De rol van histondeacetylasen bij nierontwikkeling en -ziekte Deel 1

Abstract

Histondeacetylasen (HDAC's)zijn belangrijke epigenetische regulatoren die dedeacetyleringvan zowel histon- als niet-histone-eiwitten. HDAC's, met name klasse I HDAC's, komen sterk tot expressie in zich ontwikkelende nieren en zijn onderhevig aan ontwikkelingscontrole. HDAC's spelen een belangrijke rol bij de vorming van nieren, met name het onderhoud van nefronvoorlopers en differentiatie. Verschillende bewijslijnen ondersteunen de cruciale rol van HDAC's bij de ontwikkeling en progressie van verschillende nierziekten. HDAC-remmers (HDACi's) zijn zeer effectief bij de preventie en behandeling van nieraandoeningen (waaronder nierkanker). Een beter begrip van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de rol(len) van HDAC's in de pathogenese en progressie van nierziekte zal waarschijnlijk een grote hulp zijn bij het ontwikkelen van effectievere en minder toxische selectieve HDAC-remmers en combinatorische therapieën.

Trefwoorden

Histone deacetylasen · Histone deacetylase remmers · Nierziekte · Nierkanker

Invoering

Epigenetica verwijst naar de studie van erfelijke veranderingen in genexpressie en regulatie onafhankelijk van de DNA-sequentie. In de afgelopen jaren is het bewustzijn toegenomen van de cruciale rol van epigenetische mechanismen bij gezondheid en ziekte [1]. Tijdens de ontwikkeling worden epigenetische modificaties, zoals DNA-methylering, histonacetylering en histonmethylering, in het chromatine geplaatst om de genoomprogrammering in een bepaalde cel te bepalen door wijziging van de chromatinestructuur en dus de toegang van DNA tot de transcriptiemachinerie. Verstoringen van deze epigenetische modificaties als gevolg van blootstelling aan het milieu (bijv. dieet, toxines, medicijnen, virale infecties) kunnen leiden tot ontregeling van de genfunctie, zonder de DNA-sequentie zelf te veranderen [1-3]. Aangezien epigenetische afwijkingen afhankelijk zijn van de wisselwerking tussen genen en de omgeving, zijn ze vaak fenotypisch variabel, wat goed past bij het brede fenotypische spectrum van congenitale anomalieën van de nier en urinewegen (CAKUT) en een andere nierziekte [4-9]. Daarom is het begrijpen van de epigenetische basis vannierontwikkeling kan nieuwe inzichten opleveren in de pathologische mechanismen van de nier en hopelijk nieuwe wegen openen voor de behandeling of preventie van CAKUT, door middel van farmaceutische middelen die zich richten op epigenetische modificatoren. Dergelijke epigenetische medicijnen worden al klinisch gebruikt of worden onderzocht voor de behandeling van kanker en andere ziekten [10].

Histonacetylering leidt tot de covalente toevoeging van een acetylgroep aan een lysine. Een dergelijke toevoeging resulteert in lokaal open chromatine, een teken van actieve transcriptie, door de netto positieve lading van de histonstaart te neutraliseren en de binding aan negatief geladen DNA te verminderen. Daarentegen hebben gedeacetyleerde histonen een sterke interactie met DNA en resulteren ze in lokaal dicht chromatine, een teken van inactieve transcriptie. Differentiële acetylering van promotor- en versterkerhistonen speelt een zeer belangrijke regulerende rol in ontwikkelingsprocessen, cellulaire proliferatie en differentiatie. Afwijkende acetylering of deacetylering leidt tot diverse aandoeningen zoals leukemie, epitheliale kankers, het fragiele X-syndroom en het Rubinstein-Taybi-syndroom [11]. Histondeacetylasen (HDAC's) zijn een grote familie van evolutionair geconserveerde enzymen die de verwijdering van acetylgroepen uit histonstaarten katalyseren. De werking van HDAC's wordt tegengegaan door histonacetyltransferasen (HAT's), die histonstaarten acetyleren. Tot op heden 18 zoogdierenHDAC'szijn geïdentificeerd. Volgens fylogenetische analyse en hun functies zijn HDAC's onderverdeeld in vier klassen: klasse1 (Hdac1-3 en 8), klasse II (Hdac4-7, 9–10), klasse III (Sir2/Sirt 1 –7), en klasse IV (Hdac11). Klasse I, II en IV hebben zink nodig voor hun katalyserende activiteit, terwijl klasse III-leden voor hun activiteit op NAD vertrouwen. Onder hen zijn klasse I HDAC's uitgebreid bestudeerd en gekarakteriseerd. Aangezien histonacetylering gewoonlijk wordt geassocieerd met actieve transcriptie, werden HDAC's oorspronkelijk beschouwd als algemene transcriptionele co-repressoren. Later is echter duidelijk geworden dat HDAC's genexpressie op een zeer selectieve manier reguleren en zowel repressieve als activerende effecten vertonen [12]. Door een gebrek aan intrinsieke DNA-bindingsactiviteiten,HDAC'skunnen niet alleen opereren vanwege hun functies in verschillende fundamentele biologische processen [12].

