De rollen van de NEDD4-subfamilie van HECT E3-ubiquitineligasen bij neuroontwikkeling en neurodegeneratie Deel 2

De HECT-, C2- en WW-domeinen die E3-ubiquitine-eiwitligase 1 (HECW1) en 2 (HECW2) bevatten, ook bekend als NEDD4-zoals ubiquitine-eiwitligase 1 (NEDL1) of 2 (NEDL2), zijn de meest recent ontdekte leden in de NEDD4-subfamilie.

Met de voortdurende ontwikkeling van de biotechnologie zijn mensen steeds meer geïnteresseerd in de relatie tussen cellulaire eiwitten en geheugen. Onderzoek toont aan dat eiwit het meest basale biomolecuul in cellen is en een belangrijke rol speelt in verschillende weefsels en organen van het menselijk lichaam, en dat de impact ervan op het geheugen niet kan worden genegeerd.

Eiwitten bestaan ​​in verschillende vormen in het menselijk lichaam, waarvan neuronale eiwitten de belangrijkste zijn. Neuronale eiwitten zijn een klasse eiwitten die in grote hoeveelheden in neuronen voorkomen en een belangrijk onderdeel zijn van neuronale activiteit. Onderzoek toont aan dat er een sterk verband bestaat tussen neuronale eiwitten en geheugen. De synthese en afbraak van neuronale eiwitten vormen de basis voor het geheugen. Alleen wanneer de eiwitsynthesesnelheid in de cel hoger is dan de afbraaksnelheid in dit proces, kunnen goede herinneringen worden gevormd en behouden. Daarom is het handhaven van de stabiliteit van neuronale eiwitten cruciaal voor het geheugen van mensen.

Naast neuronale eiwitten kunnen ook andere eiwitten in het lichaam het geheugen beïnvloeden. ATP-afhankelijke proteïnekinase (AMPK) in de cellulaire energiemetabolismeroute is bijvoorbeeld een belangrijke regulator van het intracellulaire energiemetabolisme. Studies hebben aangetoond dat het bevorderen van de activiteit van AMPK de snelheid van de eiwitsynthese in hersenweefsel kan verhogen, waardoor het geheugen wordt verbeterd.

Tegelijkertijd kan het consumeren van bepaalde voedingsmiddelen die rijk zijn aan hoogwaardige eiwitten in het menselijk lichaam ook de snelheid van de eiwitsynthese in de cellen bevorderen, waardoor het geheugen wordt verbeterd. Eiwitrijke vis, vlees, eieren en andere voedingsmiddelen kunnen bijvoorbeeld hoogwaardige eiwitten aan het menselijk lichaam leveren.

Samenvattend bestaat er een nauw verband tussen cellulaire eiwitten en het geheugen. Het handhaven van de stabiliteit van neuronale eiwitten en het bevorderen van de eiwitsynthesesnelheid in cellen is erg belangrijk voor het verbeteren van het geheugen van mensen. We moeten aandacht besteden aan ons dieet, voedsel eten dat rijk is aan hoogwaardige eiwitten en de lichaamsbeweging versterken om de snelheid van het celmetabolisme te verhogen, wat ons geheugenniveau zal helpen verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

Functionele onderzoeken naar deze twee eiwitten zijn nog maar net begonnen. NEDL1 is betrokken bij de Wnt-signaalroute door alomtegenwoordigheid en afbraak van Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Recente bevindingen ondersteunen dat NEDL1 ook betrokken is bij de TGF-signaleringsroute door ubiquitinatie van Smad4 [54]. Deze twee eiwitten, HECW1 en HECW2, lijken verschillende fysiologische mechanismen te verstoren, zoals het enterische zenuwstelsel en de nierontwikkeling [55,56].

Zoals hierboven beschreven kan de subfamilie van NEDD4 E3-ligasen op verschillende manieren worden gereguleerd. Deze enzymen kunnen zich aan verschillende eiwitten binden via interacties met hun drie domeinen, wat leidt tot positieve of negatieve regulatie. Een voorbeeld van positieve regulatie is de werking van adaptoreiwitten, zoals Smads, die de binding vergemakkelijken van de snelheden van de TGF-bèta-route op de twee SMURF-eiwitten, NED-, D4-2-, WWP1- en ITCH-ligasen. [47,57–61].

NEDD4-familie in eiwit 1 en 2 (NDFIP1 en NDF faciliteren de werking van ITCHand NEDD4-1 [62,63). WW-linkerspeptiden, kleine sequenties tussen twee WW-regio's, interageren met het HECT-katalytische domein in deze E3-ligasen, wat leidt tot tot zelfregulatie van de NEDD4-subfamilie-eiwitten. Deze interacties voorkomen de activiteit van het katalytische domein en stimuleren soms auto-ubiquitinatie [64].

Leden van de NEDD4-subfamilie kunnen ook worden gereguleerd door post-translationele modificaties. We hebben bijvoorbeeld al fosforylering voor NEDD4-2 genoemd. Studies hebben ook SUMOylatie van SMURF2 en neddylering van SMURF-ligasen, I, TCH, NEDL1 en NEDL2 waargenomen [65].

