 plus IL-17 plus T-cellen was positief gecorreleerd met verslechtering van eGFR [78]. In dit opzicht kan de systemische en lokale IL-17-productie verschillen in DKD.

Chemokines en hun receptoren

De naam chemokine is afgeleid van het vermogen van deze kleine cytokinen of signaaleiwitten om cellen te rekruteren door chemotaxis. Chemokines oefenen biologische effecten uit door receptoren te binden op het oppervlak van doelcellen. Chemokines worden geactiveerd in niet-immuun niercellen als reactie op hemodynamische en metabole veranderingen en spelen een cruciale rol bij de rekrutering van ontstekingscellen, migratie en cellulaire adhesie bij DKD [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) en CX3-C-motief chemokine 1 (CX3CL1, Fractalkine) zijn onderzocht als belangrijke pro-inflammatoire chemokinen bij DKD. CCL2, dat wordt geproduceerd door renale tubulaire epitheelcellen en podocyten in diabetische nieren, rekruteert mononucleaire cellen en geheugen-T-cellen naar de ontstekingsplaatsen [80]. We onderzochten de impact van CCL2-polymorfisme (-2518 A/G-genotype, A-dragerschap) op DKD-progressie bij T2D-patiënten [81]. Bij logistische regressieanalyse behield het dragerschap van het A-allel een significante associatie met progressie tot eindstadium nierziekte (ESRD). Urine CCL2-niveau bij T2D-patiënten was significant hoger dan dat bij gezonde volwassenen en nam geleidelijk toe met het CKD-stadium [82,83]. Tubulo-interstitiële CCL2-expressie nam significant toe in T2D-nieren. Bovendien was het niveau van CCL2 in de urine goed gecorreleerd met het aantal CD68-positieve infiltrerende cellen in het interstitium. Daarentegen bleven de serum-CCL2-spiegels vergelijkbaar met die van gezonde vrijwilligers. De CCL2-receptor, CC chemokine receptor 2 (CCR2), wordt tot expressie gebracht op MNC's en gedifferentieerde podocyten. CCL2 oefent invloed uit op het actine-cytoskelet via CCR2 op podocyten, wat de uitwissing van het voetproces en de daaropvolgende ontwikkeling van albuminurie beïnvloedt [84,85]. CCL5 werft monocyten en T-cellen en speelt een actieve rol bij het sturen van leukocyten naar ontstekingsplaatsen. In het Finse onderzoek naar diabetespreventie was de progressie naar T2D bij personen met overgewicht en bij personen met een verminderde glucosetolerantie significant hoger bij proefpersonen met de hoogste RANTES-concentratie en lager bij proefpersonen met de hoogste macrofaagmigratieremmende factorniveaus [86]. Biopsiemonsters van patiënten met T2D en openlijke nefropathie vertoonden een sterke opregulatie van CCL2 en CCL5, voornamelijk in tubulaire cellen. Er was een sterke correlatie tussen de expressie van deze chemokinen en NF-KB-activering in dezelfde cellen [87]. CX3CL1-CX3CR1-asactivatie bij T2D-patiënten is onderzocht in relatie tot atherogene chemokinen, omdat ze geassocieerd zijn met angiogenese, cardiovasculaire mortaliteit en monocytadhesie aan adipocyten [88,89]. De plasma-CX3CL1-spiegel was significant hoger bij T2D-patiënten in vergelijking met niet-diabetici [90,91]. Bovendien correleerden plasma-CX3CL1-niveaus positief met inflammatoire chemokinen en cytokinen bij T2D-patiënten.

Complementair systeem

Het complementsysteem is een krachtige effector in het aangeboren immuunsysteem en is betrokken bij verschillende infectie- en ontstekingsziekten zoals auto-immuunziekte, atypisch hemolytisch uremisch syndroom en paroxismale nachtelijke hematurie. Het complementsysteem bestaat uit veel oplosbare en membraangebonden eiwitten, meestal proteasen die reageren op gevaarsignalen en overmatige immuuneffectoren genereren. In de nier brengen proximale tubulaire epitheelcellen complement C3 en membraangebonden C3-convertase tot expressie, wat de intrarenale complementroute bij verschillende nierziekten zou kunnen activeren [92-94].