De afgelopen jaren is onderzoek gedaan naar het gebruik van stamcellen en een Chinees kruidengeneesmiddel voor de behandeling vannier ziektenheeft veel aandacht gekregen. Het belangrijkste mechanisme van de twee therapieën is het bevorderen van het herstel van beschadigde nierweefsels en het beschermen van de resterende nierfuncties.

De Chinese kruidenremedie,cistanche, is gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde om verschillende te behandelenchronische nierziektensinds de oudheid. Het is gemeld dat cistanche het potentieel heeft om ontstekingen te verminderen,nierfibrose verminderenen bevordert de synthese van extracellulaire matrixcomponenten. Het is gebleken dat deze effecten te danken zijn aan de bioactieve componenten, waaronder veel fenolische stoffen, triterpenoïden en coumarines.

Aan de andere kant heeft stamceltechnologie voor een revolutie in de medische praktijk gezorgd. Onderzoek heeft aangetoond dat stamcellen kunnen differentiëren totverschillende soorten niercellenen therapeutische activiteiten uitvoeren, waaronder het beschermen van de resterende functionele nierweefsels, het vertragen van weefselfibrose en het herstellen van beschadigd nierweefsel.

Uiteindelijk zou de combinatie van traditionele Chinese geneeskunde met moderne wetenschap de sleutel kunnen zijn tot de behandeling van verschillendenier ziekten. Deze strategie is geleidelijk geaccepteerd door de medische gemeenschap en studies hebben al aangetoond dat de gecombineerde therapie van cistanche en stamcelbehandeling het sterftecijfer vannier ziekten. 

Kortom, het gebruik vancistancheen stamcelbehandeling bij de behandeling vannier ziektentoont een groot potentieel en vereist verder onderzoek. De gecombineerde therapie van de twee behandelingen zou een verbeterde behandelingsoptie kunnen bieden voor mensen met nieraandoeningen.