4. NEDD4 E3-ligasen bij neurologische ontwikkeling

Veel onderzoeken ondersteunen dat E3-ubiquitineligasen een cruciale rol spelen in de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel, van de proliferatie van stamcellen en voorlopercellen tot neuronale differentiatie, rijping en functioneren [2,66].

Leden van de NEDD4-subfamilie lijken actief betrokken te zijn bij deze verschillende stadia van de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. De eerste fase van de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel is de proliferatie van ongedifferentieerde hersencellen. Verschillende celsignaleringsroutes zijn sterk betrokken bij deze fase, zoals het botmorfogenetische eiwit BMP, TGF- en Wnt-signaleringsroutes, die allemaal gedeeltelijk worden gereguleerd door de HECT E3 SMURF1 en SMURF2, zoals hierboven beschreven [48,57,67].

Het is bekend dat NEDD4-1 celproliferatie bevordert [68], net als WWP2, waarvan het uitschakelen de celproliferatiesnelheid in vitro aanzienlijk vermindert [69]. NEDD4-1 bindt, via zijn derde WW-domein, de niet-canonieke sequentie (niet-PY-motief) van FGFR1, wat resulteert in zijn ubiquitinatie [70].

De signaalroute FGF/FGFR1 (fibroblastgroeifactor/receptor 1) bestaat uit een andere belangrijke route voor de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel. Het is bijvoorbeeld noodzakelijk voor de groei van de hippocampus in het centrale zenuwstelsel, omdat het de proliferatie van hippocampale voorlopercellen en stamcellen bevordert tijdens de ontwikkeling bij muizen [71]. Het onderhoud van de neurale stamcelpool en zelfvernieuwing vereisen ook de Hedgehog-signaleringsroute.

De Hedgehog-transcriptiefactor Gli1 is het doelwit van het eiwit Numb for ITCH-afhankelijke ubiquitinatie, dat het Hedgehog-signaal onderdrukt [72]. Het is interessant om op te merken dat afknottende mutaties in ITCH zijn geïdentificeerd bij kinderen met multisysteem-auto-immuunziekten, dysmorfe kenmerken, relatieve mac, microcefalie en neurologische ontwikkelingsstoornissen, waaronder ontwikkelingsachterstand en cognitieve stoornissen [73].

De tweede fase van de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel bestaat uit de migratie van de cellen in de hersenen en het ruggenmerg, en hun differentiatie in specifieke soorten neuronen en gliacellen. WWP1- en WWP2-knock-out resulteert in axondefecten – dendrietpolariteit in piramidale neuronen en afwijkende laminaire corticale verdeling, wat aantoont dat deze NEDD4-achtige E3ligasen zijn essentieel voor een goede polarisatie van zich ontwikkelende neuronen [74].

SMURF1, door regulatie van de Rho GTPase, bevordert de uitgroei van neurieten [75]. Bovendien bevordert de fosforylatie ervan op Threonine 306 door het proteïnekinase A de vorming van axonen. Het voorkomen van deze fosforylering resulteert in veranderde polarisatie in corticale neuronen in vivo [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A-signaalroute reguleert de groei van neurieten en arborisatie inneuronen [77]. NEDD4-2 bevordert ook axonale groei [78]. Genetische varianten in NEDD4-2 zijn waargenomen bij patiënten met periventriculaire nodulaire heterotopie, polymicrogyrie, macrocefalie, gespleten gehemelte en syndactylie [79], wat erop wijst dat NEDD4-2 een rol speelt bij neuronalmigratie.

HECW2 bestaat uit een ander belangrijk NEDD4 HECT E3-ligase in de neuroontwikkeling. Het stabiliseert p73, [80] een cruciale factor voor neurogenese en neurologische ontwikkeling. Micelacking p73-expressie vertoont ernstige neurologische ontwikkelingsafwijkingen met hippocampaldysgenese [81]. Onlangs zijn de novo mutaties in het HECW2-gen geïdentificeerd bij patiënten met neurologische ontwikkelingsziekten, waaronder epilepsie, intellectuele d, efficiëntie en macrocefalie [82-85].

De derde fase van de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel omvat de vorming van ontelbare verbindingen tussen neuronen, zowel binnen als tussen regio's. Fosfatase en tensine-homoloog (PTEN) is een bekend doelwit van NEDD4-1 voor ubiquitinatie, gevolgd door afbraak.

De interactie tussen PTEN en NEDD4-1 lijkt betrokken te zijn bij het opbouwen van synaptische verbindingen. NEDD4-1 komt tot expressie in Xenopus-retinale ganglioncellen, waar disfunctie van de E3-ligase leidt tot ernstige remming van terminale vertakkingen. Aangenomen wordt dat deze remming wordt veroorzaakt door de downregulatie van PTEN, gemedieerd door NEDD4-1. Het verminderen van PTENin-disfunctionele NEDD4-1-cellen redde vertakkingsdefecten [86].