Twee cruciale rollen van de complementroute in DKD-pathogenese zijn activering van de lectineroute als reactie op geglyceerde eiwitten op het celoppervlak en disfunctionele complementregulerende eiwitten door glycatie onder langdurige hyperglykemie [95]. Een cohortstudie van 95,202 individuen uit de algemene bevolking, gevolgd gedurende 10 jaar, toonde aan dat een hoge baselineconcentratie van complement C3 geassocieerd was met een verhoogd risico op diabetische retinopathie, nefropathie en neuropathie [96]. Differentiële transcriptoomanalyse van vroege diabetische nieren en gematchte niet-diabetische controles onthulden vijf verschillende canonieke routes. Van deze routes was de complementroute het meest significant veranderd in vroege DKD [97]. In een cohort van 326 T2D-patiënten die gedurende 15 jaar werden gevolgd, was een hogere mannose-bindende lectine (MBL)-waarde geassocieerd met een 2.6-hazardratio voor de ontwikkeling van proteïnurie en nierfunctieverlies [98]. Dezelfde groep publiceerde gegevens van 1.564 T1D-patiënten met een mediane follow-up van 5,8 jaar; MBL-waarden correleerden significant met VAE en voorspelden het begin van nierziekte in het eindstadium [99]. Urinemonsters van T2D-patiënten met proteïnurie werden geanalyseerd met behulp van gerichte massaspectrometrie en vertoonden een laag risico op ESRD met hoge urine-CD59, een remmer van de vorming van terminale complementcomplexen (hazard ratio [HR], 0.50; 95 procent betrouwbaarheid interval [BI], 0,29 tot 0,87) [100]. In biopsiespecimens van T2D-patiënten werden C1q-afzettingen geassocieerd met interstitiële fibrose en tubulaire atrofie (IFTA), interstitiële ontsteking en vasculaire laesies. Ter vergelijking: patiënten met C3c-afzettingen scoorden hoog in IFTA en globale sclerose [101]. Patiënten met C1q-afzetting hadden een significant hoger eiwitgehalte in de urine en een significant lagere eGFR. Renale tubulaire C5a-expressie nam toe bij DKD-patiënten, en de expressie-intensiteit van C5a correleerde met DKD-progressie [102].

Adaptieve immuuncellen

Infiltratie van T-cellen en B-cellen in de diabetische nier is niet zo wijdverbreid waargenomen als infiltratie van aangeboren immuuncellen. Recente onderzoeksresultaten hebben licht geworpen op de rol van adaptieve immuuncellen bij stofwisselingsziekten, waaronder DKD; met name een toename van Th1- en Th17-cellen en een afname van Treg-cellen als reactie op hyperglykemie zijn verschillende kenmerken van adaptieve immuuncellen bij DKD. Verbeterde activering van circulatoire Th1- en onderdrukte Th2-profielen werden gemeld bij patiënten met T2D met proteïnurie [103]. Bij mensen met T2D namen de circulerende Th1 en Th17 evenredig toe tot albuminurie. Serumcytokines die kenmerkend zijn voor Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) en Th17 (IL-17) subsets waren verhoogd bij mensen met DKD in correlatie met albuminurie [104]. We hebben aangetoond dat een duidelijke toename van CD4 plus-, CD8-plus- en CD20-plus-cellen in het glomerulaire en tubulo-interstitiële gebied en het aantal CD4-plus- en CD20-plus-cellen correleerde met de hoeveelheid proteïnurie bij T2D-patiënten (Fig. 2) [105] . Juxtaglomerulaire T-celinfiltratie lijkt een rol te spelen bij hemodynamische verandering in T1D gerelateerd aan lokale angiotensinesysteemactiviteit [106,107].

Figuur 2. Nierlymfocyten infiltratie in type 2 diabetische menselijke nieren. Immunokleuring voor CD4 plus, CD8 plus T-cellen en CD20 plus-cellen bij controlepatiënten en type 2 diabetes mellitus (DM) patiënten. Ter vergelijking: er is een significante infiltratie van CD4 plus, CD8 plus T-cellen en CD20 plus-cellen naar interstitium in de diabetische nieren. Aangepast van Moon et al., met toestemming van Karger Publishers [105].