Klik op Cistanches Herba voor nierziekte

Vraag voor meer:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Dat is duidelijk gewordenHDAC'skan naast histonen op tal van substraten inwerken. Het is moeilijk om de specificiteit van het histonsubstraat van verschillende HDAC's te bepalen. De belangrijkste reden is dat veel gezuiverdHDAC'sbezitten een zeer lage deacetyleringsactiviteit en functionele redundantie van verschillende HDAC's [13]. Het verlies of de knockdown van één lid van HDAC's is mogelijk niet voldoende om de algehele histonacetylering te veranderen. Bovendien worden HDAC's gerekruteerd om zich op genen te richten via associatie met transcriptionele complexen (bijv. Sin3-complex, NuRD-complex en Co-REST-complex) [14]. De specificiteit van HDAC's in genregulatie hangt dus af van de partnereiwitten die ze associëren met verschillende celtypen. Hoewel drie leden van klasse I HDAC's (HDAC1, HDAC2 en HDAC3) over het algemeen vergelijkbare sequentiekenmerken delen, toonden sommige onderzoeken aan dat HDAC3 (en misschien alle klasse I HDAC's) verschillende substraatspecificiteit heeft [15, 16]. Zeer waarschijnlijk heeft elke HDAC zijn specifieke doelprofiel in bepaalde substraten, wat een uitgebreider onderzoek vereist. Zoals bijna alle enzymen, worden HDAC's functioneel gereguleerd voor hun activiteiten. Van de talloze regulatiemechanismen op verschillende niveaus zijn eiwit-eiwitinteractie en post-translatiemodificaties (PTM's) de twee goed gevoede mechanismen. Veel HDAC's functioneren niet alleen, maar fungeren als een component in een multiproteïnecomplex, dat individuele HDAC's helpt om hun katalytische activiteit op een effectievere en specifiekere manier uit te oefenen [17]. Het is heel gebruikelijk dat HDAC's functioneren door de vorming van grote eiwitcomplexen. Uitgebreide biochemische analyses toonden aan dat HDAC1 en HDAC2 naast elkaar voorkomen in drie grote multiproteïne-co-repressorcomplexen: Sin3, NuRD (nucleosoomremodellering en deacetylering) en CoREST (co-repressor voor element{19}}silencing-transcriptiefactor) [14] . HDAC's zijn niet alleen eiwitmodificatoren, ze kunnen ook het onderwerp zijn van verschillende PTM's. Fosforylering is de meest uitgebreide studiemodificatie. HDAC1 kan worden gefosforyleerd door caseïnekinase (CK2) en cAMP-afhankelijke kinase PKA [18]. Fosforylering op zowel Serine (S) 421 als S423 is essentieel voor de enzymatische activiteit van HDAC1, en mutaties van deze twee plaatsen verminderen de activiteit en complexvorming aanzienlijk. CK2 kan HDAC2 ook fosforyleren op sites 422 en 424 (homologen met S421 en S423 van HDAC1), en op S394, de belangrijkste fosforyleringssite van HDAC2 [19]. Consistent vonden we ook de aanwezigheid van S394-gefosforyleerd Hdac2 in de zich ontwikkelende nieren via massaspectrometrische analyse (Liu et al., niet gepubliceerd). Bovendien wordt de fosforylering van HDAC1 en HDAC2 reversibel gereguleerd door het eiwitfosfatase PP1 [20]. Studies hebben ook aangetoond dat PP2A de hypertrofische respons reguleert door S394 van HDAC2 in het menselijk hart te defosforyleren [21]. Gezamenlijk zijn HDAC's belangrijke epigenetische modulatoren en spelen ze een rol in een groot aantal biologische processen. Hun activiteiten worden strak gecontroleerd door meerdere mechanismen, zoals eiwit-eiwitinteractie en PTM's. De vorming van een multiproteïnecomplex bepaalt niet alleen de activiteit van HDAC's, maar ook hun substraatspecificiteit. De moleculaire veranderingen door HDAC's zullen waarschijnlijk een aanzienlijke invloed hebben op de gezondheid en ziekte van de mens. In deze review willen we de rol van HDAC's bij de ontwikkeling en ziekte van nieren beschrijven.