Interessant genoeg werd ook aangetoond dat NEDD4-1 AMPA-receptoren alomtegenwoordigde, waardoor hun endocytose werd bevorderd [87]. Recent onderzoek bracht polymorfe hismen in het NEDD4-1-gen in verband met schizofrenie en cognitieve disfunctie [88]. NEDD4-2 wordt de E3-ligase van ionkanalen en transporters genoemd omdat is aangetoond dat het in Xenopus-oöcyten de activiteit van verschillende Nav-kanalen sterk remt.

In corticale neuronen regelt het de intracellulaire concentratie van natrium door in te werken op spanningsafhankelijke kanalen. Dit werd aangetoond in foetale corticale neuronen van NEDD4-2-deficiënte muizen [89]. Een onderzoek bij mensen suggereerde de rol van het NEDD4-2-gen in lichtgevoelige gegeneraliseerde epilepsie, maar dit moet nog worden bewezen [90]. In totaal zijn tot nu toe drie genen van de NEDD4 E3-ligasenfamilie (IT, CH, HECW2, enNEDD4-2) ​​zijn in verband gebracht met syndromale neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Interessant genoeg lijkt macrocefalie, afgezien van neurologische ontwikkelingskenmerken, een constante klinische manifestatie te zijn. Merk op dat macrocefalie ook is waargenomen bij neurologische ontwikkelingsstoornissen die verband houden met andere E3-ligase-coderende genen zoals HUWE1 [91].

Zoals hierboven vermeld, interageren E3-ligasen met PTEN en andere eiwitten die betrokken zijn bij de PI3K-AKT-mTOR-signaleringsroute. Pathogene varianten in verschillende genen van deze route leiden tot overgroeisyndromen met neurologische ontwikkelingsstoornissen en macrocefalie [92].

5. NEDD4 E3-ligasen bij neurodegeneratie

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het defecte ubiquitine-proteasoomroteasoom de neurodegeneratie bij verschillende neurodegeneratieve ziekten initieert of eraan bijdraagt.

Het onderzoeken van de rol van HECT E3-ligasen (eiwitten die in hoge mate tot expressie komen in neuronen en deelnemen aan processen die betrokken zijn bij neurodegeneratie, zoals eiwitaggregatie, oxidatieve, apoptose en afwijkingen in glutamatergische transmissie) is belangrijk geworden. De vorming van eiwitaggregaten wordt beschouwd als direct betrokken bij de pathofysiologie van veel neurodegeneratieve ziekten.

Onderzoekers hebben de aggregatie van TDP-43-eiwitten aangehaald bij amyotrofische laterale sclerose (ALS), de ziekte van Alzheimer van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson of polyglutamine-geëxpandeerde ziekte van Huntington (HD) [93-95] , Bijvoorbeeld. NEDD4-1 is betrokken bij het richten van -synucleïne naar het endosomale compartiment en bij de lysosomale afbraak van -synucleïne [96,97].

Er is ook aangetoond dat het bescherming biedt tegen door synucleïne geïnduceerde toxiciteit bij Drosophila en bij knaagdiermodellen van de ziekte van Parkinson. Overexpressie van NEDD4-1 bij door Drosophilabrain-rescue-synucleïne geïnduceerde bewegingsdefecten [98].

Bovendien is NEDD4-1 betrokken bij de regulatie van amyloïdpeptiden via de ubiquitinatie van P-glycoproteïne [99]. Een rol voor ITCH is ook aangegeven bij verschillende neurodegeneratieve ziekten.

Het wordt aangetroffen in polyglutamine-geëxpandeerd jachttine van ataxine-3 perinucleaire aggregaten en interageert ermee. De overexpressie ervan vermindert de aggregatie van verkeerd gevouwen eiwitten in cellen onder stressomstandigheden [100]. ITCH, zoals WWP1, een andere NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, een eiwit gecodeerd door het SPG20-gen dat is gemuteerd in een autosomaal recessieve vorm van erfelijke spastische paraplegie [15].

ITCH, WWP1, evenals NEDL1, ubiquitineren en maken afbraak van ErbB4-eiwit mogelijk in een celmodel van borstkanker [101]. Mutaties in het ErbB4-gen, dat codeert voor een lid van de epidermale groeifactorreceptor, verstoren de Neuregulin-ErbB4-route en veroorzaken Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), een neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door het verlies van bovenste en onderste motorneuronen [102].

Neurodegeneratieve motorneuronen bij ALS vertonen TDP-43 positieve aggregaten die de HECT E3 SMURF2 en enkele van zijn substraten, Smad2/3, bevatten [103]. NEDL1 werd ook in verband gebracht met ALS, veroorzaakt door de werking van het Superoxide Dismutase 1 (SOD1)-gen.

Het werd beschreven als een E3-ubiquitinligase, in staat om proteasomale afbraak van mutanwild-typeot wildtype, SOD1-eiwitten te ubiquitineren en te bemiddelen [53]. Interessant genoeg vertoonden muizen boven de druk op het menselijke HECW1-gen dat codeert voor NEDL1 degeneratie van motorneuronen en spieratrofie, zoals waargenomen bij ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com