NIEUWE PROEVEN TER REGELING VAN ONTSTEKING IN DKD

Pentoxifylline (PTX) is een methylxanthinederivaat met diverse effecten, waaronder het voorkomen van bloedplaatjesaggregatie, het verbeteren van de bloedstroom en immuunmodulatie [108,109]. Het werkingsmechanisme van PTX is de remming van de fosfodiësterasen 3 en 4 die primair de intracellulaire secundaire boodschapper cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) reguleren. Verhoogd cAMP door PTX activeert proteïnekinase A, wat leidt tot verminderde productie van inflammatoire cytokinen, waaronder IL-1, IL-6 en TNF- [110,111]. De PREDIAN-studie [112] evalueerde de renoprotectieve effecten van PTX en renine-angiotensinesysteem (RAS) blokkadetherapie bij 169 blanke patiënten met T2D, stadium 3 of 4 CKD, en VAE groter dan 30 mg/dag gedurende 2 jaar. De PTX-behandelingsgroep (1.200 mg/dag) had verminderde proteïnurie en urineconcentratie van TNF- en vertraagde eGFR-afname (2,1 ml/min/1,73 m2 in de PTX-groep versus 6,5 ml/min/1,73 m2 in de placebogroep). De onopgeloste vragen van klinische PTX-onderzoeken komen voort uit het kleine aantal patiënten en de korte duur van de studie. De harde nieruitkomst, ESRD of nierdood, werd ook niet geëvalueerd. Een lopende klinische studie met PTX (NCT03625648) is gericht op patiënten met een hoog risico volgens de "hittekaart" van de nierziekte die globale resultaten verbetert bij patiënten met T2D en CKD stadium 3 of 4 [113]. De primaire uitkomst van deze studie is tijd tot ESRD of mortaliteit door alle oorzaken bij 2.510 ingeschreven patiënten. De resultaten kunnen vragen beantwoorden over de huidige problemen van PTX in DKD (tabel 1).

De effecten van barcitinib, een selectieve JAK-1, en -2-remmer, op proteïnurie bij T2D-patiënten werden geëvalueerd. Barcitinib verminderde de proteïnurie in combinatie met behandeling met RAS-remmers in een fase 2-onderzoek gedurende 24 weken. Op een dosisafhankelijke manier verminderde barcitinib albuminurie met 20 procent tot 30 procent in vergelijking met placebo zonder eGFR-verandering [114]. Inflammatoire biomarkers zoals urine CCL2, serum TNFR1, TNFR2, vasculaire celadhesiemolecuul (VCAM-1), VCAM-2 en serumamyloïde A-spiegels waren verlaagd in de barcitinib-behandelingsgroep.

Apoptose signaalregulerend kinase 1 (ASK1) is een op stress reagerend mitogeen-geactiveerd proteïnekinasekinasekinase dat signalen geeft via een cascade van stroomafwaartse kinasen, waaronder p38 en c-Jun N-terminaal kinase. ASK1 reguleert de expressie van doelwitgenen, waaronder genen voor inflammatoire cytokinen [115,116]. Selonsertib is een selectieve ASK1-remmer met een klein molecuul waarvan de werkzaamheid is geëvalueerd bij het voorkomen van eGFR-afname bij T2D-patiënten gedurende 48 weken. De gemiddelde eGFR voor de twee groepen verschilde niet significant na 48 weken; klinische onderzoekers ontdekten echter dat selonsertib de creatinine-secretie remde. Na een post-hocanalyse was de snelheid van eGFR-afname verminderd met 71 procent voor de 18 mg-groep vergeleken met de placebogroep tussen 4 en 48 weken (verschil 3,11 ± 1,53 ml/min/1,73 m2 op jaarbasis over 1 jaar; 95 procent BI , 0.10 tot 6.13; nominaal p=0.043). De VAE verschilde niet tussen de behandeling met selonsertib en de placebogroep [117].

CCL2 is onderzocht als het ontstekingsremmende doelwit bij DKD. Emapticap pegol (NOX-E36), het anti-humane CCL2-blokkerende aptameer, bindt en remt specifiek het pro-inflammatoire cytokine CCL2.