De rollen van HDAC's in de nierontwikkeling

De alomtegenwoordige expressie en hoge deacetylase-activiteit van klasse I HDAC zijn consistent met hun functionele betekenis. HDAC1 conventionele knock-out muizen zijn embryonaal dodelijk, resulterend in ernstige proliferatiedefecten en groeivertraging [22]. Verrassend genoeg wordt de voorwaardelijke knock-out van HDAC1 goed verdragen in meerdere weefsels en zijn de muizen levensvatbaar, zeer waarschijnlijk vanwege de functionele redundantie van HDAC1 en HDAC2 in de latere ontwikkeling en het postnatale leven [22]. Co-deletie van HDAC 1 en HDAC2 is schadelijk in alle onderzochte weefsels [22]. Bovendien sterven HDAC2-null-muizen na de geboorte binnen 24 uur als gevolg van hartdisfunctie [22]. In de nier,HDAC'szijn alomtegenwoordig en sterk uitgedrukt. RT-PCR-analyse geeft aan dat HDAC1, 2, 3, 4, 7 en 9 onderhevig zijn aan ontwikkelingsregulatie en aanzienlijk afnemen tijdens de rijping van embryonaal naar neonataal en volwassen leven [23]. Western-blot-analyse van nier-nucleaire lysaten bevestigt verder dat Hdac1-3-eiwitten zeer overvloedig aanwezig zijn in de embryonale nier en postnataal naar beneden worden gereguleerd [23]. Immunokleuring onthult dat Hdac 1 en 2 in hoge mate tot expressie worden gebracht in verschillende populaties van de zich ontwikkelende nier bij nieren van pasgeboren (P0) muizen, waaronder het ongedifferentieerde metanefrische mesenchym, vertakte ureterknoppen en het stroma (figuur 1). ). Hdac1 en 2 zijn overlappend en uitsluitend in nucleair uitgedrukt in ontwikkelende en P21-nieren (Fig. 1). Hoge expressie van Hdac3 werd ook gedetecteerd in zich ontwikkelende nieren, inclusief podocyten. Daarentegen worden Hdac 5, 6 en 8 constitutief uitgedrukt. De renale microvasculatuur brengt Hdac 7, 8 en 9 tot expressie [24]. Collectief worden klasse I en klasse II HDAC-genen differentieel gereguleerd tijdensnier ontwikkeling. De uitdrukking van alleHDAC'sin de nier werd goed gedocumenteerd door een recent overzicht [25]. Echter, de ruimtelijk en tijdelijk beperkte verspreiding vanHDAC'sverandert de globale acetylatieniveaus van histonen H3 en H4 niet, wat duidt op een nauwe koppeling van HAT- en HDAC-functies tijdens normale ontwikkeling [23].

Van klasse I HDAC's zijn HDAC1 en HDAC2 evolutionair aan elkaar verwant en beide komen zeer overvloedig tot expressie in veel weefsels. HDAC1 en HDAC2 kunnen homo- of heterodimeren vormen en worden samen aangetroffen in bijna alle nucleaire eiwitcomplexen, waaronder drie goed gekarakteriseerde co-repressorcomplexen: Sin3, NuRD en Co-REST [14, 26]. Door voorwaardelijke deletie van Hdac1 en Hdac2 in ureteric bud (UB)-afstamming met Hoxb7-Cre, onthulden studies dat muizen met niet meer dan drie verwijderde allelen van Hdac1 en Hdac2 geen significante afwijkingen in nierontwikkeling vertonen [27]. Deze muizen kunnen tot volwassenheid overleven zonder afwijkingen in groei of ontwikkeling. Daarentegen resulteert gelijktijdige deletie van alle vier de allelen van Hdac1 en Hdac2 in vroege postnatale letaliteit op een leeftijd van 2-4 weken [27]. Het nierweefsel van knock-outmuizen bij P0 vertoonde de afwezigheid van een nefrogene zone, het ontbreken van corticaal-medullaire patronen en de vorming van meerdere epitheliale cysten, wat duidt op een cruciale rol en functionele redundantie van Hdac1 en Hdac2 bij niervorming en functie [27]. Studies tonen ook aan dat verlies van Hdac1 en Hdac2 in het UB-epitheel leidt tot duidelijke hyperacetylering van het tumorsuppressor-eiwit p53 om de p53-stabiliteit en transcriptionele activiteit te stimuleren [27]. Hoewel p53 een zeer belangrijke tumoronderdrukker is, is onbeperkte p53-activiteit schadelijk voor niervorming, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van ongepaste celdood of proliferatiedefecten [28].

De nier bevat meerdere gespecialiseerde celtypen met regionale fysiologische functies. Niervorming bij zoogdieren wordt geïnitieerd door wederzijdse interacties tussen twee weefseltypen, de ureterknop en het metanefrische mesenchym [5, 29-31]. Het Six2 plus cap-mesenchym is een multipotente, zelfvernieuwende nefronvoorlopercel (NPC's) die aanleiding geeft tot het functionele nefronepitheel [30]. Om inzicht te krijgen in de rol van HDAC1/2 bij NPC-onderhoud en -differentiatie, hebben we Hdac1 en Hdac2 voorwaardelijk verwijderd met Six2eGFPCre (Six2TGC) muizen [30]. Muizen met NPC-specifieke dubbele deletie van HDAC1 en HDAC2 (alle vier allelen) werden geboren in normale Mendeliaanse verhoudingen maar stierven kort na de geboorte [4]. De gemuteerde nieren op postnatale dag (P) 0 vertoonden een kleine nieromvang, afwezigheid van de nefrogene zone, gebrek aan ontluikende nefronen en glomeruli, en vorming van meerdere cysten [4]. Vergelijkbaar met de Hdac1- en Hdac2-deletie in de UB-lijn, is één allel van HDAC1 of HDAC2 voldoende om nefrogenese te verzekeren [4]. Onze resultaten toonden aan dat histondeacetylasen 1 en 2 (HDAC1/2) essentieel zijn voor het reguleren van de transcriptionele programma's van nefronvoorlopers en nierblaasjes [4]. HDAC1/2 speelt een dubbele rol om de zelfvernieuwing en differentiatie van NPC tijdens nefrogenese in evenwicht te brengen (Fig. 2): enerzijds zijn HDAC1/2 vereist voor de expressie van alle merkergenen (zoals Six2, Sall1 en Osr1) in NPC en de zelfvernieuwing van deze cellen; aan de andere kant zijn ze ook belangrijk om de expressie van canonieke Wnt-doelgenen te onderdrukken en te voorkomen dat de NPC's voortijdig differentiëren. Onze biochemische en ChIP-analyses onthulden ook dat HDAC1 en HDAC2 interageren met Six2, Osr1 en Sall1, een netwerk van transcriptionele regulatoren die de balans van NPC-proliferatie en -differentiatie handhaven [4]. Six2 is een hoofdtranscriptiefactor in de zich ontwikkelende nier en speelt een centrale rol bij het in stand houden van een functionele pool van zelfvernieuwing, door NPC-differentiatie dubbel te onderdrukken en zelfvernieuwing te stimuleren. Six2 en HDAC1/2 komen tot co-expressie in de ongedifferentieerde NPC's en ze zijn allemaal nodig voor het onderhoud van de nefron-voorlopercellen en het voorkomen van voortijdige differentiatie [4]. We redeneren dat HDAC1/2 nodig is voor de dubbele functie van Six2 om de zelfvernieuwing en differentiatie van NPC's nauwkeurig te regelen.HDAC'skan niet alleen histon-eiwitten deacetyleren, maar ook niet-histon-eiwitten [12]. De in silico-voorspelling door het computerprogramma op basis van acetylatiesetverrijking (ASEB) [32] geeft verschillende potentiële locaties aan die verantwoordelijk zijn voor Six2-acetylering door p300 en deacetylering door Hdac1/2 (Tabel 1). Onder hen bevinden Lysine (K) 46, K52 en K71 zich in het Six-domein (1–124) domein van Six2, en K138 bevindt zich in het homeodomein van Six2 [33]. Studies toonden aan dat het Six-domein een veel sterkere neiging heeft tot nucleusaccumulatie en een eiwit bestaande uit het Six-domein en het homeodomein bleek zich uitsluitend in de nucleus te bevinden [33]. Daarom zou de acetylering van deze potentiële sites zeer waarschijnlijk geassocieerd zijn met de kernlokalisatie van het Six2-eiwit en/of transcriptionele activiteit. Onlangs toonde onze genoombrede analyse aan dat Hdac1 en Six2 samen de versterkergebieden van NPC-vernieuwingsgenen bezetten, en de binding van Hdac1 geeft het open chromatine aan in het promotorgebied van actief getranscribeerde genen in NPC [34]. Hoe HDAC1/2 de Six2-functie voor nierontwikkeling reguleert, rechtvaardigt verder onderzoek.