Emapticap werd geëvalueerd in een fase 2a-onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid te bevestigen, evenals het renoprotectieve en antidiabetische effect bij T2D-patiënten met albuminurie die een behandeling met RAS-remmers kregen. Na 12 weken was albuminurie met 29 procent verminderd ten opzichte van baseline (p < 0.05),="" maar="" zonder="" significant="" verschil="" met="" placebo="" [118].="" een="" post-hocanalyse="" waarbij="" patiënten="" met="" ernstige="" protocolschendingen="" werden="" uitgesloten,="" toonde="" een="" verhoogd="" verschil="" in="" de="" vae="" tussen="" de="" twee="" behandelingsarmen="" tot="" 32="" procent="" na="" 12="" weken="" (p="0,014)" en="" 39="" procent="" na="" 20="" weken="" (p="0.">

CCX140-B is een selectieve remmer van CCR2 die werd beoordeeld op een effect op proteïnurie bij T2D-patiënten met albuminurie. Deze remmer werd 52 weken in combinatie met RAS-remmers ingenomen in een fase 2-onderzoek. Veranderingen in de VAE ten opzichte van baseline gedurende 52 weken waren –2 procent voor placebo, –18 procent voor 5 mg CCX140-B en –11 procent voor 10 mg CCX140-B. Het albuminurie-verlagende behandelingseffect hield aan gedurende de 52 weken van de studie [119].

Vasculair adhesie-eiwit{{0}} (VAP-1) is een sialoglycoproteïne van het endotheeloppervlak dat twee functies heeft. VAP-1 wordt geïnduceerd onder inflammatoire omstandigheden en werkt als een adhesiemolecuul voor de handel in granulocyten en lymfocyten [120,121]. VAP-1, ook bekend als amine-oxidase-koper-bevattende 3, bezit mono-amine-oxidase-activiteit en interageert met leukocytadhesiemoleculen, waaronder Siglec-9 en -10. Deze zijn actief in endotheelcellen van gevasculariseerde weefsels in de nier. De oplosbare eindproducten van zijn enzymatische splitsing zijn waterstofperoxide en reactieve aldehyden die leiden tot eiwitverknoping en uiteindelijke oxidatieve stress [122]. ASP8232 is een kleinmoleculige remmer van VAP-1, geëvalueerd op zijn effect op het verminderen van albuminurie bij T2D-patiënten gedurende een 12-weekse fase 2-onderzoeksperiode [123]. VAE daalde met 17,7 procent in de ASP8232-groep en steeg met 2,3 procent in de placebogroep; het placebo-gecorrigeerde verschil tussen de groepen was -19,5 procent (95 procent BI, -34,0 tot -1,8; p=0,033).

CONCLUSIES

Middelen die zich richten op ontstekingen in combinatie met RAS-blokkadetherapie zijn een trend in recente klinische onderzoeken naar DKD [3.124]. De moeilijkheid om geschikte patiënten te selecteren die baat kunnen hebben bij een ontstekingsremmende behandeling ondermijnt echter de meeste pogingen om deze behandelingsstrategie goed te evalueren. Bovendien hebben niet alle DKD-patiënten baat bij JAK-1, -2-remmer of anti-humaan CCL2-blokkerend aptameer. Sommige specifieke populaties in bepaalde stadia van DKD reageren efficiënt op die behandelingen; de huidige klinische diagnostische benaderingen zijn echter niet geschikt voor dergelijke patiënten. We hebben nieuwe biomarkers nodig die de ontstekingsdrempel bepalen voor het voorspellen van progressie naar DKD en die dienen als indicatoren voor het begin van DKD, zelfs bij vroege diabetespatiënten. We hebben de DKD-gegevens over de mens met betrekking tot ontsteking in deze review samengevat. Het bewijsniveau is laag vanwege het kleine aantal onderzochte patiënten. Het integreren van genetische gegevens met transcriptomische en proteomische gegevens op nierweefselniveau zal een krachtig hulpmiddel zijn om te zoeken naar biomarkers en behandelingskandidaten. Op basis van dit gezichtspunt hopen we dat toekomstige studies ons begrip van de ontwikkeling en progressie van DKD zullen uitbreiden en verfijnen, om uiteindelijk de noodzaak van nierfunctievervangende therapie bij DKD te verminderen.

cistanche plant

Belangenverstrengeling

Er is geen potentieel belangenconflict gemeld dat relevant is voor dit artikel.

Dankbetuigingen

Dit werk werd ondersteund door het Basic Science Research Program via de National Research Foundation of Korea, gefinancierd door het ministerie van Onderwijs (Grant 2018R1D1A1B05049016).

Uit: 'De rol van ontsteking bij diabetische nierziekte' door Su Woong Jung en Ju-Young Moon

---Koreaans J Intern Med 2021;36:753-766, Vol. 36, nr. 4, juli 2021