De zoogdiernier ontwikkelt zich uit wederzijdse interacties tussen het metanefrische mesenchym en de ureterknop. Het stroma, de derde lijn die de interstitiële ruimte vult, is afgeleid van verschillende voorlopers die de transcriptiefactor Foxd1 tot expressie brengen [35]. Studies tonen aan dat de Foxd1 die corticale stroma tot expressie brengt een multipotente zelfvernieuwende voorloperpopulatie is, die aanleiding zal geven tot corticale en medullaire interstitiële cellen, mesangiale cellen en pericyten van de nier [35]. HDAC1 en HDAC2 komen ook hoger tot expressie in het stroma van zich ontwikkelende nieren [4, 23, 27]. Om de rol van de twee HDAC's in stroma-afstamming te onderzoeken, gebruiken we een muismodel om HDAC1 en HDAC2 voorwaardelijk te verwijderen met Foxd1-Cre [36]. Onze voorlopige resultaten toonden aan dat specifieke HDAC1/2-deletie in stromale voorlopers leidt tot afwijkende expansie van nefron-voorlopers (Fig. 3), het vergelijkbare fenotype dat wordt waargenomen bij door Foxd1-Cre veroorzaakte Sall1-deletie of ablatie van het renale stroma [37, 38]. Verdere karakterisering van hoe stromale HDAC1 / 2 overmatige nefronexpansie beperkt en reguleert, zou ons begrip van de epigenetische regulatie van niervorming en de overspraak tussen stromaal en nefron helpen vergroten.

HDAC's en renale interstitiële fibrose

Chronische nierziekte (CKD) is een steeds meer erkend probleem voor de volksgezondheid en wordt gekenmerkt door een geleidelijke en onomkeerbare achteruitgang van de nierfunctie. Renale interstitiële fibrose is een kenmerk van CKD. Renale interstitiële fibrose wordt gekenmerkt door renale tubulaire atrofie, abnormale afzetting van extracellulaire matrix (ECM) en progressieve expansie van fibroblasten. De onderliggende pathogene mechanismen zijn complex en divers. Steeds meer bewijs heeft aangetoond dat HDAC's deelnemen aan de pathogenen van renale interstitiële fibrose en dat HDAC-remming antifibrotische effecten uitoefent, voornamelijk via de volgende mechanismen: (1) het onderdrukken van de pro-fibrotische TGF-signalering, (2) het voorkomen van apoptose van tubulaire epitheelcellen, en (3) het verhogen van de expressie van bone morphogenesis protein 7 (BMP7) [39]. Transformerende groeifactor bèta (TGF-) is een lid van de transformerende groeifactor, die essentieel is bij de regulering van verschillende biologische processen. Bij zoogdieren zijn drie isovormen van TGF- geïdentificeerd in de nier: TGF- 1, TGF- 2 en TGF- 3. Onder hen oefent TGF- 1 zijn biologische activiteit uit via Smad- en niet-Smad-routes en is zijn rol bij nierfibrose het best gekarakteriseerd (Yu et al. 2003; Meng et al. 2016). Afwijkende activering van TGF- 1 in de nier veroorzaakt interstitiële fibrose door proliferatie van fibroblasten en afzetting van abnormale extracellulaire matrix te bevorderen [40]. Eerdere studies toonden aan dat behandeling met trichostatin A (TSA), een pan-HDAC-remmer (HDACi) voor zowel klasse I als klasse II HDAC's, nierfibrose vermindert in het unilaterale ureterale obstructie (UUO) muismodel [41]. TSA-behandeling heeft ook significant fibroblasten geïnactiveerd. Bovendien blokkeerde het tot zwijgen brengen van HDAC1 of HDAC2 de proliferatie van nierfibroblasten door de fosforylering van STAT3 (signaaltransducer en activator van transcriptie 3) te verminderen, een signaalmolecuul geassocieerd met de proliferatie van nierfibroblasten en de ontwikkeling van nierfibrose [42]. Verdere studies toonden aan dat TSA-behandeling ook de expressie van BMP verhoogt-7 en de pathogenese van nierbeschadiging verzwakt [43, 44]. Aangezien BMP-7 bescherming induceert tegen TGF- -gemedieerde nierfibrose, vertegenwoordigt herstel van BMP-7-expressie een ander belangrijk mechanisme waarmee HDAC-remming progressieve CKD voorkomt [44]. Bovendien verzwakt de toediening van MS-275 of Fk228 (selectieve remmers van klasse I HDAC's) de progressie van nierfibrose aanzienlijk door activering en proliferatie van nierfibroblasten te remmen, wat suggereert dat klasse I HDAC's een overheersende rol spelen bij nierfibrose [45, 46].

HDAC's en diabetische nierziekte

suikerziektetreft meer dan 451 miljoen mensen in de wereld en diabetische nefropathie (DN, nierziekte bij diabetes) is de meest voorkomende oorzaak van CKD. Eindstadium nierziekte (ESKD) is het laatste stadium vanCKD. Dit is wanneer beide nieren niet langer de dagelijkse behoeften van het lichaam kunnen ondersteunen. De meest voorkomende oorzaken van ESRD in de Verenigde Staten zijn diabetes en hoge bloeddruk [47]. Progressieve accumulatie van ECM in het glomerulaire mesangium en tubulo-interstitium is het kenmerk van DN. Verschillende preklinische onderzoeken hebben de werkzaamheid van HDAC-remming aangetoond in experimentele modellen van diabetische nierziekte [48, 49]. De vroege onderzoeken rapporteerden een toename van de HDAC2-activiteit in door streptozotocine (STZ) geïnduceerde diabetische nieren en proximale tubulaire epitheelcellen van rattennieren (NRK{7}}E) die waren blootgesteld aan TGF- 1 [50]. siRNA-knockdown van HDAC2 verminderde de expressie van fibronectine en -SMA in NRK-52E-cellen. TSA-behandeling verminderde de expressie van ECM-componenten en voorkwam epitheel-mesenchymale overgang (EMT). Valproïnezuur (VPA) (een andere HDACI/II-remmer) of SK704 (selectieve klasse I HDAC-remmer) bleken vergelijkbare effecten te hebben op NRK-52E-cellen, wat de essentiële rol ondersteunt van klasse I HDAC's bij de ontwikkeling van diabetische nierziekte [50].

Endoplasmatisch reticulum (ER) stress veroorzaakt door reactieve zuurstofspecies (ROS) wordt geassocieerd met DN-ontwikkeling [51]. Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) medieert oxidatieve stress en EGFR-activering was betrokken bij diabetische muizen. EGFR/AKT/ROS/ER-stresssignalering speelt een essentiële rol bij DN-progressie en remming van EGFR kan dienen als een potentiële therapeutische strategie bij DN [51]. Studies toonden aan dat behandeling van diabetische ratten met vorinostat gedurende 4 weken de EGFR-niveaus significant verlaagde en de niergroei en glomerulaire hypertrofie onderdrukte, wat aangeeft dat HDAC's mogelijk een rol spelen bij vroege DN via EGFR-activering [48].

De podocyten zijn terminaal gedifferentieerde epitheelcellen en vormen een belangrijk onderdeel van de nierfiltratiebarrière [52]. Podocytbeschadiging versnelt de progressie van DN door het verlies van de integriteit van de nierfiltratiebarrière, resulterend in het ontsnappen van eiwitten naar de urine (proteïnurie) [52]. Met database-analyse werd hogere HDAC1- en HDAC2-activiteit gedetecteerd in microarray van glomeruli van proteïnurische muizen (Inoue et al. 2019). Recente studies hebben de belangrijke rol aangetoond van HDAC-activiteit van podocyten bij de regulatie van glomerulaire ziekte bij muizen en mensen, en suggereren sterk dat remming van HDAC1- en HDAC2-activiteiten de progressie van proteïnurie bij de mens kan onderdrukken.nierziekte.Toediening van VPA (een klasse I HDAC-remmer, door de FDA goedgekeurd geneesmiddel) en suberanilohydroxaminezuur (SAHA) verlichtte proteïnurie en verminderde de ontwikkeling van glomerulosclerose in veel knaagdieren-glomerulaire verwondingsmodellen. Podocye-specifieke HDAC1- en HDAC2-ablatiemuizen waren resistent tegen progressieve glomerulosclerose. Bovendien toonde een longitudinale analyse van 120,000 deelnemers aan de Veteran Aging Cohort Study een sterk beschermend effect aan van VPA-behandeling op de afname van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [52].

Samengevat,nierziektezovanwegesuikerziekteblijft de meest voorkomende oorzaak van chronisch nierfalen en HDACi biedt klinische voordelen voor de behandeling van diabetische nierziekte.

Vraag om meer: ​​david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501